Seminar. Humangenetische Beratung. Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

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1 Seminar Humangenetische Beratung Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

2 Lernziele: Sie können nach diesem Seminar. 1. das diagnostische Potential der neuen Technologien, den Umgang mit unklaren Befunden und Zufallsbefunden einem ratsuchenden Paar erklären; z.b. anhand eines konkreten array-cgh-befundes 2. einen einfachen Stammbaum z.b. Ihrer eigenen Familie in 5-10 min mit korrekten Stammbaumsymbolen aufzeichnen. 3. bei einem Stammbaum unter Berücksichtigung von z.b. reduzierter Penetranz, variable Expression, (etc.) erklären, welcher Erbgang in Frage kommt und das Wiederholungsrisiko berechnen. 4. den Begriff dynamische Mutation auf molekulargenetischer und auf klinischer Ebene mit einem Beispiel illustrieren. 5. die Empfehlungen bei prädiktiver Diagnostik zu 2maliger Beratung und 2 unabhängigen Blutproben begründen, indem Sie an einem Fallbeispiel psychische Belastung, therapeutische Konsequenzen und familiendynamische Aspekte eines prädiktiven Gentest diskutieren. Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

3 Genetische Beratung Warum? Genetischer Test geplant, insbesondere Pränataldiagnostik bzw. prädiktive Diagnostik! > Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

4 Handwerkszeug des Humangenetikers... Literatur Familienanamnese Stammbaum Genetischer Test Risikoberechnung/Interpretation/ Betreuung der Familie

5 Die Zukunft der humangenetischen Beratung Technologischer Fortschritt

6 Auswirkungen der neuen Diagnostikmöglichkeiten auf die Beratung Bsp. NGS Sanger Sequenzierung Goldstandard Validiert Spezifisch Kaum Zufallsbefunde Teuer Zeitintensiv Beschränkte Information Next Generation Sequenzing Relativ günstig Datengenerierung wenig zeitintensiv Umfangreiche Information Methodische Probleme hinsichtlich Spezifität Viele Zufallsbefunde und ggf. Nebenbefunde

7 Auswirkungen der neuen Diagnostikmöglichkeiten auf die Beratung Früher Heute Hohe Aufklärungsquote Verbesserung der Risikoberechnung Deutliche Zeitersparnis Insgesamt billiger Nebenbefunde Variable Expression Varianten unklarer Signifikanz

8 Rechtliche Rahmenbedingungen genetischer Diagnostik Geregelt durch das Gendiagnostikgesetz (GenDG) Wichtige Eckpunkte: Arztvorbehalt für diagnostische genetische Untersuchungen verantwortliche ärztliche Person Facharzt-/Fachqualifikationsvorbehalt für prädiktive Testung Beratungs- und Befundmitteilungsgespräch müssen angeboten werden Keine prädiktive Testung bei Minderjährigen oder Feten für spätmanifeste Erkrankungen Verwertung genetischer Informationen im Versicherungs- und Arbeitsrecht Weitestgehendes Benachteiligungsverbot

9 EIN TYPISCHER FALL In der humangenetischen Sprechstunde 1) EIN 3-JÄHRIGER MIT ENTWICKLUNGSVERZÖGERUNG Ein 3 Jahre alter Junge wird in Ihrer Sprechstunde vorgestellt. Er habe eine globale Entwicklungsverzögerung. Dem geleben Untersuchungsheft entnehmen Sie, dass der Junge bereits bei Geburt in der 38. Woche relativ klein war (korrigiert). Er liegt jetzt bei P5 bezüglich Größe und Gewicht, der Kopfumfang liegt bei P3. Der Junge zeige Verhaltensauffälligkeiten mit teils aggressivem Verhalten und könne sich nur schlecht auf ein Spiel oder eine Aufgabe konzentrieren. Manchmal werfe er aus Frust seinen Bauklotzturm um weil es ihm nicht gelinge, die Klötzchen aufeinanderzustapeln. WIE GEHEN SIE VOR? WAS BRAUCHEN SIE AN INFORMATIONEN? WAS KÖNNEN/SOLLTEN SIE DIAGNOSTISCH ANBIETEN? WIE IST DAS WIEDERHOLUNGSRISIKO?

10 Ablauf und Struktur einer humangenetischen Beratung: 0. Anmeldung, ärztl. Befunde schicken 1. Anlaß der Beratung? Fragen der Ratsuchenden? 2. Anamnese erheben 3. Stammbaum 4. ggf. Körperliche Untersuchung 5. Beratung: Verdachtsdiagnose Testmöglichkeiten / Zusatzdiagnostik Genetische Aspekte, Wiederholungsrisiko Entscheidungshilfe, Prognose, therapeutische Aspekte 6. Genetischer Test nach Einverständniserklärung 7. Ergebnismitteilung (zweites Gespräch) 8. Humangenetisches Gutachten 9. Betreuung der Familie (evtl. Kaskaden-screening)

11 Wichtige Prinzipien einer humangenetischen Beratung: Nicht-direktive Gesprächsführung Auswirkungen einer genetischen Diagnostik darstellen Zeit für Entscheidungsfindung geben Recht auf Nichtwissen der Verwandten (Arztgeheimnis) Kein Test auf z. B. Überträgerstatus bei Minderjährigen Besondere Prinzipien bei präsymptomatischer / prädiktiver Diagnostik Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

12 Auswirkungen der neuen Diagnostikmöglichkeiten auf die Beratung - Array CGH

13 1 Teilen Sie einen Array CGH Befund mit! Was wurde gemacht? Warum (Indikation)? Was wurde gefunden? Was bedeutet das für die Familie?

14 1 Erklären Sie der Familie, welche Untersuchung gemacht wurde und warum. 2 Versuchen Sie in eigenen Worten der Familie zu erklären, was gefunden wurde. Erklärt der Befund die Erkrankung des Kindes? 3 Haben die Eltern ein erhöhtes Risiko für ein weiteres betroffenes Kind? Wenn ja, wie hoch ist das Risiko? 4 Was bedeutet der nebenbefundliche Nachweis der heterozygoten Deletion des SMN1 Gens für den untersuchten Jungen bzw. seine Familie? 5 Welche Untersuchung könnte die Frage zukünftig abschließend klären?

15 2 Fall Verdacht auf CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukencephalopathy Thorsten, 21 Jahre alt Migräne mit Aura, fragliche Auffälligkeiten im MRT

16 Erhebung des Familienstammbaumes MERKE: WER? WAS? WIE ALT? RELEVANTE FRAGEN STELLEN! CAVE: Bedenken Sie auch Zufallsbefunde!!!

17 2 Fall Verdacht auf CADASIL 90J 85J 70J 50J 85J 35J Krebs Unfall 80J 65J Diabetes 65J 55J Brustkrebs 39J 60J Eierstockkrebs 67J 64J Demenz Z.n. Schlaganfällen 73J 43J 41J 42J Migräne, kürzlich Schlaganfall 33J depressiv 40J Z. n. TIA 35J 17J 15J 21J Kompatibel mit Verdachtsdiagnose? Risikopersonen? Test? Vorsorgeprogramm? Weitere Besonderheiten? Weitere erbliche Risiken?

18 EIN TYPISCHER FALL In der humangenetischen Sprechstunde 1) DIE PRÄNATALE DIAGNOSE Im 3. Trimenon wird bei einer 40jährigen Schwangeren ein Polyhydramnion festgestellt. In der nachfolgenden Feinultraschalldiagnostik zeigen sich ein komplexer Herzfehler des Feten sowie eine Urogenitalfehlbildung. Außerdem besteht eine intrauterine Wachstumsverzögerung und eine singuläre Nabelschnurarterie. Frau F. und ihr Mann sind sehr besorgt, ein Schwangerschaftsabbruch kommt für sie jedoch nicht in Frage. Dennoch würden sie gerne Gewissheit über die Diagnose haben, auch um einschätzen zu können was auf sie zu kommt. Bei der Erhebung des Stammbaums fällt noch die Konsanguinität des Paares auf (Cousin/Cousine 1. Grades) das bereits 3 gesunde Kinder hat. Auf der Seite des Ehemannes sind Fälle von familiärem Mittelmeerfieber bekannt. WIE BERATEN SIE DAS PAAR? WAS KÖNNEN SIE DIAGNOSTISCH ANBIETEN? WELCHES WIEDERHOLUNGSRISIKO ERGIBT SICH AUS DER DIAGNOSE? WAS MÜSSEN SIE MIT DEN ELTERN NOCH BESPRECHEN?

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20 Konsanguinität Konsanguinität erhöht insbesondere die Wahrscheinlichkeit für..seltene autosomal-rezessive / multifaktorielle Erkrankungen Wie viele rezessive Anlagen tragen wir im Durchschnitt? Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

21 Erhöhung des Basisrisikos durch Konsanguinität in jeder Schwangerschaft für klinisch relevante Erkrankung, Behinderung oder Fehlbildung des Kindes bei Geburt ca. 3 %. Bei Konsanguinität 3. Grades (Cousin/Cousine 1. Grades) verdoppelt! ~6%. Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

22 Pränataldiagnostik für Cystische Fibrose Bis zu welcher Woche wäre ein Schwangerschaftsabbruch wegen der Diagnose CF zulässig? Wäre ein Schwangerschaftsabbruch wegen der Diagnose CBAVD zulässig? STERN, Juni 1971

23 Gesetzliche Regelung zum Schwangerschaftsabbruch: Rechtswidrig, aber straffrei bis zur 14. SSW p.m. aus beliebigen Gründen, wenn eine Schwangerschaftskonfliktberatung erfolgt ist und drei Tage Bedenkzeit eingehalten wurden STERN, Juni 1971

24 Gesetzliche Regelung zum Schwangerschaftsabbruch: STERN, Juni 1971 Rechtswidrig, aber straffrei bis zur 14. SSW p.m. aus beliebigen Gründen, Ca. 96% aller wenn Abbrüche eine (im Jahr Schwangerschaftskonfliktberatung 2016 waren es ~98.700) erfolgt ist und drei Tage Bedenkzeit eingehalten wurden Nicht rechtswidrig, wenn Abbruch die einzige zumutbare Möglichkeit Ca. 4% aller ist, Abbrüche eine (im Jahr schwerwiegende 2016 etwa 3800, darunter Gefahr 600 für physische Spätabbrüche oder jenseits psychische der 22. SSW p.m.) Gesundheit der Schwangeren abzuwenden ohne Frist!

25 Gesetzliche Regelung zum Schwangerschaftsabbruch: Genetische Pränataldiagnostik ist nur für Erkrankungen zulässig, die sich vor dem 18. Lebensjahr manifestieren! STERN, Juni 1971

26 Die prädiktive Beratungssituation Ärztliche Ethik Selbstbestimmung Persönliche Einstellung/ Werte Ignorance is bliss...

27 Prädiktive Testung (Beispiele) Neurodegenerative Erkrankungen (AD) Erbliche Tumorerkrankungen: Adenomatöse polyposis coli (APC/FAP) Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer (HNPCC) erblicher Brust-/Eierstockkrebs (BRCA1/2-Gen) Erbliche Formen von plötzlichem Herztod Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

28 Therapeutische Konsequenzen der Prädiktiven Testung Prophylaktische Operationen Kontrolluntersuchungen ICD Implantation Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

29 Fall 3: Chorea Huntington CAG (n) Autosomal pathologisch; dominante volle neurodegenerative Penetranz Erkrankung 100% variable Penetranz Penetranz Trias: Bewegungsstörungen, Persönlichkeitsveränderung, gesund, aber Expansion Demenz möglich (n 27) Gen Protein starke inverse Korrelation: CAG-repeats Erkrankungsalter! Glutamin (n) Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

30 Prädiktive Testung - Grundsatzempfehlungen - Wie beraten Sie den Ratsuchenden? Bieten Sie einen Gentest an? Unter welchen Voraussetzungen? 22J.? 54J. 51J. 55J 2 unabhängige Beratungen 1 Monat psychotherapeutische Betreuung nur bei Volljährigkeit 2 unabhängige Blutproben Rücktritt jederzeit keine telefonische Befundmitteilung Datenschutz Nachsorge Recht auf Nichtwissen Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln

31 DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT!!!

32 5 Übung: Prädiktive Beratungssituationen 1 Familiäre adenomatöse Polyposis Coli 15J. 2J. 5J. 1 FAP a) Die familiäre Mutation im APC-Gen ist gesichert. Die Ratsuchende hat vor einem Jahr bei klinisch hunderten Polypen im Kolon eine Proktokolektomie durchführen lassen. Einen Gentest auf die familiäre Mutation hat sie nicht durchführen lassen ( Ich weiß ja, dass ich es habe. ). Sie möchte nun aber ihre Kinder testen lassen. Was sagen Sie?

33 5 Übung: Prädiktive Beratungssituationen 2 Brustkrebs Prostata Ca 80J Mamma Ca 30J. Prostata Ca 57J. 15J. 2J. 5J. 2 Brustkrebs a)die Mutter der Ratsuchenden verstarb mit 30 Jahren an Brustkrebs. Eine genetische Untersuchung erfolgte damals nicht. Die Ratsuchende selbst möchte keinen Gentest auf BRCA1/2 - Mutationen, was großen Streit zwischen den Eheleuten verursacht. Ihr Mann drängt darauf, wenigstens die drei Töchter testen zu lassen. Wie gehen Sie vor?

34 5 Übung: Prädiktive Beratungssituationen 3 Chorea Huntington 16J. 20J. 22J. 3 Chorea Huntington (HD) a)eine 20 Jährige stellt sich vor, weil ihre Großmutter im Alter von 68 Jahren an der Famillienkrankheit erkrankt ist. Eine HD wurde molekulargenetisch gesichert. Sie erzählt, dass ihre Mutter sich nicht testen lassen will. Sie möchte aber selbst unbedingt wissen, ob sie auch erkranken wird. Schildern Sie den Ablauf und Inhalt Ihrer Beratung. Was müssen Sie beachten?