Arzneimittelfälschungen

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1 Arzneimittelfälschungen Operation Pangea II ( November 2009) Weltweit (in 24 Staaten) 751 Websites ermittelt 72 Websites abgeschaltet Päckchen kontrolliert 1000 beschlagnahmt mit illegalen Tabletten Ermittlungen gegen 22 Personen, 6 Fälle in D Herstellung: 1 % Qualität Gehaltsspanne: 90/110 % Zulassung Content Uniformity Analytik: 0,1 % Fehlerquote 1%: Es verschwinden in den USA pro Stunde Briefe Es verschwinden in den USA pro Jahr aus den Kliniken Säuglinge.. 1

2 Qualitätssicherungsziel Prinzip 6 Sigma: Anzahl zulässiger Fehler Sigma DPMO ,4 0,019 fehlerfrei % 30, , , , , , , DPMO: Defects per million opportunities Geschichte 6 Sigma Vorläufer im japanischen Schiffbau und Konsumgüterindustrie seit 1970 Motorola, USA (1987) Mobiltelefonmarkt Japan General Electric (1996) Heute: Fertigungsindustrie Dienstleistungssektor Ziel: Kostenersparnis Werkzeug: Six Sigma Toolbox Kundenwerkzeuge, Projektwerkzeuge, Managementwerkzeuge, Designwerkzeuge, Statistikwerkzeuge 2

3 DMAIC-Prinzip Umsetzung 6 Sigma D: Define (des zu optimierenden Prozesses) Zielzustand, aktueller Zustand, Abweichungen M: Measure (wie gut erfüllt der Prozess die Kundenanforderung) A: Analyze (warum erfüllt der Prozess die Anforderungen noch nicht?) I: Improve (Verbesserung auf der Basis der Analyse) C: Control (statistische Überwachung) Umsetzung 6 Sigma - 2 Speziell ausgebildetes Personal Deployment Champion Mitglied der Unternehmensleitung, Motor und Fürsprecher von Six sigma Master Black Belt Vollzeitverbesserungsexperte betreut 20 Black Belts Project Champion Vollzeitbasis, mittleres Management, Auftraggeber für Projekte, sind gleichzeitig Prozessverantwortliche Black Belt Vollzeitbasis, führen pro Jahr 4 Projekte durch. 1 pro 100 Mitarbeiter Führt 20 Green Belts Green Belt Mittleres Management, Ingenieure, Einkäufer, Planer etc., Leiten kleinere Projekte 3

4 Ziel: Qualität? Six sigma? Werkzeuge AMG Zulassung ISO 9001 Zertifizierung GMP Visitation Qualität bei Arzneimitteln Grundprinzip Arzneimittelqualität Erste Stufe Qualität des Modells Der Hersteller erforscht und entwickelt das Arzneimittel als Modell nach pharmazeutischen, toxikologischen, klinischen und technologisch-galenischen Gesichtspunkten: dabei werden insbesondere die Qualität der eingesetzten Wirk- und Hilfsstoffe spezifiziert, das Herstellverfahren und Kontrollmethoden festgelegt sowie die gesundheitliche Unbedenklichkeit und die klinische Wirksamkeit evaluiert. Diese Qualität des Modells wird vom Hersteller dokumentiert und im Rahmen der Zulassung des Arzneimittels durch die entsprechende Zulassungsbehörde bewertet. 4

5 Grundprinzip Arzneimittelqualität 2. Stufe Qualität der Konformität Damit jedes einzelne für den Verbraucher bestimmte Arzneimittel in seinen Eigenschaften bzw. seiner Qualität mit dem zugelassenen Modell übereinstimmt (Qualität der Konformität), muß das Qualitätssicherungssystem des Herstellers eine konsistente Produktion einschließlich Prüfung jeder Charge sicherstellen. Qualität von Arzneimitteln Qualität muss in ein Arzneimittel hineinproduziert werden Von der Entwicklung bis zum Vertrieb! Qualität muss sichergestellt werden (geprüft werden) Qualität kann nicht in ein Arzneimittel hineingeprüft werden! 5

6 Qualitätssicherung - Begriffe Struktur eines Systems QM: Quality management System, um Qualität zu gewährleisten QA: Quality assurance Qualitätssicherung: Summe der Maßnahmen zur Qualitätssicherung im eigenen Unternehmen, bei Zulieferern in der Regel eigene Abteilung QC: Quality control Qualitätskontrolle, prüft Einhaltung der Spezifikationen erteilt Freigabe/lehnt Charge ab (Eingangs/Endkontrolle) gesetzliche Anforderungen an Leiter Richtlinien zu Qualitätssicherung Arzneimittel AMG AMG 78, EU-Arzneimittelrecht GxP-Richtlinien GMP, cgmp, GLP, GCP, GGP, EU-GMP ISO-Normen ISO 900x. ISO 1400x ICH-Guidelines Lebensmittelüberwachungsrecht Apothekenbetriebsordnung Pharmabetriebsverordnung PIC 6

7 EU-Arzneimittelrecht Richtlinien (Gesetze) RL 65/65 EWG /ECU Europäische Arzneimittelrichtlinie Grundgesetz zur Harmonisierung alte Richtlinien: RL 75/318 EWG und RL 75/319 EWG neu :RL 2001/83 EG (durch RL 2004/27 ergänzt) Gemeinschaftscodex Humanarzneimittel hier: Verpflichtung zur Einhaltung der GMP neu: 2003/94 EG (alt: RL 91/356 EWG) Definiert GMP-Standards (im EU-GMP-Leitfaden spezifiziert) Deutsches Arzneimittelrecht Gesetzliche Regelungen: AMG 78 Präambel: Sicherung der Qualität zum Schutz des Verbrauchers Zulassung (nationale) Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Prüfung des FAM s Definition der Herstellung Definition der Verpackung Pharmakovigilanz Post marketing surveillance Stufenplanverfahren 7

8 Deutsches Arzneimittelrecht Pharmakovigilanz Zulassungsverlängerungsverfahren Verlängerungszulassung 5 Jahre nach Erstzulassung Unbeschränkte Laufzeit ( 31/14. AMG-Novelle) Bericht über alle Erfahrungen und Zwischenfälle Richtlinien über Änderungsmeldungen Änderungen der Hilfsstoffe und der Arzneiform (sofern diese vergleichbar ist) sind nur anzeigepflichtig! Deutsches Arzneimittelrecht Regelungen des AMG incl. 14. AMG-Novelle Herstellerlaubnis Mind. 1 sachkundige Person im Unternehmen ( 14 neu) Herstellungsleiter, Kontrollleiter m. Sachkunde n. 15 Ausbildung als Apotheker, oder vergleichbare Zusatzqualifikation (de facto Pharmazie-Hauptstudium) nach Chemiestudium Mind. 2 Jahre Tätigkeit in der qual. und. quant. Analyse von AM früher: 2 sachkundige Personen (contra EU-Recht) Standort gebunden Arzneimittelprüfrichtlinien als Standard im Verordnungswege erlassen 8

9 Regelungen des Europäischen Rechts Regelungen der RL 2001/83, geändert mit 2002/98; 2004/24 u. 2004/27 Anforderungen, die in nationales Recht umgewandelt wurden Zulassung für 5 Jahre, dann Erneuerung nach Erneuerung unbegrenzt zugelassen, Widerruf möglich Europaweite Zulassung als Qualitätssicherung Zentrales Zulassungsverfahren Dezentrales Zulassungsverfahren Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) Zulassungsverfahren 1 Zentrales Verfahren: Antrag auf Zulassung in allen Ländern gleichzeitig Antragstellung bei EMEA: Validierungsphase Überprüfung der Vollständigkeit der Unterlagen durch alle CMS, 14 Tage Bestellung von Rapporteur und Co-Rapporteur auf Vorschlag des Antragstellers, alle Behörden gleichmäßig beteiligt Berichtserstellung Erstellung eines Berichts durch den Rapporteur (RMS) und den Co- Rapporteur, Dauer?? Tage engl. Behörde ca Tage Diskussion 210 Tage Frist für Diskussion Entscheidung durch Europäische Komission 9

10 Zulassungsverfahren 1 Zentrales Verfahren Obligatorisch für: New Entities Biotechnologische AM Antikörper Aids, Diabetes, Krebs, neurodegenerative Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Immunschwäche, Viruserkrankungen Orphan Drugs Liste wachsend Möglich für: Generika Zulassungsverfahren 1b Zentrales Verfahren: Orphan Drugs Zulassung von Arzneimitteln gegen seltene Krankheiten Hoher Leidensdruck in seltenen Fällen Zulassung unter Verzicht auf Sicherheitsstudien Teilverzicht auf Wirkungsnachweis Beschleunigtes Verfahren 10

11 Zulassungsverfahren 2 Dezentrales Verfahren (DCP): Antrag auf Zulassung in mehreren Ländern gleichzeitig Voraussetzung: noch keine nationale Zulassung vorhanden! Validierungsphase Überprüfung der Vollständigkeit der Unterlagen durch alle CMS, 14 Tage Assessmentstep I Erstellung eines Berichts durch den Rapporteur (RMS), Dauer 120 Tage Rückzug bis Tag 119 möglich, auch einzelne Länder Assessmentstep II Prüfung des Berichts durch CMS, Bekanntgabe von Einsprüchen, Zustimmung Dauer 90 Tage Nationale Phase Nationale Zulassung innerhalb 30 Tagen Bei serious risk for public health Klärung 60 Tage Frist für Einigung, dann Schiedsverfahren vor CHMP Zulassungsverfahren 3 Mutual Recognition Procedure (MRP): Antrag auf Zulassung in zusätzlichen Ländern Wenn bereits nationale Zulassung existiert Validierungsphase Assessmentstep I Erstellung eines Berichts durch den Rapporteur (RMS: das Land, in dem die Zulassung existiert), Dauer 90 Tage Assessmentstep II Prüfung des Berichts durch CMS, Bekanntgabe von Einsprüchen, Zustimmung Dauer 90 Tage Nationale Phase Nationale Zulassung innerhalb 30 Tagen Bei serious risk for public health Klärung 60 Tage Frist für Einigung, dann Schiedsverfahren vor CHMP Verlust aller Zulassungen möglich! 11

12 Zulassungsverfahren 4 Nationale Zulassung Nur in einem einzigen Land. Oft Basis für MRP-Verfahren Nationale Zulassung verliert an Bedeutung Zulassungsverfahren: Anwendung DCP und MRP Alles, was nicht unter zentrales Verfahren fällt und nicht national zugelassen wird Teilweise Generika 12

13 Nachzulassungsverfahren Regelungen der EMEA/CHMP/2990/00 rev 3 Zulassungsverlängerungsverfahren Regelungen der EMEA/CHMP/2990/00 rev 3 13

14 Zulassungsverfahren 4 Zulassungsverlängerung Nach 5 Jahren wie die Normalverfahren, genaue Verfahrensfristen angegeben Verlängerung unbefristet Preise Stand 2008 Voller Antrag 1 Stärke, 1 Darreichungsform: 242 TEuro zusätzl. Stärke oder Form je 9 TEuro Unvollständiger Antrag (Generika) 1 Stärke, 1 Darreichungsform 100 TEuro Zulassungserweiterung, Major Variation (Type II) 72 TEuro mit klinischen Daten 36 TEuroohneklinischeDaten Erneuerung der Zulassung 12 TEuro Inspektion außerhalb EU 18 TEuro + Spesen jährliche Zulassungserhaltungsgebühren 87 TEuro (alle Presentations incl.) 14