Rekombinante Wirkstoffe

Transkript

1 Gentechnik/Biotechnik Rekombinante Wirkstoffe Vorlesung im WS 2010/2011 Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main

2 Jacques Monod und François Jacob zeigten erstmals die Existenz der mrna

3 François Jacob, 1920 Jacques Monod, Die beiden Franzosen Jacques Monod und François Jacob reichten 1960 beim Journal of Molecular Biology eine Arbeit ein, in der sie bewiesen, dass eine Boten- RNA (mrna) existiert, die ein Zwischenglied der in der DNA gespeicherten genetischen Information einerseits und der in Form der Proteine realisierten Information andererseits besteht.

4 François Jacob, 1920 Jacques Monod, Sie entwickelten ein Modell (Operon-Modell) für das Zusammenwirken von Regulatorgenen, Operatoren, Promotoren, Strukturgenen und allosterischen Proteinen, den Repressoren, bei der Synthese von messenger-rna.

5 François Jacob, 1920 Jacques Monod,

6 François Jacob, 1920 Jacques Monod,

7 François Jacob, 1920 Jacques Monod,

8 François Jacob, 1920 Jacques Monod,

9 François Jacob, 1920 Jacques Monod,

10 Marshall Warren Nirenberg: Der erste Buchstabe des genetischen Codes

11 Marshall Warren Nirenberg, J. Heinrich Matthaei, 1929 Heinrich Matthaei und Marshall Warren Nierenberg planten gemeinsam das wohl bedeutendste Experiment der Genetik. Das sogenannte Poly-U-Experiment war der Schlüssel zur Entzifferung des genetischen Codes. Es wurde von Heinrich Matthaei allein im Mai 1961 im gemeinsamen Labor durchgeführt. Nirenberg erhielt 1968 zusammen mit Har Gobind Khorana und Robert W. Holley den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

12 Marshall Warren Nirenberg, J. Heinrich Matthaei, 1929 Start: AUG Stopp: UAG, UGA, UAA

13 Werner Arber und Salvatore Lucia, die geistigen Väter der Restriktionsendonukleasen

14 Werner Arber, 1929 Arber entdeckte 1968, dass sich Bakterien gegen Viren verteidigen, indem sie Enzyme produzieren, die die virale DNA an einer bestimmten Stelle zerschneiden. Die beteiligten Enzyme gehören zu den Restriktionsendonukleasen, eine der wichtigsten Molekülklassen in der Gentechnik.

15 Werner Arber, 1929 Typ-I Typ-II Typ-III

16 Salvatore Luria, Das Luria-Delbrück-Experiment, der so genannte Fluktuationstest, zeigt, dass zufällige Mutationen in Bakterien spontan, und damit auch in Abwesenheit von Selektionsmechanismen geschehen und widerlegte die alternative Hypothese, dass diese als Reaktion auf geänderte Bedingungen in der Umwelt passieren. Zwei mögliche Versuchsergebnisse: (A)Wenn die Mutationen durch das Hinzufügen der Phagen induziert werden, tritt in jeder Kultur eine ähnliche Zahl von resistenten Bakterien auf. (B)(B) Wenn Mutationen spontan und damit unabhängig von der Anwesenheit von Phagen geschehen, sind starke Fluktuationen zu erwarten. Im Experiment wurde verifiziert, dass in der Natur Verteilungen vom Typ (B) auftreten.

17 Salvatore Luria, Das Resultat dieses berühmten Experimentes wurde dahingehend interpretiert, dass hier die Gültigkeit der darwinschen Evolutionstheorie in Bakterien zeige und lamarckistische Theorien widerlege. Unter anderem für diese Arbeiten erhielten Salvador Luria und Max Delbrück 1969 zusammen mit Alfred Hershey den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

18 Salvatore Luria,

19 Salvatore Luria,

20 Salvatore Luria,

21 Salvatore Luria,

22 Salvatore Luria,

23 Salvatore Luria,

24 Salvatore Luria,

25 Salvatore Luria,

26 Har Gobind Khorana synthetisierte das erste Gen

27 Har Gobind Khorana, 1922 Im Jahre 1970 stellte das Team um den Inder Har Gobind Khorana das erste vollständig synthetisierte Gen vor. Es handelte sich dabei um das Gen für eine Transfer-Ribonukleinsäure, die spezifisch die Aminosäure Alanin zum Ribosom transportiert und für den korrekten Einbau dieser Aminosäure in eine wachsende Polypeptidkette sorgt.

28 Howard M. Temin und David Baltimore entdeckten das Enzym Reverse Transcriptase

29 Howard M. Temin, David Baltimore, entdeckten die Amerikaner Howard M. Temin und David Baltimore das Enzym Reverse Transkriptase. Dieses Enzym ermöglicht es Retroviren, ihr genetisches Material, das in Form einer RNA vorliegt, in DNA umzuschreiben. Dies ist die Voraussetzung dafür, dass diese Viren sich in einer infizierten Zelle vermehren können.

30 Howard M. Temin, David Baltimore, 1938

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32 Die Geschichte der Gentechnik

33 Die Geschichte der Gentechnik 1976: Gründung der ersten Firma, die Wirkstoffe durch Neukombination von DNA entwickelt (Genentech). Die Firma wurde in San Francisco gegründet von dem Biochemiker Herbert W. Boyer und dem Investor Robert A. Swanson.

34 Die Geschichte der Gentechnik Im Jahr 1977 begann Genentech mit der Produktion von humanem Somatostatin aus dem Bakterium Escherichia coli wurde das humane Insulin-Gen von Genentech kloniert und 1979 folgte dann die Klonierung des humanen Wachstumshormons ging Genentech an die Börse wurde mit humanem Insulin der erste rekombinant hergestellte Arzneistoff zugelassen. Die Produktion und Vermarktung wurde an das Pharmaunternehmen Eli Lilly auslizenziert.

35 Die Geschichte der Gentechnik 1985 erhielt Genentech die Zulassung für Protropin (Somatropin) zur Behandlung von Wachstumsstörungen bei Kindern, und damit für das erste durch ein Biotechnologieunternehmen selbst vermarktete Produkt.

36 Die Geschichte der Gentechnik In den Jahren folgten weitere Zulassungen von Wirkstoffen: 1986: Roferon-A (Interferon-α-2a) zur Behandlung einer spezifischen Form der Leukämie; 1987: Activase (Gewebespezifischer Plasminogenaktivator) zur Behandlung von Gefäßverschlüssen bei akutem Herzinfarkt, akuten Lungenembolien und Schlaganfällen; 1990: Actimmune (Interferon-γ-1b) zur Behandlung von chronischer Granulomatose sowie Markteinführung eines Hepatitis B Impfstoffs; 1993: Nutropin (Somatropin) zur Behandlung von Wachstumsstörungen von Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz vor der Nierentransplantation; 1993: Pulmozyme (Desoxyribonuklease I) zur Behandlung der Zystischen Fibrose;

37 Die Geschichte der Gentechnik In den Jahren folgten weitere Zulassungen von Wirkstoffen: 1993: Blutgerinnungsfaktor VIII auslizenziert an Miles Inc. zur Behandlung der Bluterkrankheit (Hämophilie A); 2000: TNKase (Gewebespezifischer Plasminogenaktivator) zur Behandlung von akuten Herzinfarkten; 2003: Xolair (Omalizumab) zur Behandlung von Asthma; 2003: Raptiva (Efalizumab) zur Behandlung der Schuppenflechte (Psoriasis).

38 Die Geschichte der Gentechnik 1997 erfolgte die Zulassung des mit Idec Pharmaceuticals (später Biogen Idec) entwickelten Rituxan (Rituximab), dem ersten, auf einem monoklonalen Antikörper beruhenden Krebstherapeutikum zur Behandlung bestimmter Formen des B-Zell Non-Hodgkin Lymphoms (NHL). Der Antikörper ist gegen das CD20 Antigen gerichtet erzielte Rituxan alleine in den USA einen Umsatz von 1,57 Milliarden USD erfolgte dann die Zulassung des Antikörpers Herceptin (Trastuzumab) zur Behandlung von metastasierendem Mammakarzinom, die den Rezeptor HER2 überexprimieren. Knapp ein Drittel aller Tumore von Mammakarzinomen weisen eine HER2- Überexpression auf erhält Genentech die FDA-Zulassung für Avastin (Bevacizumab) zur Behandlung von metastasierendem Kolon- oder Rektumkarzinom. Mit Avastin wird die erste auf Inhibierung der Tumorangiogenese beruhende Tumortherapie zugelassen.

39 Die Geschichte der Gentechnik 1990 wurde Genentech für 2,1 Milliarden USD von dem Schweizer Pharma-Unternehmen Hoffman La Roche aufgekauft. Am 20. Juli 1999 erfolgt schließlich die Wiedereinführung von Genentech als eigenständiges Unternehmen an der New York Stock Exchange unter dem Symbol DNA. Am 31. Dezember 2006 hielt Roche eine Aktienmehrheit von 55,8 %. Einige Arzneistoffe (z.b. Herceptin) werden in Europa unter dem Namen Roche, in den USA unter dem Namen Genentech vermarktet. Im Juli 2008 gab Roche an, die restlichen Anteile an Genentech per öffentlichem Übernahmeangebot an der Börse zu 89 USD je Anteilsschein zu erwerben. Nach dem Ablehnen zahlreicher Angebote wurde schließlich im März 2009 das Angebot zu 95 USD je Anteilsschein angenommen. Genentech wurde somit vollständig in die Muttergesellschaft integriert und ist nicht mehr selbstständig an der Börse gelistet.