Häufigkeit, Risikoverteilung und Therapie bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) in Vorpommern

Transkript

1 Aus der Klinik für Innere Medizin A (Direktor: Prof. Dr. med. Markus M. Lerch) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Häufigkeit, Risikoverteilung und Therapie bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) in Vorpommern Inaugural-Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 2015 vorgelegt von: Agnes Christoph, geb. Brandt geb. am: in: Görlitz

2 Dekan: Herr Prof. Dr. rer. nat. Max P. Baur 1. Gutachter: Herr Prof. Dr. W. v. Bernstorff 2. Gutachter: Herr Prof. Dr. R. Jaster Prüfungsausschuss: Vorsitzender: Herr Prof. Dr. W. Hoffmann Mitglieder: Frau Prof. Dr. J. Mayerle Herr PD Dr. I. Partecke Disputation: Mo, in Greifswald, Klinik für Innere Medizin A, Sauerbruchstr. II

3 Inhaltsverzeichnis INHALTSVERZEICHNIS... III ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... V EINLEITUNG... 1 DEFINITION... 1 EPIDEMIOLOGIE... 1 PATHOGENESE... 1 RISIKOKLASSIFIZIERUNG... 2 IMMUNHISTOCHEMIE... 5 Marker zur Diagnose und Abgrenzung der GIST... 5 Weitere Marker und Färbungen zur Abgrenzung von Differentialdiagnosen... 6 MUTATIONSANALYSE... 7 HISTOLOGIE... 9 TUMORGRÖßE SYMPTOME DIAGNOSTIK LOKALISATION THERAPIE NACHSORGE ÜBERLEBENSZEIT METASTASEN UND REZIDIVE SEKUNDÄRNEOPLASIEN HEREDITÄRE GIST FRAGESTELLUNG METHODIK PATIENTENKOLLEKTIV STUDIENDESIGN STATISTISCHE ANALYSEN ERGEBNISSE PATIENTENKOLLEKTIV UND EPIDEMIOLOGIE LOKALISATION SYMPTOME Zusammenhang zwischen Symptomatik und Risikoklassifikation Zusammenhang zwischen Symptomatik und Lokalisation BILDGEBENDE DIAGNOSTIK METASTASEN UND REZIDIVE SEKUNDÄRNEOPLASIEN THERAPIE Operative Therapie Medikamentöse Therapie PATHOLOGISCHER BEFUND Tumorgröße Histologie Immunhistochemie Mutationsanalyse Risikoklassifizierung NACHSORGE III

4 ÜBERLEBENSZEITANALYSE HEREDITÄRE GIST DISKUSSION PATIENTENKOLLEKTIV UND EPIDEMIOLOGIE SYMPTOME Zusammenhang zwischen Symptomatik und Risikoklassifikation Zusammenhang zwischen Symptomatik und Lokalisation BILDGEBENDE DIAGNOSTIK LOKALISATION PATHOLOGISCHER BEFUND Tumorgröße Histologie Immunhistochemie Mutationsanalyse Risikoklassifizierung METASTASEN UND REZIDIVE SEKUNDÄRNEOPLASIEN THERAPIE Operative Therapie Medikamentöse Therapie NACHSORGE ÜBERLEBENSZEITANALYSE HEREDITÄRE GIST ZUSAMMENFASSUNG ABBILDUNGS- UND TABELLENVERZEICHNIS ANHANG LITERATURVERZEICHNIS EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG... I LEBENSLAUF... III PERSÖNLICHE ANGABEN... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT. SCHULAUSBILDUNG... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT. AKADEMISCHE AUSBILDUNG... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT. BERUFLICHE TÄTIGKEIT... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT. POSTER... FEHLER! TEXTMARKE NICHT DEFINIERT. DANKSAGUNG... V IV

5 Abkürzungsverzeichnis AFIP AML Armed Forces Institute of Pathology akute myeloische Leukämie Bcl-2 B-cell lymphoma 2 bzgl. bzw. ca. CD CgA cm CML CT DOG ESMO EW FDG GIB bezüglich beziehungsweise circa cluster of differentiation Chromogranin A Zentimeter chronische myeloische Leukämie Computertomographie discovered on GIST European society for medical oncology Einwohner Fluorodeoxyglucose gastrointestinale Blutung HMB 45 human melanoma black 45 HPF IGF i.w.s. k.a. Max. MIB Min. mm high power fields Insulin growth factor im weitesten Sinne keine Angabe Maximum Molecular Immunology Borstel Minimum Millimeter V

6 MRT NET Magnetresonanztomographie Neuroendokriner Tumor NF-1 Neurofibromatose Typ 1 NIH NSE o.g. ÖGD OS PDGFRα PET R0 R1 National Institutes of Health Neuronen-spezifische Enolase oben genannte/r/s Ösophago-Gastro-Duodenoskopie overall-survival: absolute Überlebensrate platelet-derived growth factor receptor alpha Positronen-Emissions-Tomographie -Resektion: histopathologisch kein Tumorgewebe im Resektionsrand nachweisbar -Resektion: makroskopische Entfernung des Tumors, histopathologisch kleine Tumoranteile im Resektionsrand nachweisbar R2 RTK -Resektion: makroskopisch sichtbare Teile des Tumors wurden nicht reseziert Rezeptortyrosinkinase S. Seite s.a. SDH s.u. TTP vs. WT z.b. siehe auch Succinat-Dehydrogenase siehe unten time to progression = Zeit bis zur Progression versus Wildtyp zum Beispiel VI

7 Einleitung Definition Gastrointestinale Stromatumoren stellen die häufigste mesenchymale Tumorart im Gastrointestinaltrakt dar. Sie sind charakterisiert durch eine positive immunhistochemische Reaktion mit Antikörpern gegen CD117 (c-kit) oder PDGFRα, zwei transmembranäre, homologe Tyrosinkinasen. Erst seit 1998 gelten sie als eigene Tumorentität. In der Vergangenheit wurden sie als gastrointestinale Leiomyome, Leiomyoblastome, Leiomyosarkome oder auch als Neurofibrome oder Schwannome fehldiagnostiziert. Histologisch unterscheidet man drei Typen: spindelzellig (70%), epitheloidzellig (20%) oder gemischtzellig (10%). GIST gelten als nicht benigne Tumorerkrankungen. (1)(2)(3) Epidemiologie Die jährliche Inzidenz klinisch relevanter Fälle von GIST beträgt etwa 1-2/ , wobei sie in verschiedenen Ländern und Studien variiert. So beträgt sie in Island 11/ (4), in Schweden 14,5/ und wird in Finnland mit 10-20/ angegeben. (5) Mikroskopische Läsionen mit einem Tumordurchmesser von maximal 10 mm sind pathologisch weitaus häufiger auffindbar. Sie wurden in Autopsien im Magen bei über 23% der Erwachsenen über 50 Jahre gefunden. GIST treten besonders häufig bei über 50jährigen auf mit einem medianen Erkrankungsalter von Jahren. 5-20% der Betroffenen sind jünger als 40 Jahre. Sehr selten (<1%), mit wahrscheinlich anderer Pathogenese ohne KIT- oder PDGFRα-Mutation, sind diese Tumoren bei Kindern zu finden. Beide Geschlechter sind ungefähr gleich häufig betroffen (m:f=59%:41%), wobei maligne GIST etwas häufiger bei Männern anzutreffen sind. (2) (6) (7) (8) Gastrointestinale Stromatumoren gehören mit 0,1-3,0% aller gastrointestinalen Neoplasien zu den selteneren Tumoren des Magen-Darm-Traktes. Sie stellen aber den häufigsten mesenchymalen gastrointestinalen Tumor dar.(9) (10) Pathogenese GIST stammen von den interstitiellen Cajal-Zellen des Magen-Darm-Traktes oder deren stammzellähnlichen Vorläuferzellen ab, wobei es aufgrund der Multipotenz der Stammzellen verschiedene histologische Typen gibt. Reguläre Cajal-Zellen sind CD117-positiv, wie auch 1

8 ein Großteil der GIST. Die Interaktion von der Typ III Rezeptortyrosinkinase KIT und ihrem Liganden, dem Stammzellfaktor, ist nicht nur für die Entwicklung von interstitiellen Cajal- Zellen, sondern auch für die von Melanozyten, Erythrozyten, Keimzellen und Mastzellen wichtig. Von KIT-Mutationen in GIST wurde 1998 von Kitamura und Hirota (11) berichtet. In über 80% kommen in GIST sich gegenseitig ausschließende Mutationen in KIT oder seltener in PDGFRα vor, welche zu einer permanenten Tyrosinkinaseaktivierung führen, was ein beschleunigtes Zellwachstum und eine Apoptoseresistenz zur Folge hat. Dabei handelt es sich um somatische Mutationen, wobei auch familiäre GIST mit vererbbaren konstitutionellen Mutationen in allen Körperzellen beschrieben wurden. (1) (2) (11) Es wird diskutiert, ob es sich bei GIST um eine einzige Entität oder nicht vielmehr um vier Subgruppen mit folgenden Merkmalen handelt: 1. GIST mit KIT-Mutationen, den Großteil der beschriebenen Fälle ausmachend (12), 2. GIST mit PDGFRα-Mutationen als gastrische, epitheloidzellige GIST (13), 3. pädiatrische GIST (14) und 4. NF-1 assoziierte GIST ohne Tyrosinkinase-Mutationen (15). (16) Risikoklassifizierung Es existieren verschiedene Risikoeinteilungen für GIST. Eine früher weit verbreitete, mittlerweile weiterentwickelte und damit überholte Einteilung, ist die nach Fletcher et al., anerkannt als NIH Konsensus-Klassifikation. In dieser Einteilung wird aus der Tumorgröße und der Mitosenanzahl pro 50 hochauflösender Gesichtsfelder (high power fields, HPFs) ein prognostischer Wert ermittelt und nach der Rezidivwahrscheinlichkeit in Gruppen mit einem hohen Risiko, einem intermediären Risiko und einem niedrigen bzw. sehr niedrigem Risiko eingeteilt. Patienten der Hochrisiko-Gruppe haben ein schlechteres Überleben als Patienten der intermediären Gruppe, wohingegen Patienten der beiden niedrigen Risikogruppen fast kein verringertes Überleben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung haben. Die Häufigkeitsangaben variieren in unterschiedlichen Studien. (7) (17) GIST werden generell nicht als benigne angesehen, da auch sehr kleine GIST metastasieren können und malignes Potential haben. Die Gutartigkeit mikroskopischer GIST mit einem Tumordurchmesser von maximal 10 mm wird diskutiert, wobei nicht ausgeschlossen werden kann, dass es sich bei diesen um präneoplastische Läsionen handelt, die in klinische GIST übergehen können. (17) Nach den AFIP-Kriterien (s.u.) wird propagiert, dass mitotisch 2

9 inaktive kleine Tumoren (<2cm) unabhängig von ihrer anatomischen Lokalisation kein Risiko für eine Progression zeigen und damit gutartig genannt werden könnten.(12) Weiterführende Klassifikationen nach Miettinen/Lasota 2006 (= AFIP Kriterien) (12) und die modifizierten NIH-Kriterien nach Joensuu 2008 (7) beziehen auch die Tumorlokalisation bzw. die Integrität des Tumors mit ein. (1) So haben gastrische GIST ein geringeres Risiko für ein Rezidiv als extragastrische Organlokalisationen der gleichen Größe und Mitosenanzahl. Auch eine Tumorruptur oder Nicht-R0-Resektion geht mit einem erhöhten Rezidivrisiko einher.(18) Diese modifizierten Kriterien nach Joensuu wurden zwischenzeitlich weiter evaluiert und für valide befunden, um vor allem Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko zu identifizieren mit dem Ziel, sie nach einer Operation einer adjuvanten Therapie zuzuführen. (19) Gold et al. (20) entwickelten ein Nomogramm zur Vorhersage des rezidivfreien Überlebens nach chirurgischer Resektion lokalisierter GIST, um die Selektion der Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko, die einer adjuvanten Therapie zugeführt werden sollten, besser realisieren zu können. Sie fanden ihr Nomogramm den beiden NIH-Klassifikationen überlegen und äquivalent zu den AFIP-Kriterien. Die verschiedenen Klassifikationen sind untenstehend tabellarisch dargestellt. Von den aktuellen ESMO-Guidelines wird die Verwendung der AFIP Kriterien nahegelegt, wobei nach Reichardt et al. (21) für die Risikoklassifizierung der Patienten vor Einleitung einer adjuvanten Therapie entweder die AFIP Miettinen-Kriterien, die modifizierten NIH Joensuu-Kriterien oder das Gold Nomogramm oder aber auch die NIH Konsensus Kriterien nach Fletcher, welche die Tumorlokalisation unberücksichtigt lassen, verwendet werden können. Für die Klassifikation des Tumors eines Patienten sollte zur besseren Vergleichbarkeit bei wiederholten Bestimmungen ein und dieselbe Risikoeinteilung angewendet werden. (22) Seit 2010 existiert ebenfalls eine TNM-Klassifikation für GIST, die sich an den vorher genannten Einteilungen orientiert. Dies sollte eine standardisierte Behandlung und vor allem eine einheitliche Beurteilung des Tumorstadiums im follow-up erleichtern. Wie gut sie GISTs beschreiben kann, bleibt abzuwarten(23)(16), wobei die aktuellen Leitlinien der ESMO von 2014 den Gebrauch der TNM-Klassifikation nicht empfehlen. (22) 3

10 Rezidivrisiko nach Fletcher Tumorgröße Mitotischer Index (pro 50 HPF) Sehr niedriges Risiko < 2 cm < 5 Niedriges Risiko 2-5 cm < 5 Mittleres Risiko < 5 cm < 5 Hohes Risiko > 5 cm > 5 > 10 cm Jede Mitoserate Jede Größe > 10 Tabelle 1: NIH-Risiko-Klassifikation nach Fletcher et al. (17) Rezidivrisiko nach Miettinen (AFIP) Lokalisation Tumorgröße Mitotischer Index (pro 50 HPF) Sehr niedriges Risiko, wenn Jede Lokalisation 2 cm 5 überhaupt vorhanden Niedriges Risiko Magen > 2 10 cm 5 2 cm > 5 geringe Fallzahl Intestinal > 2 5 cm 5 Mittleres Risiko Magen > 10 cm 5 > 2 5 cm > 5 Intestinal > 5 10 cm 5 Hohes Risiko Magen > 5 cm > 5 Intestinal > 10 cm Jede Mitoserate Jede Größe > 5 Tabelle 2: AFIP-Risikoklassifikation nach Miettinen und Lasota (2) Rezidivrisiko nach Joensuu Lokalisation Tumorgröße Mitotischer Index (pro 50 HPF) Sehr niedriges Risiko Jede Lokalisation 2cm 5 Niedriges Risiko Jede Lokalisation > 2 5 cm 5 Mittleres Risiko Magen > 2 5 cm > 5 Jede Lokalisation < 5 cm 6-10 Magen > 5 10 cm 5 Hohes Risiko Tumorruptur Jede Größe Jede Mitoserate Jede Lokalisation > 10 cm Jede Mitoserate Jede Lokalisation Jede Größe > 10 Jede Lokalisation > 5 cm > 5 Alle nichtgastrischen > 2 5 cm > 5 Alle nichtgastrischen > 5 10 cm 5 Tabelle 3: Modifizierte NIH-Konsensus-Kriterien nach Joensuu (7) 4

11 Immunhistochemie Für die Diagnostik und Therapie der GIST spielt die immunhistochemische Bestimmung die entscheidende Rolle. Marker zur Diagnose und Abgrenzung der GIST CD117: Die Tyrosinkinase KIT, auch CD117 oder c-kit genannt, ist ein Standardmarker für GIST. Er ist in 90-95% positiv. (1) CD117 ist auch zur Prognoseabschätzung wichtig, da sich gezeigt hat, dass Patienten mit CD117-positiven GISTs ein signifikant besseres Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten mit CD117-negativen GISTs haben. (10) CD117 findet sich auch regulär (z.b. in Mastzellen, Seminomen oder kleinzelligen Lungenkarzinomen) oder in variabler Expression (z.b. in metastatischen Melanomen, Ewing- oder Angiosarkomen) in anderen Geweben und Tumoren. (2) Nahezu ausschließlich in GIST lassen sich aber aktivierende Mutationen von CD117 oder auch PDGFRα (s.u.) finden. (24) DOG-1: DOG-1 ist ein sehr sensitiver, mit CD117 vergleichbarer, Marker. Alle konventionellen KIT-positiven GISTs, alle NF1-assoziierten GISTs und etwa 87% der pädiatrischen GISTs sind positiv für DOG-1 sowie 36% der KIT-negativen Tumoren. Seit 2010 ist seine Bestimmung neben CD117 Bestandteil der Leitlinien. (1) (25)(26) CD34: Die Expression ist niedriger als CD117 und unterschiedlich in verschiedenen Organen (80%-85% der GIST in Magen, 50% in Dünndarm und jeweils 95% in Ösophagus und Rektum sind positiv für CD34). Da CD34 auch von anderen mesenchymalen Tumoren exprimiert wird, ist es für die alleinige Diagnose nicht ausreichend. (25) (1) PDGF-Rezeptor-α: Etwa 35% der GIST ohne KIT-Mutation zeigen aktivierende Mutationen der Tyrosinkinase PDGFRα. Die Datenlage ist allerdings, vor allem für epitheloidzellige GIST im Magen, nicht eindeutig. CD117- und PDGFRα-Mutationen schließen sich gegenseitig aus, haben jedoch ähnliche biologische Konsequenzen in Bezug auf die weitere Signaltransduktion. (1) (2) (13) SMA: Dieser Marker für glatte Muskelzellen findet sich in 20-30% der GIST, vor allem im Dünndarm, seltener im Magen. Auch er ist mit einer besseren Prognose verbunden im Vergleich zu GIST mit SMA-Negativität. (2)(27) 5

12 Desmin: Desmin wird in allen GIST selten exprimiert (<5%); wenn, dann aber häufiger in GIST von Ösophagus und vor allem epitheloidzelligen Magen-GIST. Möglicherweise kann eine Behandlung mit Imatinib die Expression von Desmin induzieren. (2) Vimentin: Das Intermediärfilament Vimentin wird in GIST regelhaft exprimiert.(2) S-100: Dieser Marker für neuronales Gewebe ist in GIST relativ selten anzutreffen; wenn, dann vor allem in GIST des Dünndarms (14-50%). Möglicherweise handelt es sich bei Expression im Magen um einen negativ-prognostischen Wert. (1) (2)(28)(27) H-Caldesmon: Dieses Protein spielt eine wichtige Rolle in der Regulation der Kontraktion von glatter Muskulatur und ist ein immunhistochemischer Marker für selbige. In GIST ist es in bis zu 80% positiv. (2) Keratin: In GIST kann es zur Expression von Keratin 18, seltener 8, kommen. Keratin 7, 13, 14, 17, 19 und 20 werden nicht exprimiert. (2) Einen Marker für Panzytokeratin stellen AE1/3 sowie MNF 116 dar. (29) Möglicherweise werden Zytokeratine ausschließlich in Hoch- Risiko-GIST als Zeichen der Tumorprogression exprimiert. (30) Weitere Marker und Färbungen zur Abgrenzung von Differentialdiagnosen Bcl-2: Dieses antiapoptotische Protoonkogen kann zur Prognoseabschätzung herangezogen werden. Eine erhöhte Expression von Bcl-2 geht mit einem höheren Rezidivrisiko einher. (31) Synaptophysin: Dieses Protein findet sich in von neuroendokrinen Zellen abgeleiteten Tumoren. (32) Chromogranin A: CgA als saures Sekretogranin ist ein sensitiver Tumormarker für NETs und Phäochromozytome sowie weitere Peptidhormon-synthetisierende Tumoren. (33) NSE: Die NSE als Enzym des Glucosestoffwechsels ist bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen (u.a. bei kleinzelligem Bronchialkarzinom, NET, Seminomen) und gutartigen Erkrankungen (u.a. Lungenerkrankungen, Erkrankungen von Gehirn oder Nervenzellen) erhöht. (34) HMB 45 und Melan A: Der Antikörperklon HMB 45 sowie Antikörper gegen Melan A dienen vor allem der Diagnose von malignen Melanomen. (35) 6

13 Kongorot: Die Färbung mit diesem Azofarbstoff dient in der Pathologie dem Nachweis von Amyloidablagerungen. (36) MIB-1: MIB-1 ist ein monoklonaler Antikörper, der zur immunhistochemischen Anfärbung des KI-67 Proteins Verwendung findet. KI-67 wird in allen aktiven Phasen des Zellzykluses (G1, S, G2, Mitose) exprimiert und ist in ruhenden Zellen (G0) nicht nachweisbar. Dies macht MIB-1 zu einem guten Proliferationsmarker. (37) SDHB: Die Unterform B der SDH wird seit 2014 in KIT/PDGFRα-WT zur Diagnose von mit Carney-Stratakis- und Carney s-triade-syndrom-assoziierten GIST bestimmt. Diese Syndrome zeigen sich negativ für SDHB im Gegensatz zu lediglich 2-3% der sporadischen GIST. (22) (38) Mutationsanalyse In 85-90% aller GIST lässt sich eine Mutation im KIT- oder PDGFRα-Gen finden. Die Mutationen in den von diesen Genen kodierten transmembranären Tyrosin-Rezeptor- Kinasen führen zur ligandenunabhängigen Rezeptoraktivierung, wodurch die Proliferationsbereitschaft steigt. Lassen sich weder in KIT noch in PDGFRα Mutationen nachweisen, so spricht man vom Wildtyp-GIST, welcher in rund 12-15% der Fälle auftritt. Dazu zählen vor allem kindliche GIST, GIST bei Neurofibromatose Typ 1 sowie GIST im Rahmen der Carney Triade (1). In 75-85% aller GIST findet sich eine Mutation im KIT-Gen, in 5-7% im PDGFRα-Gen, wobei sich KIT- und PDGFRα-Mutationen gegenseitig ausschließen. (10) (13) Im KIT-Gen sind, in absteigender Häufigkeit, vor allem die Exone 11, 9, 13 und 17 mutiert. Im PDGFRα-Gen betreffen die Mutationen, ebenfalls in absteigender Häufigkeit, vor allem die Exone 18, 12 und 14. Die Häufigkeiten sind Abbildung 1 zu entnehmen. Es können in-frame Deletionen, Punktmutationen, Duplikationen, Insertionen sowie komplexe Mutationen (z.b. Deletion-Insertion) auftreten. (2) PDGFRα-Mutationen können über einen vergleichbaren Signaltransduktionsweg wie KIT selbst zu einer Proliferationssteigerung führen. (39) 7

14 Abbildung 1: Schematische Darstellung der RTK KIT und PDGFRa mit Verteilung und Häufigkeit der Mutationen bei GIST; EZ: Extrazelluläre Domäne, JM: Juxtamembranäre Domäne, TK1: Tyrosin-Kinase-1-Domäne, TK2: Tyrosin-Kinase-2- Domäne, modifiziert nach (2) und (40) Dem Mutationsstatus kommt eine prognostische Bedeutung zu. So hat sich z.b. gezeigt, dass bei Patienten mit einer KIT Exon 11-Mutation ein besserer medikamentöser Behandlungserfolg mit Imatinib erzielt wird verglichen mit einer KIT Exon 9-Mutation oder dem Wild-Typ. (10) So beträgt die mittlere Überlebensdauer nach einer Studie von Blanke et al. 63 Monate (Exon 11-Mutation) im Vergleich zu 44 Monaten (Exon 9-Mutation) bzw. 26 Monaten (andere KIT Mutationen oder Wild-Typ). (41) Mutationen im KIT Exon 17 zeigen eine primäre Resistenz gegen Imatinib. (2) Auch die häufige PDGFRα Exon 18-Mutation D842V weist eine geringe Sensitivität gegen Imatinib auf. Die anderen PDGFRα-Mutationen zeigen sich aber Imatinib sensitiv. (42) Die Mutationsanalyse für KIT- und PDGFRα-Gene sollte zur Diagnosebestätigung in Zweifelsfällen, gerade bei CD117/DOG1-negativen, GIST-verdächtigen Tumoren durchgeführt werden. Aufgrund des zusätzlichen prognostischen und prädiktiven Wertes für die Therapie wird die Mutationsanalyse bei allen GIST stark empfohlen, mit Ausnahme nichtrektaler GIST mit einer Größe kleiner 2 cm, da bei diesen kaum medizinischer Handlungsbedarf besteht. (22) 8

15 Histologie Histologisch gesehen lassen sich GIST in drei große Gruppen unterteilen (siehe Abbildung 2, Abbildung 3 und Abbildung 4): mit etwa 70% finden sich spindelzellige GIST am häufigsten vor epitheloidzelligen Formen (20%). Gemischtzellige GIST machen ungefähr 10% aus. Verschiedene von der Histologie abhängige Subklassifizierungen, die auch die Organlokalisation berücksichtigen, sind möglich, haben sich aber nicht durchgesetzt. So ist nach Miettinen und Lasota z.b. ein epitheloidzelliger Dünndarm-GIST mit einem signifikant höheren Rezidivrisiko assoziiert. (2) Die mitotische Aktivität in GIST ist generell eher gering. Bis 2012 wurden Mitosen auf 50 HPFs (entspricht 10 mm 2 ) bestimmt, seit 2012 auf 5 mm 2. Die Mitosenanzahl kann zu Aussagen über das Progressionsrisiko und zur Dignitätsabschätzung für Risikoklassifikationen herangezogen werden. (1) (6)(22) (43) Abbildung 2: spindelzelliger GIST (mit freundlicher Überlassung aus dem Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Greifswald) 9

16 Abbildung 3: epitheloidzelliger GIST (Pathologie Universitätsmedizin Greifswald) Abbildung 4: gemischtzelliger GIST (Pathologie Universitätsmedizin Greifswald) Tumorgröße Auch die Tumorgröße spielt für die Einteilung in Risikogruppen eine wichtige Rolle. Nach Joensuu (7) haben ca. 60% der GIST bei Erstdiagnose einen Durchmesser von 5 cm oder mehr. Symptome GIST bleiben im Frühstadium meist asymptomatisch und sind in bis zu einem Viertel der Fälle Zufallsbefunde bei chirurgischen Eingriffen, bildgebender Diagnostik oder Endoskopien. Oft verursachen erst größere Tumoren Symptome, wobei die gastrointestinale Blutung mit rund 50% (20-70%) zu den häufigsten gehört: akut als Melena oder Hämatemesis sowie chronisch 10

17 bis zur Anämie. Bei etwa einem Drittel der Patienten liegt eine tastbare Raumforderung vor. Etwa genauso häufig kommt es zu abdominellen Schmerzen (33%). Weitere Symptome können ein akutes Abdomen bei Tumorruptur, gastrointestinale Obstruktionen mit Schluckstörungen oder auch Appendizitis-ähnliche Schmerzen sein. (2)(44)(45) Das mittlere Diagnoseintervall von Beginn der Symptome bis zur Diagnosestellung liegt bei 5-6 Monaten. (44) (46) In Tabelle 4 (siehe Kapitel Lokalisation, S. 13 ) sind die Symptome in Abhängigkeit von ihrer Lokalisation aufgelistet. Diagnostik Zur endgültigen Diagnosestellung eines GIST ist eine immunhistochemische Untersuchung sowie, in Zweifelsfällen, eine Mutationsanalyse nötig (siehe hierfür die entsprechenden vorangehenden Abschnitte Immunhistochemie sowie Mutationsanalyse). Die Verfahren für die hierfür nötige Probengewinnung sind abhängig von der Größe des Tumors. (6) (22)(47) In der Endoskopie zeigen sich GIST häufig als submuköse Raumforderung mit verschiebbarer Schleimhaut, größere Tumoren können eine zentrale Einsenkung mit Ulzerationen aufweisen. Biopsien zeigen sich oft nicht erfolgreich, da nur die Mukosa getroffen wird, bei Ulzerationen ist das Ergebnis besser. Eine Schlingenabtragung wird wegen einer möglichen Kapseleröffnung nicht empfohlen. (43) (48) (49) (50) Da sich bei kleinen Knoten kleiner 2 cm die endoskopische Biopsie oft als schwierig erweist, stellt in diesen Fällen die Laparoskopie/Laparotomie den einzigen Weg zur Gewinnung einer Histologie dar. Bei so kleinen Tumoren ist die klinische Signifikanz oft unklar, bzw., wenn es sich um GIST handelt, werden sie häufig als Niedrig-Risiko-GIST klassifiziert. So hat sich als Standard für Knoten kleiner 2 cm die endosonographische Beurteilung mit jährlichem followup und der ersten Kontrolle nach drei Monaten sowie Exzision des Tumors bei Größenprogredienz etabliert. (6) (22)(47) Endosonographisch lassen sich GIST gut abgrenzen und stellen sich echoarm dar. Allerdings ist eine Abgrenzung von z.b. Leiomyomen schlecht möglich. (48) (50) Alternativ zum follow-up kann in Einvernehmen mit dem Patienten die Entscheidung für die Gewinnung einer Histologie getroffen werden. Als Standard-Therapie für histologisch gesicherte GIST gilt die Exzision, wovon bei zu großer Morbidität des Patienten auch abgesehen werden kann. Bei GIST der beiden niedrigen Risikogruppen kann auch gemeinsam mit dem Patienten die Entscheidung für ein follow-up getroffen werden. 11

18 Bei Knoten rektal oder rekto-vaginal ist aufgrund der wahrscheinlich höheren Risikogruppe die Biopsie/Exzision Standard, unabhängig von der Größe. Mit Einverständnis des Patienten ist aber auch hier eine follow-up Strategie bei kleinen Läsionen möglich. Knoten, die größer als 2 cm sind, werden aufgrund des wahrscheinlich höheren Rezidivrisikos standardmäßig biopsiert/exzidiert. Bei abdominellen Knoten, die sich nicht zugänglich für endoskopische Verfahren zeigen, ist die laparoskopische/laparotomische Exzision Standard. Bei großen Tumormassen, die eine multiviszerale Resektion benötigen, erfolgt eine mehrfache Stanzbiopsie bzw. die sofortige laparoskopische/laparotomische Exzision als individuelle Alternative. Bei Metastasen ist die Biopsie der Metastase ausreichend. Die Biopsien sollten in Formalin fixiert und für eventuelle spätere Untersuchungen am besten auch gefroren aufbewahrt werden. Die pathologische Diagnostik schließt schließlich die Morphologie, Immunhistochemie und gegebenenfalls Mutationsanalyse ein (siehe die jeweiligen Kapitel). Die pathologische GIST- Diagnose sollte idealerweise in einem Referenzzentrum gestellt bzw. bestätig werden. (6) (22)(47) Die Aufgabe der bildgebenden Diagnostik besteht vor allem im Staging, also in der Feststellung der Tumorausdehnung, dem Überprüfen des Vorhandenseins von Metastasen, sowie teilweise auch im Auffinden von GIST, vor allem im Dünndarm. Da mit Imatinib auch bei fortgeschrittenen GIST eine Therapie möglich ist und keine verlässlichen Tumormarker existieren, kommt der Bildgebung in der Verlaufskontrolle eine besondere Bedeutung zu. (48) Die Staginguntersuchungen berücksichtigen, dass die meisten Rezidive im Peritoneum und der Leber auftreten. So stellt die CT-Abdomen und -Becken mit Kontrastmittel die Untersuchung der Wahl für Staging und follow-up dar, mit einer MRT-Untersuchung als Alternative. Die MRT erbringt bei rektalen GIST bessere präoperative Staging-Infos. CT- Thorax oder Röntgen-Thorax sowie Routinelabor dienen der Vervollständigung des Stagings. Ist die frühe Beurteilung der Tumorantwort auf eine Imatinib-Therapie wichtig, so empfiehlt sich eine FDG-PET-CT/MRT. (6) (22)(47) 12

19 Zur Beurteilung der Tumorantwort wurden die unidimensionalen RECIST-Kriterien oder bidimensionalen WHO-Kriterien von den Choi-Kriterien abgelöst. Bei diesen gilt eine Größenabnahme >10% sowie eine Dichteabnahme um >= 15% als Therapieansprechen. (51) Lokalisation Im gesamten Magen-Darm-Trakt vom unteren Ösophagus bis zum Anus ist das Auftreten von GIST möglich. Besonders häufig sind sie jedoch im Magen (39-70%), gefolgt vom Dünndarm (20-35%), anzutreffen. Zu insgesamt 5-15% befinden sie sich in Kolon, Rektum und sehr selten in der Appendix und mit 2-3% im Ösophagus. Selten ist der Tumor als sogenannter extraintestinaler GIST (egist) im Omentum, Mesenterium oder Retroperitoneum zu finden, wobei jedoch dessen Existenz zunehmend diskutiert wird, da es sich in diesen Fällen oft um Metastasen handele. Die Häufigkeitsangaben variieren in der Literatur. (2)(44) (49) (50) Tabelle 4 gibt die Lokalisation und entsprechende klinische Symptomatik wieder. Lokalisation Häufigkeit Symptomatik Magen 39-70% Schmerzen (50-70%) GI-Blutung (20-50%) Völlegefühl, Übelkeit Dünndarm 20-35% Schmerzen, Blutung, Obstruktion Colorectum 5-15% Blutung, Obstruktion Omentum/Mesenterium < 9% Keine, Zufallsbefunde Ösophagus < 5% Dysphagie Tabelle 4: Verteilung und klinische Symptomatik von GIST nach(50) Therapie Mit sehr gutem Ansprechen untersuchten Joensuu et al. (52) 2001 die Therapie eines fortgeschrittenen GIST mit Imatinib, einem Tyrosin-Kinase-Hemmer, der ursprünglich zur Therapie von CML eingesetzt wird. Seitdem wurden zahlreiche Studien durchgeführt, die die Therapie der GIST wandelten: weg von einem rein operativen, hin zu einem operativen und medikamentösen Vorgehen in einem multidisziplinären Team mit Pathologen, Radiologen, Chirurgen und Onkologen. Für lokalisierte GIST ist weiterhin die komplette chirurgische Exzision ohne Lymphknotendissektion von klinisch negativen Lymphknoten die Standard-Therapie mit dem Ziel einer R0-Resektion. Diese kann laparoskopisch oder, gerade bei großen Tumormassen um eine Tumorruptur zu vermeiden, offen erfolgen. Bei einer R1-Situation ist eine Re- Exzision möglich, sofern die Originallokalisation wiedergefunden wird. Sollte eine R0-13

20 Situation nicht erreichbar sein, kann mit dem Patienten, gerade bei niedrigem Rezidivrisiko, auch von vornherein eine R1-Situation erwogen werden, da es keine Belege gibt, dass diese mit einem schlechteren Überleben assoziiert wäre. In den vergangenen Jahren durchgeführte Studien(53)(54) wiesen den Erfolg von Imatinib, in Europa für die adjuvante Therapie bei GIST zugelassen seit 2009 (55), auch bei lokalisierten GIST nach, sodass die aktuelle Standard-Therapie bei Patienten mit einem GIST mit mindestens hohem Rezidivrisiko eine dreijährige Imatinib-Behandlung ist. Bei einem mittleren Rezidivrisiko kann die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Therapie mit dem Patienten getroffen werden, bei einem niedrigen Rezidivrisiko besteht keine Indikation für eine adjuvante Therapie. Für die Abwägung einer adjuvanten Therapie ist der Mutationsstatus entscheidend, da einige Mutationen weniger sensibel sind (z.b. KIT- Mutation Exon 9) und höhere Imatinib-Dosis erfordern oder sich resistent (z.b. PDGFRα- Mutation D842V) gegen Imatinib zeigen. Auch Neurofibromatose Typ 1-assoziierte GIST sind resistent gegen Imatinib. Für andere GIST-Subgruppen, wie Wild Typ-SDH-negative oder pädiatrische GIST werden weitere Studien benötigt, um valide Aussagen bzgl. einer adjuvanten Therapie treffen zu können. Findet eine Tumorruptur während der Operation statt, unterliegen die Patienten einem sehr hohen Rezidivrisiko und sollten mit Imatinib behandelt werden. Ist eine R0-Situation nicht erreichbar oder nach Zytoreduktion besser durchführbar, so ist die neoadjuvante Therapie mit Imatinib Standard mit anschließender Operation nach 6-12 Monaten, wobei es sich allerdings um einen off-label-use von Imatinib handelt (55). Aus den im vorherigen Abschnitt genannten Gründen ist auch hier eine Mutationsanalyse äußerst wichtig, ebenso wie die Überprüfung der Tumorantwort, um Non-responder rasch operieren zu können. (22) Bei lokal fortgeschrittenen inoperablen Tumoren oder Metastasen stellt eine Therapie mit Imatinib in einer Dosis von 400mg/d den Standard dar. Eine höhere Dosis bringt keine Vorteile bzgl. des OS oder der TTP mit sich (41), mit Ausnahme spezieller Fälle wie bei KIT Exon 9-Mutationen, wo gleich eine höhere Dosis von 800mg/d gegeben wird. Pharmakokinetisch besteht eine schnelle und fast vollständige orale Bioverfügbarkeit (98%) und eine Halbwertzeit von T1/2=20h, sodass eine einmalige Gabe pro Tag ausreichend ist. (56) Die Therapie sollte auf unbestimmte Zeit erfolgen, da bei Absetzen von Imatinib eine 14

21 schnelle Tumorprogression die Folge ist. Zwischenzeitliches Pausieren der Medikation führte in einer Untersuchung von Blay et al. (3) zu keiner Änderung der Lebensqualität der Patienten. Eigene Erfahrungen der Klinik für Innere Medizin A der Ernst-Moritz-Arndt- Universität Greifswald weisen dagegen auf eine Verbesserung der Lebensqualität aufgrund der Milderung von Nebenwirkungen, wie z.b. dem Abheilen einer Stomatitis, hin. Ein kontinuierliches follow-up gewährleistet das Entdecken einer möglichen sekundären Progression. Eine Prognoseverbesserung nach Exzision verbliebener Metastasen wird diskutiert. Bei eingeschränktem Fortschreiten der Erkrankung stellt die Exzision eine individuelle, palliative Möglichkeit dar. Eine weitere Möglichkeit ist die Erhöhung der täglichen Imatinibdosis auf 800mg. Bei weiterer Progression oder Intoleranz von Imatinib hat sich die Gabe von Sunitinib als second-line Therapie in einer Dosis von 50mg/d über vier Wochen gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause etabliert. Alternativ zeigte sich auch eine kontinuierliche Gabe von 37,5mg/d effektiv. Sunitinib wirkt besser bei Patienten mit primärer KIT Exon 9-Mutation oder Wildtyp als bei Exon 11-Mutation, was einen möglichen Grund in sekundären Mutationen hat, die eher bei Exon 11-Mutationen nach langer Imatinib-Therapie auftreten. (57) Als third-line Therapie bei Progression auch unter Sunitinib wurde 2014 in der EU Regorafenib, ebenfalls ein Hemmer verschiedener Tyrosinkinasen, darunter KIT und PDGFR, zugelassen. Das Therapieregime sieht eine dreiwöchige Gabe von 160mg/d gefolgt von einer Woche Therapiepause vor, was zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich mit Placebo führt, wie Demetri et al (58) zeigten. Erfolgt eine weitere Progression, sollten die Tyrosinkinasehemmer trotzdem nicht vollständig abgesetzt werden, da sie den Verlauf der Erkrankung verlangsamen können. Weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren wie z.b. Masitinib befinden sich derzeit in der klinischen Testung. Für die Beurteilung der Tumorantwort spielen u.a. die Tumorgröße und die Dichteänderung in der CT eine entscheidende Rolle. Es kann hier bei Ansprechen der Therapie sowohl zu einer Größenabnahme, in selteneren Fällen auch zu einer zunahme kommen, weshalb die Beurteilung möglicher Dichteänderungen in der CT essentiell ist. Die hoch sensitive FDG-PET- Untersuchung kann in Zweifelsfällen hinzugezogen werden. Als typisches Progressionszeichen gilt der Knoten im Knoten, d. h., ein Teil einer ansprechenden Läsion wird hyperdens. (22) 15

22 Nachsorge Es existieren keine publizierten Daten für eine optimale Nachsorge bei Patienten mit lokalisierter GIST-Erkrankung, sodass die Nachsorge sich in verschiedenen Institutionen stark unterscheiden kann. Zieht man in Betracht, dass Rezidive bei Patienten der Hochrisikogruppe innerhalb von zwei bis drei Jahren, bzw. ein bis drei Jahre nach Absetzen einer adjuvanten Therapie auftreten, und bei Patienten der niedrigeren Risikogruppen später und unwahrscheinlicher vorkommen, könnte nach Vorschlag der aktuellen ESMO- Leitlinien eine Routine-Nachsorge folgendermaßen aussehen: Patienten der Hochrisiko- Gruppe erhalten eine CT- oder MRT-Abdomen alle drei bis sechs Monate für die Dauer der adjuvanten Therapie, für gewöhnlich drei Jahre. Nach Beendigung der adjuvanten Therapie alle drei Monate für zwei Jahre, dann alle sechs Monate für weitere drei Jahre und schließlich für weitere fünf Jahre jährlich. Patienten der Niedrigrisikogruppe könnten alle sechs bis zwölf Monate über einen Zeitraum von fünf Jahren eine Nachsorge mit CT/MRT Abdomen erhalten. Patienten der niedrigsten Risikogruppe benötigten eventuell gar keine Nachsorge, wobei beachtet werden muss, dass auch bei diesen ein, wenn auch sehr geringes Rezidivrisiko besteht. (6) (22) Zu weiteren Informationen über die verwendeten bildgebenden Diagnoseverfahren sei auf den entsprechenden Abschnitt unter Diagnostik S. 11 verwiesen. Überlebenszeit Nach der Einführung von Imatinib werden auch in metastasierter Situation mediane Überlebenszeiten von bis zu 5 Jahren erreicht, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei ca. 45%. Für Patienten, die ausschließlich an einem GIST leiden, liegt die 5-Jahres-Gesamt- Überlebensrate aktuell bei ca. 58% und ist damit höher als bei Patienten, die zusätzlich an anderen soliden malignen Tumoren erkrankt sind. (8) (9)(55) Metastasen und Rezidive Unabhängig davon, ob sie bereits bei der Primärdiagnose vorhanden sind oder erst im Verlaufe eines Rezidives auftreten, entstehen Metastasen vor allem in der Leber und im Peritoneum, selten in Knochen, Weichgewebe, Haut oder in der Lunge. In einer Studie von 2004 mit PET/CT zeigte sich, dass auch bei Erstdiagnose in mehr als 50% der Fälle bereits Lymphknotenmetastasen gefunden werden können. (59) Bei Patienten, deren GIST der hohen Risikogruppe zugeordnet wurde, treten Rezidive gewöhnlich nach zwei bis drei Jahren 16

23 auf. Auch finden sich Rezidive bei lokalisierten GIST, die sich häufig ein bis drei Jahre nach Beendigung einer adjuvanten Therapie manifestieren. Bei Patienten der niedrigeren Risikogruppen sind sie später und unwahrscheinlicher. Sie können allerdings auch noch nach Jahren auftreten, weshalb eine lange Nachsorgezeit nötig ist. (2) (6) (22) (48) (59) Sekundärneoplasien Verschiedene Studien beschäftigten sich mit dem Auftreten von malignen Tumoren in Ko- Inzidenz zu GIST. Pandurengan et al. (9) fanden bei etwa 20% von Patienten mit GIST mindestens einen zusätzlichen malignen Tumor. Andere Studien beschrieben, dass 14-16% (60)(61) der GIST-Patienten von weiteren Tumoren betroffen seien, wobei sie sich nicht auf alle malignen Tumoren, sondern vor allem auf gastrische Neoplasien bzw. das Adenokarzinom der Prostata konzentrierten. Wolf (62) untersuchte Patienten in und um Ulm und fand bei 31,9% aller Patienten bzw. 42% der Ulmer GIST-Patienten maligne Zweittumoren. Patienten mit malignen Zweittumoren sind etwas häufiger Männer und bei Erstdiagnose des GIST meist älter. Tumoren zusätzlich zu GIST traten häufiger vor der GIST- Diagnose (v.a. in Prostata, Brust, Ösophagus, Niere sowie Melanome) als danach auf (v.a. in Lunge und Niere). Bei zwei oder mehr weiteren malignen Tumoren wurde eine gesunkene 5- Jahres-Überlebensrate beobachtet. (9) Agaimy et al. beschrieben Magenkarzinom (47%), Prostatakarzinom (9%), Lymphome/Leukämie (7%) und Mammakarzinom (7%) als häufigste Begleittumoren von GIST, gefolgt von Karzinomen der Niere (6%), Lunge (5%) und des weiblichen Genitaltraktes (5%). (63) Weitere Studien zeigen Assoziationen zwischen GIST und papillärem Nierenkarzinom sowie AML und CML (7). Hereditäre GIST In den überwiegenden Fällen von GIST (ca. 95%) handelt es sich um sporadische Tumoren, hereditäre GIST stellen die Ausnahme dar. Familiäre GIST mit Keimbahnmutationen des KIT- oder PDGFRα-Gens werden autosomal dominant vererbt und zeigen sich im histologischen und klinischen Verhalten ähnlich den sporadischen GIST. Die Patienten sind meist jünger (medianes Alter Jahre). (8) (38) Auch die von Carney s Triade oder dem Carney-Stratakis-Syndrom betroffenen Patienten sind meist jünger (<35 bzw. <25 Jahre). Die Carney s Triade zeichnet sich durch Paragangliome und pulmonale Chondrome neben GIST aus, wohingegen beim Carney- 17

24 Stratakis-Syndrom die pulmonalen Chondrome fehlen. Diese beiden Syndrome zeigen sich immunhistochemisch negativ für SDHB, was diagnostisch genutzt wird. Für das Carney- Stratakis-Syndrom wurden auch Mutationen für die Unterformen B, C und D der SDH beschrieben. Bei diesen Tumoren handelt es sich fast ausschließlich um epitheloidzellige Magen-GIST. (8) (38) Ebenso treten im Zusammenhang mit Neurofibromatose Typ 1 vermehrt GIST auf. Dieses autosomal dominant vererbte Syndrom betrifft v.a. Menschen mit einem medianen Alter von rund 50 Jahren mit spindelzelligen GIST im Dünndarm. (8) Weniger als 1% der GIST, die dann meist multifokal im Magen auftreten, finden sich bei Kindern. Mädchen sind häufiger betroffen. Mutationen in den Genen von KIT oder PDGFRα finden sich nicht. Es werden Keimbahnmutationen der SDH-Isoenzyme beschrieben sowie auch eine Überexpression/Amplifikation des IGF-1-Rezeptors. (2) (8) (55) Fragestellung Für Vorpommern gibt es bislang kaum Informationen darüber, wie die von der ESMO in regelmäßigen Abständen veröffentlichten Leitlinien zur Diagnose, Therapie und Nachbehandlung von GIST umgesetzt werden. Aufgrund des ländlich geprägten Vorpommerns ist zu vermuten, dass nur eine teilweise Umsetzung stattfindet, v.a. was die dezentral stattfindende Nachsorge betrifft. Die vorliegende Arbeit untersucht die in Vorpommern aufgetretenen GIST-Erkrankungen bzgl. der Merkmale des Patientenkollektives, des Tumors und der Behandlung. Herangezogen werden dazu die in Vorpommern in einem Zeitraum von über 15 Jahren diagnostizierten und dokumentierten Fälle von an GIST erkrankten Patienten. Als zentrale Fragen sollen epidemiologische Daten, des Weiteren Vorgänge der Klinik, wie die verwendete Diagnostik und Therapie und das Befinden der Patienten, sowie Merkmale des Tumors, wie Lokalisation und Einteilung in verschiedene Risikoklassen, untersucht und mit den in der Literatur beschriebenen Gegebenheiten verglichen werden. Besonderes Augenmerk liegt bei raschem Wechsel der diagnostischen Kriterien und der therapeutischen Möglichkeiten auf der Frage, wie schnell in der Praxis darauf reagiert werden kann, wie die ESMO-Leitlinien umgesetzt werden und welche Diagnostik und Therapie nach heutigem Standard leitliniengerecht gewesen wäre. 18

25 Methodik Patientenkollektiv Zurückgehend bis zum Jahre 1993 wurden über das klinikinterne Suchsystem im Institut für Pathologie der Universitätsmedizin Greifswald diagnostizierte Patienten mit gastrointestinalem Stromatumor identifiziert. Bis Januar 2011 wurden auf diese Weise 104 Patienten gefunden. Die Patienten stammen aus den Landkreisen Vorpommern-Greifswald, Vorpommern-Rügen und Mecklenburgische Seenplatte. Studiendesign Soweit möglich wurde von den Patienten dieses Kollektivs die aktuelle Anschrift ermittelt und eine Aufklärung über die Studie, eine Einverständniserklärung sowie eine Datenschutzerklärung zugesandt. Die für die Arbeit erforderlichen Informationen wurden aus den digitalisierten Befunden des pathologischen Institutes und mittels Aktenrecherche aus dem Greifswalder Archiv und, nach Digitalisierung derselben, aus dem Klinikinformationssystem ermittelt. Für die Auswertung wurden die Daten - anonymisiert und mit einer Identifikationsnummer versehen - in einer eigens dafür erstellten Microsoft Access Datenbank retrospektiv zusammengetragen. Die Datenerfassung erfolgte in fünf Blöcken: I II Patientendaten mit Geburtsdatum und Geschlecht Präoperativer Befund und Diagnose mit Datum der Erstdiagnose, Symptomen, Untersuchungsverfahren, präoperativer GIST-Diagnose, Lokalisation, Metastasen und Zweittumoren III Operation des GIST mit neoadjuvanter Therapie, Operationsdatum, -verfahren und - ergebnis, postoperativer Versorgung und adjuvanter Therapie IV V Pathologischer Befund mit Tumorgröße, Mitoseindex, Histologie, Immunhistochemie, Mutationsanalyse und Rezidivrisiko Nachsorge des GIST 19

26 Fehlende Informationen wurden, soweit dies möglich war, telefonisch nachgefragt. Fehlte eine Einteilung des Rezidivrisikos, so wurde es nach Fletcher mithilfe der Angaben zu Tumorgröße und Mitoseindex nachbestimmt. Statistische Analysen Die Überlebenszeitanalysen wurden mit der Methode nach Kaplan und Meier berechnet. Bei Existenz mehrerer Subgruppen wurde zur Bestimmung eines signifikanten Unterschiedes der Log-Rank-Test durchgeführt, mit einem Signifikanzniveau von α=0,05. Es wurde jeweils das krankheitsspezifische Überleben betrachtet, also nur der GIST-bedingte Tod als statistisches Ereignis im Sinne von Todeseintritt definiert. Als Überlebenszeit galt damit die Zeit zwischen Datum der Erstdiagnose und dem krankheitsbedingten Tod bzw. dem letzten bekannten Arztkontakt. Patienten, deren GIST bei einer Autopsie entdeckt wurde und deren Nachbeobachtungszeit damit 0 Monate beträgt, wurden aus den Analysen bzgl. der Überlebenszeit ausgeschlossen. Die Erstellung der Kaplan-Meier-Kurven erfolgte mit dem Programm transmart (64). 20

27 Ergebnisse Die Auswertung der Ergebnisse erfolgt blockweise analog zur Datenerhebung mit der jeweiligen Anzahl der Patienten, für die Daten für den entsprechenden Block vorliegen. Patientenkollektiv und Epidemiologie Von den 104 untersuchten Patienten waren 50 weiblich (48,1%) und 54 männlich (51,9 %). 54; 52% Männlich 50; 48% Weiblich Abbildung 5: Geschlechtsverteilung, mit absoluten und prozentualen Werten beschriftet Für die Ermittlung des Erkrankungsalters wurde das Datum der Erstdiagnose des Tumors, auch wenn dieser noch nicht als GIST klassifiziert wurde, herangezogen. Lag dieses nicht vor, so wurde das Erkrankungsalter mittels des Datums des Pathologiebefundes berechnet. Im Falle eines Autopsiebefundes wurde das Sterbedatum mit dem Datum der Erstdiagnose gleichgesetzt. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei 66,86 Jahren mit einem Median von 70 und einer Standardabweichung von 11,85 Jahren. Der jüngste Patient war bei Diagnosestellung 30, der älteste 88 Jahre alt. 8,65% (n=9) der Patienten waren bei Diagnosestellung jünger als 50 Jahre, 91,35% (n=95) waren älter oder gleich 50 Jahre. 21

28 Patientenanzahl Lebensjahrzehnt Anzahl Abbildung 6: Erkrankungsalter der Patienten, nach Lebensjahrzehnten aufgeteilt Für die Berechnung der Inzidenz wurden die aktuellen Bevölkerungszahlen von 2013 der Landkreise Mecklenburgische-Seenplatte, Vorpommern-Rügen und Vorpommern-Greifswald des Statistischen Amtes Mecklenburg-Vorpommern auf Grundlage des Zensus von 2011 herangezogen (65). Zum Stichtag des wohnten in diesem Gebiet Einwohner. Da GIST erst seit 1998 als eigenständige Tumorentität gilt, wurden für die Berechnung der Gesamtinzidenz über den beobachteten Zeitraum hinweg nur die Fälle ab 1999 eingeschlossen, da erst von diesem Jahr an von einer realistischen Inzidenz auszugehen ist. Über den Zeitraum von ergibt sich auf diese Weise eine Inzidenz von durchschnittlich 1,1/ /Jahr. Die Häufigkeit der GIST-Fälle, absolut und pro Einwohner, ist für die einzelnen Jahre in Tabelle 5 angegeben. Sie schwankt ab 1999 zwischen 0,4 und 2,6/ Die 4 GIST-Fälle von 1993 bis 1998 und teilweise auch Fälle von 1999 wurden retrospektiv nach Etablierung der Diagnose als GIST klassifiziert. 22

29 Absolute Diagnosejahr Anzahl Anzahl pro EW , , , , , , , , , , , , , , ,0 Tabelle 5: Häufigkeit von GIST pro Jahr absolut und pro Einwohner Lokalisation Bei 2 Patienten ließen sich keine Angaben zur Lokalisation der Primärtumoren machen. Dafür traten bei einem Patienten multiple GIST auf, weshalb insgesamt 103 Lokalisationen ausgewertet werden konnten. Davon befanden sich 68,9% im Magen, 16,5% im Dünndarm, 4,9% im Ösophagus, 2,9% im Kolon und Rektum. 6,8% wurden als extragastrale GIST klassifiziert. Eine Übersicht über die absoluten und prozentualen Werte gibt Tabelle 6. Die als egist klassifizierten Tumoren fanden sich jeweils einmal im Mesenterium des Dünndarms, im Mesocolon transversum, im Pankreas, im rechten Unterbauch, zwischen Magen und linkem Leberlappen, zwischen Ösophagus und Aorta sowie im Zwerchfell. Von den GIST im Dünndarm fanden sich 23,5% (n=4) im Duodenum, 11,8% (n=2) im Ileum und 29,4% (n=5) im Jejunum. Ein GIST, 5,9% der Dünndarm-GIST, wurde im Meckel- Divertikel diagnostiziert. 5 GIST, 29,4%, wurden nicht genauer zugeordnet. 23

30 Symptome Lokalisation Anzahl Anzahl in Prozent Magen 71 68,9% Dünndarm 17 16,5% egist 7 6,8% Ösophagus 5 4,9% Kolon & Rektum 3 2,9% Summe ,0% Tabelle 6: Lokalisation der GIST mit absoluten und prozentualen Werten Von den 104 Patienten konnten bei 76 grundsätzlich Angaben zu den Symptomen erhoben werden. Bei den restlichen n=28 Patienten ohne jegliche Angabe zu Symptomen waren keine Daten diesbezüglich mehr auffindbar bzw. erfragbar. Zum großen Teil lag dies an einer Erstdiagnose im Jahre 2000 und früher, sodass die Akten bereits vernichtet waren, an außerhalb durchgeführter Diagnostik ohne Nachverfolgungsmöglichkeit oder an Praxisaufgabe der behandelnden Ärzte. Von den Patienten mit Angaben zeigten n=52 (68,4%) Beschwerden. Die restlichen n=24 Patienten (31,6%) zeigten sich bei Diagnosestellung aus folgenden unterschiedlichen Gründen (zusammengefasst in Abbildung 7) beschwerdefrei: Bei n=6 (7,9%) wurde die Diagnose, bzw. der Verdacht auf einen Tumor bei Routineuntersuchungen gestellt. Bei n=14 (18,4%) Patienten handelte es sich um einen Zufallsbefund im Rahmen von Diagnostik oder Operationen bezüglich eines anderen Tumors. Bei n=4 (5,3%) wurde der Befund bei der Autopsie gestellt. 14; 18,4% 6; 7,9% 4; 5,3% 52; 68,4% Beschwerden Autopsiebefund Routineuntersuchung Zufallsbefund bei Zweittumor Abbildung 7: Häufigkeit der Symptome i.w.s, mit absoluten und prozentualen Werten beschriftet 24

31 Betrachtet werden im Folgenden nur die 52 Patienten mit Beschwerden. Pro Patient traten im Durchschnitt 2,1 Symptome auf. 55,8% der Patienten (n=29) hatten Symptome einer gastrointestinalen Blutung. Diese wurde weiter unterteilt in Zeichen einer overten Blutung (Hämatemesis, Meläna, Hämatochezie) und einer occulten Blutung (positiver Test auf Blut im Stuhl, Anämie). Hier konnten mehrere Zeichen der gastrointestinalen Blutung nebeneinander auftreten. In 7 Fällen konnte die Blutung nicht weiter spezifiziert werden, in einem Fall wurde sie unspezifisch zusätzlich zu einer Anämie dokumentiert. 44,8% (n=13) der Patienten mit gastrointestinaler Blutung wiesen Zeichen einer overten Blutung auf, 62,1% (n=18) Zeichen einer occulten Blutung. Auch hier waren Mehrfachnennungen möglich. So traten in 31,0% (n=9) Fällen sowohl Zeichen einer overten als auch einer occulten Blutung auf. Am häufigsten waren Anämie (58,6%, n=17) und Meläna (41,4%, n=12) als Zeichen einer gastrointestinalen Blutung bei den 29 Patienten vertreten. Die Aufteilung der gastrointestinalen Blutung ist auch Tabelle 7 zu entnehmen. Untergruppe der Gastrointestinalen Blutung Anzahl Anzahl in % Anämie 17 58,6% Hämoccult positiv 1 3,4% GIB, nicht näher bezeichnet 8 27,6% Hämatemesis 3 10,3% Hämatochezie 1 3,4% Teerstuhl 12 41,4% Anzahl betroffener Patienten 29 Tabelle 7: Aufteilung der gastrointestinalen Blutung, mit absoluten und prozentualen Werten Nach der gastrointestinalen Blutung traten als Symptome abdominelle Schmerzen (38,5%, n=20), Gewichtsverlust (13,5%, n=7), Übelkeit/Erbrechen und Sodbrennen (jeweils 9,6%, n=5) sowie Schwindel (7,7%, n=4) häufig auf. Weitere Symptome sind aus Tabelle 8 ersichtlich. 25