Arbeits- und Ergebnisbericht:

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1 Arbeits- und Ergebnisbericht: Messung der Mikrozirkulation von Retina und Papille bei Glaukomen Beteiligte Wissenschaftler: G. Michelson 1. Kenntnisstand bei der letzten Antragstellung und Ausgangsfragestellung Ca 2.4% der Bevölkerung älter 40 Jahren leiden an einer Form des Offenwinkelglaukoms. Davon haben 16%-33% niemals Druckwerte über 21mmHg. Die Pathogenese der nichtbarotraumatischen Glaukom-Formen ist noch nicht abschließend geklärt. Wir untersuchten, inwieweit die glaukomatöse Degeneration retinaler Ganglienzellen & Axone bei nichtbarotraumatischen Glaukomformen sowohl durch einen individuell erniedrigten Perfusionsdruck wie durch einen chronischen Sauerstoffmangel in der retinalen Ganglienzellschicht und im N.opticus verursacht wird. Unsere Untersuchungen in der vergangenen Förderperiode erhärten den Verdacht, dass die glaukomatöse Opticusatrophie bei bestimmten Glaukomformen eine Erkrankung darstellt, die vereinbar ist mit einer chronischen Minderperfusionen in Gehirn und N.optics/ Netzhaut. Die kapilläre Zirkulation in Papille und Netzhaut und die die Geschwindigkeiten in der A.ophthalmica und A.centralis retinae waren vermindert. Mehrere Publikationen deuteten auf eine Sauerstoffmangelsituation und Dysregulation des autonomen Nervensystems bei Patienten mit NDG. Als Hypothese bot sich an, dass in neuronaler Ruheposition des 3. Neurons der Sauerstoffverbrauch in Balance steht mit dem Sauerstoffangebot. Kommt es zu einem stärkerern Sauerstoffverbrauch der retinalen Ganglienzellen und Axone könnte eine mangelhafte Kapillarausstattung in Netzhaut und N.opticus in Verbindung mit einer metabolischen/ neuronalen Dysregulation zu einer Sauerstoffmangelsituation führen. Erhöhte Augeninnendruckwerte oder verminderte Perfusionsdruckwerte verschärfen diese Situation. Die Sauerstoffmangelsituation ist zeitlich begrenzt und könnte zu Degenerationen von Axonen oder Ganglienzelen im N.opticus oder Netzhaut führen. Bei längerer Laufzeit ergibt sich dann das Bild einer glaukomatösen Opticusatrophie. Im Fortsetzungantrag des Teilprojektes BII.1 des SFB wollten wir diese Hypothese überprüfen Angewandte Methoden Die Patienten und die Kontrollen wurden mittels verschiedener Methoden untersucht. Tabelle 1 listet die Messmethoden auf.

2 3. TABELLE 1 Methoden (a) (b) (c) (d) Telemedizinisches System zur Selbst-tonometrie und Selbstbestimmung des Perfusionsdruckes (telematisch assistierte Selbst-Tonometrie) Makrozirkulation in der A.carotis- A.ophthalmica A.centralis retinae/ Mikrozirkulation in Retina und Papille Sauerstoffsättigung von Sehnerv und Netzhaut Arteriosklerotische Wandverdickung retinaler Gefäße (e) Lokale und systemische Regulation Lokale, endothelial vermittelte Regulation von Netzhhaut/ Sehnerv- Gefäßen: (a) Flickerlicht-induzierte Vasodilatation (b) L-NMMA-imduzierte Vasokonstriktion Systemische Regulation des autonomen Nervensystems (a) Kälte-induzierte Endothelin-1Verminderung (b) Kälte-induzierte A.ophthalmica-Wandelastizitäts-verminderung (Ocular Cold Pressor Test) (c ) Barorezeptor-Reflex 3. Ergebnisse und ihre Bedeutung a) Telemedizinisches System zur Selbst-tonometrie und Selbstbestimmung des Perfusionsdruckes (telematisch assistierte Selbst-Tonometrie) Michelson G, Striebel W, Prihoda W, and Schmidt V. Telemedicine in the control of intra-ocular pressure. J Telemedicine Telecare, 71 (99), 1999 J.Draeger, Michelson G, Rumberger E. Continious Assessment of Intraocular Pressure Telematic Transmission, even under Flight or Space Mission Conditions. Eur J Med Res (2000), 5: 2-4 Shanit D, Striebel W, Michelson G, et al.. Telemedicine in the service of peace. J TELEMED TELECARE 8: Suppl Unter Perfusionsdruck versteht man den tatsächlich wirkenden Blutdruck im retinalen und papillären Gefäßsystem. Er wird berechnet aus der Formel Perfusionsdruck PP= arterieller Mitteldruck- Augeninnendruck.Bei bestimmten Ausgangssituationen kann ein erniedrigter okulärer Perfusionsdruck bei normalen Augeninnendruck zu einer Progression des glaukomatösen Schadens führen. Methode: Der Patient mißt zu Hause selbsttständig den Augendruck mittels Ocuton S (EPSA, Saalfeld) und den Blutdruck. Das Perfusionsdruckprofil wird gewonnen aus den Augendruckwerten und den gleichzeitig gemessenen Blutdruckwerte mittels der telematisch assistierten Selbst-Tonometrie durch den Patienten. Die Werte werden vom Patienten mittels eines Handheld Computers (PalmPilot) mit Modem oder mit der Telephontastatur auf den Server übertragen. Es werden zzt 35 Patienten kontinuierlich betreut. Zur Datenübermittelung nutzen 5 Patienten einen PalmPilot mit Modem und 30 Patienten nutzen die Telephontastatur mit Voiceserver. Zur Verfügung stehen die Augendruckwerte von 23 Männer und 12 Frauen (mittlers Alter 56 +/- 11,1) eines durchschnittlichen Messzeitraumes von über 3 Jahren (39,2 Monate +/- 27,8 Mon). Die betreuten Patienten weisen folgende Diagnosen auf: prim.owg 14 Pat., sekowg bei PEX 3 Pat., sekowg bei PES 8 Pat., okuläre Hypertension 3 Pat., Normaldruckglaukom 5 Pat., juveniles Glaukom 2 Patienten. 26 von 35 Patienten nutzen das

3 System in einer Häufigkeit, dass Tagesdruckprofile mit einer ausreichender Datenmenge zur Verfügung stehen. Ergebnisse: Das System aus Selbsttonometer, Blutdruckgerät und Kommunikationsteil ist klinisch einsetzbar und liefert wichtige und neue Erkenntnisse. Erstmals ist es möglich, dass Patienten systematisch nächtliche Augeninnendruck-und Perfusionsdruckwerte erheben können, ohne stationär behandelt zu werden. Nächtliche Abfälle des Perfusionsdruckes können nachgewiesen werden. Der Zeitpunkt der Therapie, die Indikation zur Therapie und die Qualitätskontrolle der eingesetzten Therapie ist damit durch Monitoring möglich. In der Regel zeigen die Tagesprofile bei regelrechten Verhältnissen oder bei okulärer Hypertension um 12h ein flaches Maximum. Bei Patienten mit PEX ist das normale Profil aufgehoben. Bei diesen Patienten zeigt sich ein abendlicher Druckanstieg. Nach Filter-Operation zeigt wieder ein regelrechtes Tagesprofil mit Maximum bei 12h (Abbildung 1-2). Abb 1: PEX Auge vor Therapie Abb 2: PEX Auge nach Filter-Operation (b) Makrozirkulation in der A.carotis- A.ophthalmica A.centralis retinae/ Mikrozirkulation in Retina und Papille Michelson G, Welzenbach J, Pal I, Harazny J. Functional Imaging of the Retinal Microvasculature by Scanning Laser Doppler Flowmetry. International Ophthalmology 23: , IN JR Sampaolesi (ed.) Laser Scanning: Update 1, , 2001 Kluwer Academic Publishers. Printed in the Netherlands Nemeth J, Michelson G, an Harazny J. Retinal Microcirculation Correlates With Ocular Wall Thickness, Axial Eye Length, and Refraction in Glaucoma Patients. Journal of Glaucoma 10: , 2001 Harazny J. Mikrozirkulation des Auges bei Glaukomen. Inaugural- Dissertation der Universität Erlangen- Nürnberg 2001 Kamppeter B. Zusammenhang der Mikrozirkulation und der Nervenfaserschichtdicke im neuroretinalen Randsaum im Verlauf des primären Offenwinkelglaukoms. Inaugural- Dissertation der Universität Erlangen- Nürnberg 2002 Der Faktor Alter, erhöhte Blutdruckwerte und Herzkreislauferkrankungen swurden in OHTS- Studie als signifikante Risikofaktoren bei der Entwicklung der glaukomatösen Opticusatrophie beschrieben. Die Ursache dieser Assoziation könnte liegen in einer moderaten Sauerstoffmangelversorgung, aufgrund von obig genannten Risikofaktoren. In diesem Zusammenhang sollte gelten, dass altersassoziierte Veränderungen der Gehirn-Netzhautzuführenden Gefäße wie A.carotis, A.ophthalmica, A.centralis retinae können umschriebene Degenerationen in Gehirn und Sehnerv verursachen. Stromann et al zeigte, dass Patienten mit

4 nicht-barotraumatischen Glaukomen signifikant häufiger umschriebene mikrovaskuläre Degenerationsherde im Gehirn zeigten als altersangepaßte Kontrollpersonen. Stromann GA et al, 1995 Methode: Die Makrozirkulation wurde bestimmt durch Messung der Blutfließgeschwindigkeit in der A.carotis, A.ophthalmica und A. centralis retinae. Die Mikrozirkulation wurde in den Kapillaren der Netzhaut und in der Papille bestimmt. Die Untersuchungen in den großen Gefäßen wurden durchgeführt mittels der Doppler-Sonographie und in den Kapillaren der Netzhaut und der Papille mittels der Scanning Laser Doppler Flowmetrie. 162 Personen mit Normaldruckglaukomen wurden untersucht. Die Signifikanz der Mittelwertdifferenzen wurde mit Mann-Whitney-U-Test berechnet Ergebnisse: Blutflußparameter in A.carotis, A.ophthalmica, A.centralis retinae, Papillenrand (Rim), Netzhaut: Nach alters- und geschlechzsspezifischer Normierung fanden sich signifikante Erniedrigungen in % der Kontrolle in den Kapillaren der Papille um -34%, der temporalen Netzhaut um -22%, der nasalen Netzhaut um -19%, und in der A.centralis retinae um -10%. Die Blutflußgeschwindigkeiten in der A.carotis interna und A.ophthalmica zeigten keinen Unterschied nach alters-normierung. Abbildung 3 zeigt die Minderungen in Prozent des altersund geschlechtspezifischen Normalwertes. Abbildung 3: Verminderungen der Blutflußparameter bei NDG in Prozent der alters- und geschlechtsangepassten Kontrolleen Normalwertes. Makro- und Mikrozirkulation normalisier nach Alter und Geschlecht Differenz: Meßwert einzelner Patient - gkontrolle N = in [%] von gkontrolle 264 ** ns ns ** ** ** ** RIM A.centralis retinae mittl.art.blutdruck A.carotis interna A.ophthalmica Retina nasal 225 Retina temporal Kontrolle NDG Korrelation zwischen Nervenfaserdicke und Rim-Blutfluß: Eine Minderung des kapillären Blutflusses in der Papille in einem Rim-Quadranten erfolgt vor der Minderung der Nervenfaserschichtdicke in diesem Quadranten. Die Minderung des kapillären Rim-Blutflusses zeigte sich in einem früheren Glaukomstadium als die Minderung des Randsaumes. Bei Vergleich von Nervenfaserschichtdicke und kapillärer Rim-Blutfluß im gleichen Quadranten bei fortschreitendem Gesichtsfelddefekt erniedrigte sich zuerst der kapillärer Rim-Blutfluß. Abbildung 4-5 zeigen von gleichen Quadranten die Nervenfaserschichtdicke und den dazugehörigen kapillären Blutfluss als Funktion des Glaukomschadens.

5 ,7,6,5 Abb 4: Nervenfaserschichtdicke und MD Nervenfaserschichtdicke Abb 5: Rim-Blutfluss und MD Rim-Blut-fluss,4 500,3,2 400, ,0 200 RNFL (mm) -,1 -,2 -,3 -, Flow (Units) Sehfunktion Mean Defect (Mean Gruppe - Defect) Sektor 4 Sehfunktion Mean Defect Gruppe (Mean - Sektor Defect) 4 ( C ) Sauerstoffsättigung der Netzhautgefäße Als weiterer kausaler Faktor der glaukomatösen Opticusatrophie bei nicht-barotraumatischen Glaukomen wird von uns gesehen eine chronische Sauerstoffunterversorgung der retinalen Ganglienzellen und der Axone des N.opticus. Ein chronisches Sauerstoffdefizit im Gefäßbett von Retina und N.opticus kann entstehen, wenn das Sauerstoffangebot niedriger ist als der Sauerstoffverbrauch. Methode: Mittels der Imaging Spektrometrie wurde untersucht die Sauerstoffsättigung in den retinalen Gefäßen. Bei 220 Patienten mit barotraumatischen und nicht-barotraumatischen Glaukomen wurden die retinale Sauerstoffsättigung in Veolen und Arteriolen bestimmt. Ergebnisse: Bei Normalpersonen fanden wir folgende Sauerstoffsättigungswerte: Arteriell im Ohrläppchen 95%, in retinalen Arteriolen 92%, in retinalen Venen 62%. Mit fortschreitenden Glaukomschaden zeigte sich eine signifikante Abnahme der Sauerstoffsättigung in retinalen Arteriolen. Die arterielle Sauerstoffsättigung und die arterio-venöse Sauerstoffdifferenz verminderte sich signifikant mit zunehmenden Gesichtsfelddefekt (MD). Abb 6 zeigt die arterielle und venöse Sauerstoffsättigung als Funktion des Glaukomschadens retinale Sauerstoffsättigung mit 95% CI N = ,5 db P<0,008, r=-0,19 NS 5-7,5 db >15 db (d) Arteriosklerotische Wandverdickung 2,5-5 db retinaler 7,5-15 Gefäße db Abb 6 arterielle S-O2 venöse S-O2 Poporelov P. Wanddickenmessung retinaler Gefäße mittels Scanning-Laser-Doppler-Flowmetrie bei Gesunden und bei Patienten mit arterieller Sehfunktion Hypertonie. Inaugural- (mean defect) Dissertation der Universität Erlangen-Nürnberg 2002 Welzenbach J. Quantifizierung der retinalen Blutung mittels Laser-Scanning-Doppler-Flwmetrie. Inaugural- Dissertation der Universität Erlangen-Nürnberg 2002

6 Alter, Bluthochdruck, cardiovaskuläre Erkrankungen sind Risikofaktoren für die Progression des Glaukomschadens. Patienten mit Bluthochdruck erleiden mit der Zeit einen langsamen Umbau aller Gefäße mit arteriosklerotischer Verdickung der Gefäßwände. Die Intima-Media-Dicke der A.carotis interna ist ein wichtiger Risiko-Indikator für arteriosklerotische Gefäßveränderung. Es ist sehr wahrscheinlich, dass auch in den Gefäßwänden retinaler Gefäße und im N.opticus arteriosklerotische Wandveränderungen auftreten, die ein Indikator sind für eine arteriosklerotische Gefäßveränderung mit konsekutiver mangelhafte Sauerstoffversorgung. Bislang konnte in Gefäßen der Netzhaut/ Gehirn-Strombahn die Gefäßwanddicke nicht bestimmt werden. Methode: Mittels der Duplex Scanning Laser Doppler-Untersuchung kann nun erstmalig die Gefäßwanddicke in retinalen Gefäßen gemessen werden. Mit dieser neuen Methode ist es uns möglich durch gleichzeitige Messung der Durchmesser der bewegten Blutsäule und des Gesamtgefäßes die Wanddicke in retinalen Gefäßen zu bestimmen. Es wurden untersucht 123 Patienten mit Hypertonus und Patienten mit verschiedenen Glaukomformen. Ergebnisse: Wir fanden bei Patienten mit arteriellem Bluthochdruck signifikant dickere Gefäßwände in retinalen Arteriolen. Im Durchschnitt ist die Wanddicke bei Hypertoniker um 25% dicker. Untersucht man Patienten mit verschiedenen Glaukomformen und schließt man Patienten mit arteriellem Bluthochdruck aus, so finden sich verdickte retinale Gefäßwände bei präperimetrischen Glaukom, Normaldruckglaukom und chronischen Offenwinkelglaukom (Inaugural Disseration Pavel Pogorelov, 2002, Universität Erlangen-Nürnberg). Abb 7, Gefäßwanddicke retinaler Arterien bei Hypertoniker und Kontrollpersonen Abb 8, Gefäßwanddicke retinaler Arterien bei normotonen Patienten mit verschiedenen Glaukomformen. Wanddicke retinaler Gefäße Wandicke retinaler Arterien Wanddicke in [um] bei arteriellem Hypertonus Arteria temporalis su 10 nasalis super 350 temporalis inf Wanddicke retinaler Arterien in [um] N = 32 bei Normotoniker Normaldruck-Glaukom präperimetrisches Verdacht auf Glaukom Okuläre Hypertension Makropapille gesund Offenwinkelglaukom 0 N = Hypertonus Normal 11 nasalis inferio (E) Lokale und systemische Regulation Bei Patienten mit eingeschränkter Regulationsbreite können akute Blutdruckabfälle oder erhöhter Metabolismus zu Sauerstoffmangelsituationen führen. Beispielhaft für diesen Pathomechanismus sei die Angina pectoris erwähnt. Unter Ruhebedingungen ist das Sauerstoffangebot durch die Coronararterien ausreichend zur

7 Versorgung des Myocards, das Angebot ist gleich dem Bedarf. Liegt eine eingeschränkte Regulationskapazität der Coronar-Gefäße vor kann unter höherer Belastung des Myocards (zb bei körperlicher Belastung durch Treppensteigen) der erhöhte Sauerstoffverbrauch nicht mehr durch die veränderten Coronararterien befriedigt werden. Es kommt zu einer Sauerstoffmangelsituation, die zu Herzschmerzen mit langsamer Degeneration oder zu akuter Nekrose des Myocards führen kann. Vaskuläre Belastungssituationen in der retinalen Strombahn wie akute Blutdruck- oder Augendruckschwankungen, erhöhter Sauerstoffverbrauch in retinalen Ganglien und Axone durch verstärkte neuronale Aktivität werden in Regel durch lokale, endotheliale und systemische Regulationsmechanismen ausgeglichen. Neben dem erhöhten Augeninnendruck werden als weitere kausale Faktoren für die glaukomatöse Degeneration der retinalen Ganglienzellen und deren Axone diskutiert eine mögliche Dysfunktion von Endothelzellen der Gefäße und Kapillaren in Netzhaut und N.opticus und des autonomen Nervensystems. Wir entwickelten Methoden zur Überprüfung der endothelialen Funktionsfähigkeit von retinalen Gefäßen und zur Überprüfung des systemischen Regulation in enger Kooperation mit er 4.Medizinischen und 2.Medizinischen Klinik der FAU (PD Dr. Garlichs/ Prof. Schmieder) und mit Neurologischen Klinik (Prof. Dr. Hilz). 1. Lokale, endothelial vermittelte Regulation von Netzhhaut/ Sehnerv-Gefäßen: (a) Flickerlicht-induzierte Vasodilatation (b) L-NMMA-imduzierte Vasokonstriktion 2. Systemische Regulation des autonomen Nervensystems (a) Kälte-induzierte Endothelin-1Verminderung (b) Kälte-induzierte A.ophthalmica-Wandelastizitätsverminderung (Ocular Cold Pressor Test) (c ) Barorezeptor-Reflex (1a) Flickerlicht-induzierte Vasodilatation Michelson G, Patzelt A, J.Harazny, Welzenbach J. Flickering Light Increases Retinal Blood Flow. Retina 22: , Neurovaskuläre Kopplung bei Lichtflicker: Mehrverbrauch von Glucose und Sauerstoff in akuten Belastungssituationen in retinalen Ganglienzellen & Axonen durch verstärkte neuronale Aktivität durch starken Lichtflicker werden in Regel durch lokale Freisetzung von Stickoxid NO ausgeglichen. Methode: Wir bestimmten unter Lichtflicker die Veränderung der retinalen Kapillarzirkulation (Scanning Laser Doppler Flowmetrie) in 27 Augen von 27 Gesunden und der Blutflußgeschwindigkeit in der A.centralis retinae (Gepulste Doppler Sonographie) in 21 Augen von 21 Gesunden. Ergebnisse: Wir fanden, dass Lichtflicker von 10Hz zu einer einer Erhöhung der Zirkulation in Retina und A.centralis retinae von mehr als 50% führt. Abbildung 9-10 zeigt den Anstieg der retinalen Zirkulation bei Lichtflicker in retinalen Kapillaren (Abb 9) und in der A.centralis retinae (Abb 10).

8 Abb 9: Kapilläre Zirkulation der Retina bei Flicker in % der Abb 10: Zirkulation der A.centralis retinae change in [%] ,5 Normals retinal capillary blood flow during flicker light -1,0 -,5 0,0,5 systolic velocity with 95% CI [cm/s] N = Central Retinal Artery systolic velocity % CI baseline 95% CI flickering Baseline flicker light (1b) L-NMMA-imduzierte Vasokonstriktion Blockade der retinalen NO durch IV-applziertes L-NMMA als NO-Synthetase-Blocker. Die Basis-Perfusion von Netzhaut und N.opticus hängt sehr stark ab von einer regelrechten Endothelialfunktion der Endothelzellen der Kapillaren und Gefäße in diesen Geweben. Ein wichtiger Faktor für die Gefäßregulation ist die kontinuierliche Vasodilatation durch NO- Freisetzung. Ziel der Untersuchungen war die Etablierung eines klinischen Versuchaufbaus zur Überprüfung der Basis-NO-Freisetzung. L-NMMA iv appliziert führt zu einer Blockade der NO- Synthese. Da neu gebildetes NO lediglich eine Halbwertszeit von einigen Minuten hat, führt die Inhibition der NO-Synthetase zu einer Aufhebung der NO-vermittelten Vasodilatation in Gefäßen der Retina und des N.opticus. Methode: Die kapilläre Zirkulation der Netzhaut wurde mittels Scanning Laser Doppler Flowmetrie gemessen vor und während IV-Infusion von von L-NMMA 3mg/kg Körpergewicht Wir untersuchten 40 Personen ohne okuläre Erkrankungen in enger Kooperation mit einem Internisten aus der 2.Medizinischen Klinik der FAU (Dr. Dulles). Ergebnisse: Wir fanden, dass die Blockade der NO-Synthetase mit L-NMMA iv mit 3mg/kg Körpergewicht bei Augengesunden zu einer signifikanten Reduktion des kapillären retinalen Blutflusses und des Durchmessers der strömenden Blutsäule in retinalen Arteriolen führt. Abb 11 zeigt die Verengung der Blutsäule in retinalen Arteriolen (-10%) mit Abfall der der retinalen Perfusion unter L-NMMA und Wiederanstieg unter L-Arginin. Abbildung 11 zeigt die Dicke der strömenden Blutsäule in retinalen Arteriolen vor, während L-NMMA-Infusion und während L- Arginin-Infusion.. Durchmesser Blutsäule in um mit 95% CI p< Abbildung 11:Dicke der strömenden Blutsäule in retinalen Arteriolen vor, während L-NMMA-Infusion und während L-Arginin-Infusion. 40 N = 72 vor 71 L-MNNA iv 71 L-Arginin iv

9 (2a) Kälte-induzierte Endothelin-1-Verminderung Daneschnejad BM. Endothelin-1 Plasmakonzentration bei Gesunden und Niedrigdruckglaukompatienten vor und nach Kälteprovokation. Inaugural- Dissertation der Universität Erlangen-Nürnberg 2002 Bestimmung der Endothelin-1-Konzentration unter Kälte-Provokation Endothelin-1 wird von Gefäß-Endothelzellen in allen Gefäßprovinzen produziert und führt zu einer ausgeprägten Vasoconstriktion. Es konnte bei Kaninchen gezeigt werden, dass eine chronische Applikation von Endothelin-1 im Bereich des Sehnerven zu einer Glaukom-typischen Degeneration des Sehnerven führt. In unserer Arbeitsgruppe wurde die Endothelin-1 Konzentration bei Patienten mit Normaldruckglaukom und Kontrollpersonen bestimmt. Es wurde (1) nach 30 min im Liegen und (2) während Kälteprovokation venöses Blut abgenommen. Die [Endothelin-1]-Konzentration wurde mit einem ELISA-Test mit monoklonalen Antikörpern gegen Endothelin-1 untersucht. Der Test garantiert eine 100% Spezifität für Endothelin-1. Es wurden N=20 NDG Patienten (Alter J, Mean Defect db) und N= 15 Kontrollen (Alter J, Mean Defect db) untersucht. Ergebnisse: NDG-Patienten hatten eine verminderte Ausgangs-Plasma-Endothelin-1 Konzentration. Die Veränderung der Endothelin-1 Konzentration durch Kälte war bei NDG- Patienten signifikant unterschiedlich zu Kontrollpersonen. Provokation mit Kälte führte bei normalen Personen zu einem signifikanten Abfall der Endothelin-1 Plasmakonzentration. Patienten mit NDG zeigten in Vergleich zur Kontrollgruppe (1) eine signifikant verminderte Basis-Endothelin-1 Konzentration und (2) nach Kälte-Provokation keinen Abfall in der Endothelin-1 Konzentration. NDG-Patienten hatten einen signifikant niedrigeren Ausgangs- Endothelin-1-Spiegel und einen signifikant geringeren Endothelin-1- Abfall bei Kälte. Abbildung 12 zeigt die Plasma-Endothel-1 Konzentrationen bei Kontrollen und bei NDG- Patienten vor und während Kälteprovokation. Endothelin-1 [fmol/ml] 95% CI,9,8,7,6,5,4 p<0.002 NS Ausgangswert Abbildung 12: Plasma-Endothel-1 Konzentrationen bei Kontrollen und bei NDG-Patienten vor und während Kälteprovokation.,3 N = 14 Kontrolle NDG 19 Kälte DIAGNOSE (b) Kälte-induzierte A.ophthalmica-Wandelastizitätsverminderung (Ocular Cold Pressor Test) Der Ocular Cold Pressor Test untersucht die okuläre Zirkulation während Provokation mit Kälte. Kälte ist einer der stärksten Vasokonstriktionsreize, der eine Dysregulation der okulären Zirkulation aufgezeigen könnte. Methode: Dabei werden unter Kälteprovokation mehrere Parameter gemessen: die Pulskurvenform der A. ophthalmica, der Blutdruck, die Fingerdurchblutung und die

10 Herzfrequenz. Formveränderungen der Geschwindigkeitspulskurve wurden mittels Fourier- Analyse der Pulskurven quantifiziert. Durch Berechnung des prozentualen Anteils der Harmonischen wurden Veränderungen in der Form quantifiziert. Veränderungen der Geschwindigkeit haben bei dieser Berechnung keinen Effekt. Der Spektralindex und das Verhältnis zwischen 3. und 1. Harmonischen galten als Index für die A.ophthalmica- Gefäßwandelastizität. Es wurden 88 Patienten mit NDG untersucht und mit Kontrollpersonen verglichen. Ergebnisse: Kälte führt bei allen Personen zu starken Veränderungen der A.ophthalmica- Gefäßwandelastizität. Je jünger, desto stärker ist die Veränderung der Elastizität der A.ophthalmica. Abbildung 13 zeigt die Veränderung des Gefäßwandelastizität vor, unter und nach Kälte bei Gesunden. Abbildung 14 zeigt die prozentuale Abweichung der NDG-Patienten von der alters-und geschlechts-angepassten Norm. Bei Patienten mit NDG zeigte sich die Elastizitätsveränderung der A.ophthalmica signifikant stärker ausgeprägt (+ 13%) während der Kälteexposition als bei Kontrollpersonen. Abb 13: Gefäßwandelastizität vor, unter und nach Kälte bei Gesunden. Abb 14: prozentuale Abweichung der NDG-Patienten von der alters-und geschlechts-angepassten Norm,5 OCPT- 3.Harmonische/1.Harmonische A. ophthalmica Elastizitätsindex [95% CI],4 Kälte,3,2,1 N = Differenzen einzelner Wert - mean(gkontrolle) in % von gkontrolle ns * * ns ns N = mean vor mean n3 mean nach Kontrolle NDG Zeit [min] max. Abfall mean während (2c ) Barorezeptor-Reflex Brown CL, Dütsch M, Michelson G, Neundörfer B, and Hilz MJ. Impaired cardiovascular responses to baroreflex stimulation in open-angle and normal-pressure glaucoma. Clin Sci (2002) 102(6); Barorezeptorenreflexes: Personen mit gestörtem systemischem Regulationsvermögen zeigen einen veränderten Barozeptor-Reflex. Veränderungen im Blutdruck werden sofort mit Veränderungen in der Herzfrequenz beantwortet. Wir untersuchten die Fragestellung, ob Patienten mit Glaukomen ein gestörtes systemisches Regulationsvermögen aufweisen. Methode: Es wurden in Kooperation mit der Neurologischen Klinik der FAU (Prof. Dr. Hilz) Patienten mit Offenwinkelglaukomen untersucht. Dabei wurde untersucht, ob Störungen des vagalen und sympathischen Arms des kardio-vaskulären Baroreflexes vorliegen. Ergebnisse: Bei der Testung des Barorezeptorenreflexes fanden wir, dass Patienten mit nichtbarotraumatischen Glaukomen eine Störung der vagalen und sympathischen Arms des kardiovaskulären Baroreflexes aufwiesen.

11 3. Vergleiche mit Arbeiten außerhalb des Sonderforschungs-bereiches und Reaktionen der wissenschaftlichen Öffentlichkeit auf die eigenen Arbeiten Vergleiche mit Arbeiten außerhalb des Sonderforschungs-bereiches (a) Telemedizinisches System zur Selbst-tonometrie und Selbstbestimmung des Perfusionsdruckes (telematisch assistierte Selbst-Tonometrie) In der Literatur wurden bislang nur von invasiven Langzeit-Augendruckmessungen in Tieren berichtet. Dort wurden ähnliche Tagesdruckprofile beobachtet. Langzeit-Selbsttonometrie mit digitaler Speicherung und Auswertung wurden bislang in der Literatur nicht beschrieben. (b) Makrozirkulation in der A.carotis- A.ophthalmica A.centralis retinae/ Mikrozirkulation in Retina und Papille. Eine große Zahl von Publikationen berichtet ähnlich zu unseren Befunden (u.a. Promotionsarbeit Harazny 2001), dass eine glaukomatöse Opticusatrophie assoziiert ist mit einer Abnahme der retinalen und papillären Kapillarzirkulation, und der Blutflussgeschwindigkeit in der A.centralis retinae. Dies läßt noch keine Antwort zu, ob die verminderte Zirkulation eine Folge oder die Ursache der verminderten Anzahl von retinalen Ganglienzellen und Axone ist. In der Promotionsarbeit Kamppeter konnte erstmals in einer Querschnittsstudie gezeigt werden, dass an gleichen Stellen des Papillenrandes zuerst die kapilläre Perfusion abnimmt und dann die Nervenfaserschichtdicke. Dies deutet eher darauf hin, dass die verminderte Zirkulation nicht die Folge der verminderten Anzahl von retinalen Ganglienzellen und Axone ist. (c) Sauerstoffsättigung von Sehnerv und Netzhaut Messungen der Sauerstoffsättigung in retinalen Gefäßen bei Glaukompatienten wurden bislang in der Literatur nur von unseren Arbeitsgruppen in Erlangen und Jena (D.Schweitzer) beschrieben. Unseren Ergebnissen zufolge ist die Sauerstoffsättigung in retinalen Arteriolen verringert. Die verminderte Sauerstoffsättigung in retinalen Arteriolen könnte auf eine verstärkten passiven Diffusion durch die Gefäßwand der A.centralis retinae im N.opticus hindeuten. Die verminderte arterio-venöse Sauerstoffdifferenz der retinalen Strombahn bei verminderter arterieller Sauerstoffsättigung deutet auf eine moderate Sauerstoffmangelsituation hin. (d) Arteriosklerotische Wandverdickung retinaler Gefäße Nicht-invasive Methoden zur Bestimmung der Wanddicke von retinalen Gefäßen wurden bislang in der Literatur nicht beschrieben. In der Promotionsarbeit Pogorelov (2002) konnte erstmals in einer Querschnittsstudie gezeigt werden, dass die Gefäßwanddicke in retinalen Arteriolen bei Hypertonker erhöht ist. Damit ist es unserer Arbeitsgruppe möglich, einen leicht zugänglichen Index für eine arterioslerotische Wandveränderung zu messen. (e) Lokale und systemische Regulation Die Frage, ob bei speziellen Glaukomformen eine Dysfunktion der Endothelzellfunktion vorliegt wurde bislang nicht eindeutig geklärt. Es wird in der Literatur diskutiert, ob bei einer Untergruppe von Glaukompatienten durch eine Dysfunktion der lokalen oder systemischen Regulation es zu einem chronischen Sauerstoffdefizit im N.opticus und zu einer Degeneration von Axonen der retinalen Ganglienzellen kommt. Lokale, endothelial vermittelte Regulation von Netzhhaut/ Sehnerv-Gefäßen: (a) Flickerlicht-induzierte Vasodilatation

12 Riva und andere Autoren beschrieben in mehreren Artikel, dass Flickerlicht zu einer dramatischen Steigerung des papillären Blutflusses führt. Man vermutet, dass diese Erhöhung auf einer erhöhten NO-Freisetzung durch neurovaskuläre Kopplung beruht. Unsere Arbeitsgruppe konnte erstmals zeigen, dass Flickerlicht auch die retinale Zirkulation stark erhöht. Die Ursache könnte wie im Sehnerv- auf der neurovaskulären Kopplung mit verstärkter NO-Freisetzung beruhen. (b) L-NMMA-imduzierte Vasokonstriktion Die Arbeitsgruppe um Schmetterer (Wien) konnte zeigen, dass iv-appliziertes L-NMMA von 3mg/kg Körpergewicht zu einer Perfusionsminderung in der choroidalen Strombahn von 15% und im Sehnerv um 10% führt. Luksch et al, 2000 Perfusionsveränderungen der retinalen Strombahn unter iv-appliziertes L-NMMA wurden bislang nur in Tierversuchen beschrieben. Wir konnten zeigen, dass eine Hemmung der NO-Synthese durch L-NMMA zu einer eher geringen Reduktion (ca 10%) der retinalen Perfusion führt. Die ist in Übereinstimmung mit anderen Berichten. Systemische Regulation des autonomen Nervensystems Mehrere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass Offenwinkelglaukome assoziiert sind mit Störungen der systemischen Regulationskapazität. Unseres Erachtens erstmals konnte unsere Arbeitsgruppe einen signifikant veränderterten Baroreflex bei Patienten mit Offenwinkelglaukomen nachweisen. (a) Kälte-induzierte Endothelin-1Verminderung Die Arbeitsgruppe um Flammer (Basel) untersuchte die Endothelin-1 Konzentration bei NDG- Patienten. Sie fanden, dass bei NDG-Patienten einen höheren Endothelin-1 Spiegel hatten, als Kontrollpersonen. Wir konnten diese Untersuchungsergebisse der Flammer-Arbeitsgruppe nicht bestätigen. Im Gegensatz zu Flammer fanden wir signifikant niedrigere Endothelin-1 Spiegel. Im Gegensatz zu der Flammer-Arbeitsgruppe bestimmten wir ausschließlich das gefäßwirksame Endothelin-1-Molekül. Die Arbeitsgruppe Flammer bestimmte Endothelin-1 gemeinsam mit weniger gefäßwirksamen, weiteren Endothelin-molekulen. Die Minderung der Endothelin-1 Konzentration durch Kälte wurde bisher in der Literatur noch nicht beobachtet. In der Promotionsarbeit Dannescheid (2002) konnte erstmals in einer Querschnittsstudie gezeigt werden, dass die Veränderung der Endothelin-1 Konzentration unter Kältestress bei NDG-Patienten signifikant verändert ist in Vergleich zu Kontrollen. Damit ist es unserer Arbeitsgruppe möglich, einen leicht zugänglichen Index für eine pathologische, endotheliale Endothelin-1 freisetzung. zu messen. (b) Kälte-induzierte A.ophthalmica-Wandelastizitäts-verminderung (Ocular Cold Pressor Test) Kälte-induzierte Wandelastizitätsveränderungen in der A.ophthalmica wurden bislang in der Literatur nicht beschrieben. In der Promotionsarbeit Harazny (2001) konnte erstmals gezeigt werden, dass die Änderung der Pulskurvenform bei einem Kältereiz durch Veränderung der Gefäßwandelastizität abhängt von Alter und Geschlecht. Bei Patienten mit Normaldruckglaukom zeigen sich signifikant verstärkte Änderungen der A.ophthalmica-gefäßwandelastizität in Vergleich zur alters-und geschlecht-spezifischen Norm. (c ) Barorezeptor-Reflex Veränderungen des Baroreflexes bei Patienten mit Offenwinkelglaukomen wurden bislang in der Literatur nicht beschrieben. Unsere Arbeitsgruppe in Kooperation mit der Neurologischen Klinik der FAU konnte erstmals zeigen, dass ein systemischer Regulationsdefekt vorliegt bei Patienten mit POAG und NDG.

13 Brown CL, Dütsch M, Michelson G, Neundörfer B, and Hilz MJ. Impaired cardiovascular responses to baroreflex stimulation in open-angle and normal-pressure glaucoma. Clin Sci (2002) 102(6); Reaktionen der wissenschaftlichen Öffentlichkeit auf die eigenen Arbeiten Die wissenschaftlichen Berichte aus unserer Arbeitsgruppe führten zu einer Einladung zu einer Publikation eines Übersichtsartikel mit dem Titel Vascular Changes in Glaucoma in Eye Reseach. Berufung als Mitglied im Editorial Board der Zeitschrift Laser, Imaging Darüberhinaus führten die wissenschaftlichen Arbeiten zu der Berufung auf ein Extraordinariat für Augenheilkunde an der Universität Erlangen-Nürnberg. 3. Offene Fragen Die Ursache für eine glaukomatöse Degeneration von Axonen des 3.Neurons der Retina bei Patienten mit niedrigen Augendruckwerten ist weiterhin offen. Viele Befunde aus unserer Arbeitsgruppe und der publizierten Literatur deuten darauf hin, dass bei Patienten mit glaukomatöser Degeneration und niedrigen Augendruckwerten eine Sauerstoffmangelsituation eine Degeneration von Axonen des N.opticus verursacht könnte. Eine chronische Sauerstoffmangelsituation kann auf mehreren Ursachen beruhen. Nicht-IOPabhängige Ursachen werden angeschuldigt ca 30% der Offenwinkelglaukome in den USA und bis zu 70% in Japan zu verursachen. 1-2 Als nicht-iop-abhängige Ursachen werden beschrieben systemische arterielle Hypotension, 3-4 kardiovaskuläre Erkrankung, 5 Vasospastik, Migraine, M.Raynaud, 6 Störungen der vaskulären Autoregulation, 7-8 Endothelin Abnormalitäten, 9 Schlaf Apoe, 10 und cerebrale mikrovaskuläre Ischämien. 11 All diese Risikofaktoren und deren Ursachen könnten potentiell stark zusamenhängen assoziiert mit einer Endothelzellfunktionsstörung der Gefäße von N.opticus und Retina und einer verminderten Sauerstoffversorgung des Sehnerven und der Netzhaut. Eine Störung der Endothelzellfunktion der Gefäße von N.opticus und Retina kann bekanntlich ausgelöst werden durch atherogene Faktoren wie Alter, arterieller Hochdruck oderhypercholisterinämie. Die Prüfung dieser Hypothese soll Gegenstand der folgenden Förderperiode sein. Weiterhin soll geprüft werden, ob die hypothetische Klassifikation der Glaukome nach ihren kausalen Faktoren zu klinisch sinnvollen Ergebnissen führt (Tabelle 2).

14 Tabelle 2 Klassifikation der Glaukome nach ihren kausalen Faktoren Baro-traumatische Glaukome (erhöhter Augendruck) primär erhöhter Augendruck sekundär erhöhter Augendruck (PEX, Pigment, Winkelblock, etc,) Nicht-barotraumatische Glaukome (verminderte Sauerstoffversorgung) alters-assoziierte verringerte Kapillardichte in Sehnerv und Netzhaut alters-assoziiertes Small Vessel Disease in Sehnerv und Netzhaut Endothelzellfunktionssörung von Gefäßen in N.opticus und Retina (lokale Regulationsstörung mit Sauerstoffdefizit) alters- und arteriosklerose-assoziiert primär (nicht-alters und arteriosklerose-assoziiert) Systemische Regulationsstörung mit Sauerstoffdefizit erniedrigter Perfusionsdruck (nächtliche Hypotonie) Vasospastische Reaktion bei Provokation Zitierte Literatur (1) Armaly MF, Krueger DE, Maunder L, et al. Biostatistical analysis of the collaborative glaucoma study. I. Summary report on the risk factors for glaucomatous visual-field defects. Arch Ophthalmol. 1980;98: (2) Shiose Y, Kitazawa Y, Tsukahara S, et al. Epidemiology of glaucoma in Japan: a nationwide glaucma survey. Jpn J Ophthalmol 1991;35: (3) Hayreh SS, Zimmermann MB, Podhajsky P, Alward WL. Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ischemic disorders. Am J Ophthalmol. 1994;117: (4) Hayreh SS. Blood flow in the optic nerve head and factors that may influence it. Prog Retinal Eye Res. 2001; 20: (5) Hayreh SS. The role of age and cardiovascular disease in glaucomatous optic neuropathy. Surv Ophthalmol 1999;43 (suppl 1): S27-S42. (6) Klein BE, Klein R, Meuer SM, Goetz LA. Migraine headache and its association with open-angle glaucoma: the Beaver Dam Eye Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1993;34: (7) Flammer J, Haefliger IO, Orgul S, Resink T. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage? J Glaucoma. 1999;8: (8) Haefliger IO, Flammer J, Luscher TF. Nitric oxide and endothelin-1are important regulators of human ophthalmic artery. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1992;33: (9) Mojon DS, Hess CW, Goldblum D, et al. High prevalence of glaucoma in patients with sleep apnea syndrome. Ophthalmology. 1999;106: (10) Stromann GA, Stewart WC, Golnik KC, Cure JK, Olinger RE. Magnetic resonance imaging in patients with low-tension glaucoma. Arch Ophthalmol. 1995; 113: (11) Schweitzer D, Klein S, Stein A, Truckenbrodt C: Glaukomdiagnostik mittels Fundusspektrometrie in Bereichen außerhalb der Papille. Klin. Mbl. Augenh. 1991;6: (12) Schweitzer D, Klein S, Günther S, Truckenbrodt C: Early diagnosis of glaucoma by means of fundus reflectometry. New trends in ophthalmology VII 1992; 3: (13) Shonat RD, Wilson DF, Riva CE, Crounstan SD. Effect of acute increases in intraocular pressure on intravascular optic nerve head oxygen tension in cats. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992;33: (14) de Kook JP, Tarassenko L, Glynn CJ and Hill AR. Reflectance pulse oxymetry measurements from the retinal fundus. IEEE Trans. Biomed. Eng. 1993, 40, (15) Delori FC. Noninvasive technique for oxymetry of blood in retinal vessels. Appl Optics 1988;27: (16) Hickham JB, Frayser R, and Ross JC. A study of retinal venous blood oxygen saturation in human subjects by photographic means. Circulation 1963;27:

15 (17) Schweitzer D, Leistritz L, Hammer M, Scibor M, Barsch U, Strobel J: Calibration - free measurement of oxygen saturation in retinalvessels of men. Proceedings of Ophthalmic Technologies V, SPIE Proceedings Series 1995; 2393: (18) Schweitzer D, Günther S, Scibor M, Hammer M: Spectrometric investigation in ocular hypertension and early stages of primary open-angle glaucoma and of low tension glaucoma - multisubstance analysis. International Ophthalmology 1992;16: (19) Thamm E, Schweitzer D, and Hammer M. A data reduction scheme for improving the accuracy of oxygen saturation calculations from spectrometric in vivo measurements. Phys.Med.Biol. 1998;43: (20) Münch C, Vilser W, and Senff I. Adaptiver Algorithmus zur automatischen Messung retinaler Gefäßdurchmesser. Biomed Technik 1995;40: (21) Iester M, Broadway DC, Mikelberg FS, Drance SM. A comparison of normal, ocular hypertension and glaucomatous optic disc topographic parameters. J Glaucoma 1997;6: (22) Zangwill LM, Van Horn S, De Souza Lima M, Sample PA, Weinreb RN. Optic nerve head topography in ocular hypertensive eyes using confocal scanning laser ophthalmoscopy. Am J Ophthalmol 1996;122: (23) Burk ROW, Vihanninjoki K, Bartke T, Tuulonen A, Airaksinen PJ, Volcker HE, Konig JM. Development of the standard reference plane for the Heidelberg retina tomograph. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2000;238: (24) Kruse FE, Burk RO, Volcker HE, Zinser G, Harbarth U. Reproducibility of topographic measurements of the optic nerve head with laser tomographic scanning. Ophthalmology 1989;96: (25) Lusky M, Bosem ME, Weinreb RN. Reproducibility of optic nerve topography measurements in eyes with undilated pupils. J Glaucoma 1993;2: (26) Mikelberg FS, Wijsman K, Schulzer M. Reproducibility of topographic parameters obtained with the Heidelberg Retina Tomograph. J Glaucoma 1993;2: (27) Rohrschneider K, Burk ROW, Volcker HE. Reproducibility of topographic data acquisition in normal and glaucomatous optic nerve heads with the laser tomographic scanner. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1993;231: (28) Sakane H, Negi A, Honda Y: Comparative study of vitreous oxygen tension in human and rabit eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 1989; 30: (29) Maenda N, Tano Y, Ikeda T, Imai T, Hamano H, Manabe R. Vitreous oxygen tension of proliferative diabetic retinopathy. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1992;96: (30) Lübbers DW: Local tissue PO2: its measurement and meaning. In: Oxygen Supply, Theoretical and Practical Aspects of Oxygen Supply and Microcirculation of tissue (Editor Kessler, M; Bruley DF, Clark LC, Lübbers DW, Silver IA, Strauss J; p.151. München, Berlin, Wien: Urban u. Schwarzenbeck (31) Cringle SJ, Yu DY, Alder VA: Intraretinal oxygen tension in the rat eye. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1991; 229 (6): (32) Linsenmeier RA, Braun RD. Oxygen distribution and consumption in the cat retina during normoxia and hypoxemia. J Gen Physiol 1992, 99 (2), (33) Luksch A, Polak K, Beier C, Polska E, Wolzt M, Dorner GT, Eichler HG, and Schmetterer L 2000 Effects of systemic NO-synthetase inhibition on choroidal and optic nerve head blood flow in healthy subjects Invest Ophthalmol Vis Sci 41, , 2000 (34) Stromann GA, Stewart WC, Golnik KC, Cure JK, Olinger RE. Magnetic Resonance Imaging in Patients with Low Tension Glaucoma. Arch Ophthalmol 1995;113: Begutachtete Originalarbeiten a) Buchbeiträge 1. Georg Michelson: Automatic Full-Field Analysis of Heidelberg Retina Flowmeter Perfusion Images in Healthy Subjects and in Low Tension Glaucoma. In: Current Concepts on Ocular Blood Flow in Glaucoma, pp Eds. Le Pillunat., A.Harris, DR Anderson, and EL Greve Kugler Publications, The Hague, The Netherlands 2. Michelson G, Welzenbach J, Pal I, Harazny J. Functional Imaging of the Retinal Microvasculature by Scanning Laser Doppler Flowmetry. International Ophthalmology 23: , IN JR Sampaolesi (ed.) Laser Scanning: Update 1, , 2001 Kluwer Academic Publishers. Printed in the Netherlands b) Originalarbeiten

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