Die Bedeutung der arteriellen Hypertonie für das primäre Offenwinkelglaukom

Transkript

1 136 Übersicht Die Bedeutung der arteriellen Hypertonie für das primäre Offenwinkelglaukom Relevance of Arterial Hypertension in Primary Open-Angle Glaucoma Autoren C. Erb 1, H.-G. Predel 2 Institute 1 Augenklinik am Wittenbergplatz, Berlin, Deutschland 2 Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin, Deutsche Sporthochschule, Köln, Deutschland Schlüsselwörter l " Glaukom l " arterielle Hypertonie l " okulärer Perfusionsdruck l " endotheliale Dysfunktion Autoregulation l " Key words l " glaucoma l " arterial hypertension l " ocular perfusion pressure l " endothelial dysfunction autoregulation l " eingereicht akzeptiert Bibliografie DOI /s Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Prof. Carl Erb Augenklinik am Wittenbergplatz Kleiststraße Berlin Deutschland Tel.: ++49/(0)30/ glaukom.berlin@yahoo.de Zusammenfassung Das POWG ist gekennzeichnet durch ein multifaktorielles pathophysiologisches Geschehen, das durch eine Vielfalt von Risikofaktoren bestimmt wird. Obwohl der intraokulare Druck der derzeit bedeutendste Risikofaktor ist, reicht die alleinige Augendrucksenkung nicht aus, um in den meisten Fällen die glaukomatöse Optikusneuropathie zum Stillstand zu bringen. Deshalb werden zunehmend weitere Ansatzpunkte für die Glaukombehandlung wichtig. Die arterielle Hypertonie ist die häufigste Systemerkrankung bei Glaukompatienten und kommt bei jedem 2. Patienten vor. Neben ihrem geringen positiven Effekt auf den Augeninnendruck ist v. a. die negative Auswirkung auf die okuläre Durchblutung von Bedeutung. Dabei spielt weniger die arteriosklerotische Wirkung eine Rolle, sondern vielmehr die Auswirkungen der endothelialen Dysfunktion und der Regulationsstörungen mit zu geringen oder zu starken Tag-Nacht-Schwankungen des Blutdrucks. Die dadurch entstehenden Phasen der Ischämie und des Reperfusionsschadens können die glaukomatöse Optikusneuropathie ungünstig beeinflussen. Deshalb ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Hausarzt/Internist/Kardiologe und Augenarzt notwendig, um das Glaukom langfristig stabil zu halten. Einführung Abstract Primary open-angle glaucoma is a multifactorial disease with a lot of different risk factors. Beside the fact that intraocular pressure (IOP) is the most important risk factor, the reduction of IOP alone is in most cases not sufficient to stop the progression of glaucoma. Therefore, other risk factors play also an important role. One of them is arterial hypertension, the most common systemic disease in glaucoma patients. Arterial hypertension increases IOP slightly, but has an important negative effect on ocular perfusion. Especially the endothelial dysfunction with a disturbed retinal autoregulation plays an important role. Therefore, ischaemic and reperfusion effects alter the optic nerve head and have negative input to the glaucomatous optic neuropathy. In future glaucoma patients should be monitored by ophthalmologists as well as by general physicians/cardiologists to optimise their treatment and to stabilise their glaucoma as well as possible. Die Glaukome als Überbegriff sind chronisch progrediente Optikusneuropathien, die mit typischen strukturellen Umbauvorgängen am Sehnervenkopf einhergehen und zu glaukomspezifischen Gesichtsfelddefekten führen. Es wird geschätzt, dass 2020 weltweit 79,6 Millionen Menschen unter einem Glaukom leiden werden, womit das Glaukom weltweit die zweithäufigste Erblindungsursache darstellen wird [1]. In einer Longitudinalstudie konnte in einer Altersgruppe mit durchschnittlich 65 Jahren im Verlauf von 9 Jahren das vermehrte Auftreten entweder einer diabetischen Retinopathie, einer altersbedingten Makuladegeneration oder eines Glaukoms von 13,4 auf 45,4% [2] nachgewiesen werden. Das heißt, fast jeder 2. Bürger litt ab dem 74. Lebensjahr an einer stark sehkraftbedrohenden, chronischen Augenerkrankung. Diese 3 Augenkrankheiten repräsentieren auch in Deutschland die 3 häufigsten Erblindungsursachen [3].

2 Übersicht 137 Die Pathophysiologien der einzelnen Glaukomformen sind sehr unterschiedlich, sodass in diesem Beitrag nur auf das primäre Offenwinkelglaukom (POWG), inklusive der okulären Hypertension (OHT) und dem Normaldruckglaukom (NDG), eingegangen werden soll, wenn auch die Beeinflussung der arteriellen Hypertonie auf die glaukomatöse Optikusneuropathie grundsätzlich auf alle Glaukomformen zu übertragen ist, da Mikrozirkulationsstörungen im Bereich der Lamina cribrosa generell zu einer erhöhten Empfindlichkeit der Papille gegenüber dem Augeninnendruck führen. Das POWG ist ophthalmologisch v. a. durch Augeninnendruckwerte ab 21 mmhg charakterisiert, während sich das NDG definitionsgemäß im statistischen Normbereich des Augeninnendrucks entwickelt. Ob das NDG eine eigene Entität darstellt oder eine Subgruppe zum POWG darstellt, ist bis heute noch unklar und Gegenstand vieler Diskussionen. Sicher aber ist, dass beide in ihrer Pathogenese noch nicht vollständig verstanden sind und es wahrscheinlich viele Untergruppen gibt, die in ihrer einzelnen Betrachtung bis heute nicht unterschieden werden. Beispielsweise wird das NDG in eine vasospastische und in eine sklerotische Form unterteilt. Klinisch haben sich aber sämtliche Einteilungsversuche in spezielle Subtypen nicht durchgesetzt, sodass ausschließlich nach Augeninnendruckwerten am besten auf Basis eines 24-Stunden-Tagesdruckprofils die Einteilung in ein POWG und in ein NDG erfolgt. Derzeitig ist das vorrangige Behandlungsziel in der Glaukomtherapie die Augeninnendrucksenkung. Diese Maßnahme, welche die derzeit einzig anerkannte Therapiestrategie darstellt, ist nicht allzu erfolgreich. Dies zeigte z. B. das Early Manifest Glaucoma Trial, bei der von 2 Gruppen mit neu entdecktem POWG, NDG und Pseudoexfoliationsglaukom eine Gruppe mit Betaxolol und einer Argonlasertrabekuloplastik therapiert wurde, während die andere Gruppe unbehandelt blieb. Bemerkenswert war, dass trotz der durchschnittlich 25%igen Augeninnendrucksenkung in der Behandlungsgruppe die Progression nach 8 Jahren Beobachtungszeit bei 59% lag, die der Unbehandelten bei 76% [4]. Dies bedeutet, dass mit einer Augeninnendrucksenkung durchaus ein Effekt erreicht wird (17% weniger Progression), aber in mehr als der Hälfte der Fälle die Progression dadurch nicht verhindert werden konnte. Diese wichtige Beobachtung findet im klinischen Alltag nur wenig Beachtung. Dennoch wirft sie die Frage auf, welche weiteren Faktoren an der glaukomatösen Optikusneuropathie beteiligt sind, um Ansatzpunkte für verbesserte Behandlungsstrategien entwickeln zu können. Risikofaktoren der Glaukomprogression Zu den nicht beeinflussbaren Risikofaktoren zählen das zunehmende Lebensalter, das weibliche Geschlecht, die Myopie, ethnische/genetische Faktoren und die Hornhautdicke, letztere im Sinne einer beeinträchtigten Augeninnendruckmessung mit der Goldmann-Applanationstonometrie sowie die korneale Hysterese als Marker für eine veränderte Biomechanik der okulären Gewebe. Als weitere potenziell beeinflussbare Risikofaktoren werden diskutiert: " ein individuell erhöhter Augeninnendruck in Verbindung mit abnormen Kurzzeit- und Langzeit-Augeninnendruckschwankungen [5], auch ausgelöst durch Valsalva-Manöver im Rahmen von internistischen Allgemeinerkrankungen, wie z. B. der Schlafapnoe [6 8] oder dem metabolischen Syndrom, " arterielle Hypertonie, " diabetische Stoffwechsellage, " vaskuläre Systemerkrankungen, inklusive einer endothelialen Dysfunktion [9, 10], " immunologische Störungen, wie z. B. Anti-Phospholipid-Antikörper [11] oder auch Fehlregulationen im Antigen-Antikörperspektrum [12], " oxidativer Stress, direkt als Folge genetischer Defekte im Mitochondrium [13] oder indirekt durch die oben genannten Faktoren [14], " verminderter Liquordruck mit daraus resultierender Vergrößerung der translaminaren Druckdifferenz [15], " Überwiegen apoptotischer Prozesse oder eventuell als eigenständiger entgleister Prozess, " Rauchen, wobei ein direkter Zusammenhang zwischen Rauchen und Glaukom nur sehr gering ist [16]. Rauchen ist aber ein Risikofaktor für Papillenrandblutungen [17], die ihrerseits ein Risikofaktor für die Glaukomprogression sind [18]. " Spezielle Verhaltensweisen, wie Kopfstand bei Yoga [19] oder das Spielen von Blasinstrumenten [20, 21]. Insgesamt zeigen sich viele verschiedene Risikofaktoren, die einzeln und/oder vernetzt zur glaukomatösen Optikusneuropathie führen. Dies bedeutet, dass nur dann ein Glaukom erfolgreich behandelt werden kann, je mehr Risikofaktoren systematisch eingeschränkt und/oder zielgerichtet behandelt werden. Deshalb ist es essenziell, einen Glaukompatienten in seiner Gesamtheit seiner zugrunde liegenden Systemerkrankungen zu betrachten und im Zusammenspiel mit den verschiedenen medizinischen Fachdisziplinen diese Risikofaktoren in den Griff zu bekommen. In diesem Beitrag soll die Bedeutung der arteriellen Hypertonie für das POWG und NDG näher besprochen werden. Nach den Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga [22] und den Richtlinien der European Society of Hypertension und der European Society of Cardiology [23] werden die Blutdruckwerte sowie der Übergang in den Bluthochdruck eingeteilt in: Systolisch (mmhg) diastolisch (mmhg) " optimal < 120 und < 80 " normal und/oder " hoch-normal und/oder " Hypertonie Grad und/oder " Hypertonie Grad und/oder " Hypertonie Grad und/oder > 110 " isolierte syst. Hypertonie 40 und < 90 Das kardiovaskuläre Risiko ist direkt proportional zum systolischen Blutdruck mit einem deutlichen prädiktiven Wert des Pulsdrucks (systolischer diastolischer Blutdruck). Die Prävalenz der arteriellen Hypertonie in Deutschland liegt im Alter zwischen Jahren bei 10 35% und steigt bei den über 60-jährigen auf 65% an [24]. Dabei steigt der systolische Blutdruck kontinuierlich an, während der diastolische Blutdruck ab dem 60. Lebensjahr absinkt. Bis zu 50% der Betroffenen wissen nichts von ihrer Erkrankung, und von den bekannten Hypertonikern sind mehr als 50% unzureichend oder nicht therapiert. In Deutschland erreichen lediglich zwischen 5 17% der behandelten Hypertoniker ihren Zielwertbereich im Sinne einer kontrollierten Hypertonie [24 26]. Pathophysiologisch ist eine arterielle Hypertonie die Folge eines erhöhten Herzzeitvolumens ( Volumenhochdruck ), eines erhöhten peripheren Widerstands ( Widerstandshochdruck ) oder beider Faktoren. Die Erhöhung des Herzzeitvolumens und die Erhöhung des peripheren Widerstands, welche sowohl über eine

3 138 Übersicht Abb. 1 Berechnung des kardiovaskulären Gesamtrisikos [22]. funktionelle Vasokonstriktion mit gesteigerter Sympathikusaktivität als auch über strukturelle Gefäßwandveränderungen (Gefäßremodeling) vermittelt werden, begünstigen sich wechselseitig. Im Endstadium kann es in Extremfällen sogar zu Gefäßnekrosen kommen, die durch einen Gefäßverschluss zu einer Ischämie des nachgeschalteten Gefäßgebiets führen können. Die arterielle Hypertonie wird in 4 Gruppen eingeteilt [22]: 1. Primäre arterielle Hypertonie (ca. 90% aller Hypertoniker): Die primäre Hypertonie ist definiert als chronisch erhöhter Blutdruck, bei dem sekundäre Ursachen nicht vorhanden sind (Ausschlussdiagnose). Ein primärer Hypertonus ist ein multifaktorielles Krankheitsbild mit folgenden Risikofaktoren: " positive Familienanamnese " Männer > 55 Jahre, Frauen > 65 Jahre " Bauchfettleibigkeit mit einem Bauchumfang Männer 102 cm, Frauen 88 cm " Dyslipoproteinämien " hohe Kochsalzzufuhr " hoher Alkoholkonsum " niedriger sozioökonomischer Status " Bewegungsmangel " chronischer Distress " niedrige Kaliumzufuhr " Überaktivität des Sympathikus " Störung der Nierenfunktion " endotheliale Dysfunktion (Ungleichgewicht von vermindertem Stickoxid und erhöhtem Endothelin-1) " Störung der Zellmembran " erhöhtes Insulin " erhöhtes Zellkalzium 2. Sekundäre Hypertonieformen (ca. 5 10% aller Hypertoniepatienten): Beispiele sind das Schlafapnoe-Syndrom, die renale Hypertonie, die endokrine Hypertonie, sowie andere sekundäre Hypertonieformen, wie neurogen (z. B. bei Enzephalitis), psychogen (z. B. bei Schmerzen) oder iatrogen (z. B. Ovulationshemmer, Steroide, Erythropoetin, NSAR). 3. Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen 4. Sonderformen der Blutdruckerhöhung " isolierter Praxishochdruck ( Weißkittelhochdruck ): Praxisblutdruckwerte andauernd 140/90 mmhg, aber normale Werte im ambulanten Blutdruckmonitoring oder bei häuslichen Messungen " isolierter ambulanter Hypertonus (maskierter Hypertonus): Praxisblutdruckwerte normal (< 140/90 mmhg), aber erhöhte Blutdruckwerte bei den häuslichen Messungen oder im 24-Stunden-Blutdruckprofil Zur Beurteilung des kardiovaskulären Gesamtrisikos wird das Vorliegen von Risikofaktoren in Abhängigkeit der entsprechenden Blutdruckhöhe gebracht. Zur Einleitung einer antihypertensiven Therapie werden nach den Empfehlungen der Deutschen Hochdruckliga sowohl die Höhe des systolischen und diastolischen Blutdrucks als auch das kardiovaskuläre Gesamtrisiko des Patienten berücksichtigt (l " Abb. 1). Arterielle Hypertonie und Glaukom/Glaukomprogression Arterielle Hypertonie und okuläre Gefäße Am Auge zeigen sich im Rahmen der arteriellen Hypertonie Gefäßveränderungen, die inzwischen gut charakterisiert sind, wie z. B. die Verengungen der retinalen Arterien, deren Kaliberschwankungen und Kreuzungszeichen [27 29] sowie Gefäßektasien der perikornealen Bindehautgefäße [30]. Die unterschiedlich schwere Manifestation der chronisch arteriellen Hypertonie am Augenhintergrund nach Keith-Wagener-Barker wird in 4 Grade unterteilt [31] und wird heute noch häufig benutzt: " Grad 1: Fundus hypertonicus I beginnende Sklerose und Verengung der Netzhautarteriolen " Grad 2: Fundus hypertonicus II mäßige Arteriosklerose, Kreuzungszeichen, allgemeine oder umschriebene Engstellung der Arteriolen " Grad 3: Retinopathia hypertensiva III Retinitis angiospastica mit Netzhautödem, zusätzlich Hämorrhagien, Mikroaneurysmen, harte Exsudate sowie baumwollartige Flecken (cotton-wool spots) " Grad 4: Retinopathia hypertensiva IV zusätzliches Papillenödem Der Beginn der hypertensiven okulären Perfusionsbeeinträchtigung liegt in der Aderhaut, die nur gering autoreguliert ist und deshalb früher und stärker durch den hohen Perfusionsdruck beeinflusst wird als die Retina [32]. Histologisch ließ sich das bestätigen [33] und findet deshalb auch seine Berücksichtigung in der Klassifikation nach Tso [34]. Klinisch sind die Störungen durch Auffälligkeiten im retinalen Pigmentepithel sichtbar, wie die El-

4 Übersicht 139 schnig-flecken und die Siegrist-Streifen [35]. Dies ist insofern bedeutsam, da die Aderhaut hauptverantwortlich für die Sauerstoffversorgung der Netzhaut ist [36]. Hinzu kommt, dass auch die papilläre Autoregulation beeinträchtigt wird [37]. Dadurch wird der Sehnervenkopf weniger gut mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt, was zu strukturellen Umbauvorgängen innerhalb der Lamina cribrosa führen kann, die aber äußerlich mit dem Heidelberg Retina Tomograph nicht nachweisbar sind [38]. Auch die retinalen Gefäße sind autoreguliert, d. h., sie halten die Durchblutung konstant bei unterschiedlichen Perfusionsdrücken. Diese retinale Autoregulation ist bei Blutdruckschwankungen von etwa 40% effektiv [39] und ist klinisch dadurch erkennbar, dass bei intakter Autoregulation keine retinalen Hämorrhagien und Cotton-Wool Spots vorliegen. Versagt die retinale Autoregulation, kommt es zu metabolischen Defiziten in der Netzhaut mit Störung der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung [40]. Bei einer intakten Autoregulation besteht ein stabiles Blutflussplateau bei einem Blutdruck zwischen mmhg sowohl in der Aderhaut als auch in der Retina und im Gehirn [41, 42]. Die Mechanismen der retinalen Autoregulation sind noch nicht vollständig verstanden, jedoch scheint es eine Kombination aus einer myogenen und metabolischen Autoregulation zu sein [43]. Kommt es bei der arteriellen Hypertonie zusätzlich zu einer endothelialen Dysfunktion [44], dann kommt es zu erheblichen okulären Durchblutungsstörungen. In der Farbduplex-Sonografie zeigten sich bei der arteriellen Hypertonie in den extraokulären Gefäßen verminderte Blutflussgeschwindigkeiten und ein erhöhter Gefäßwiderstand [45]. In der Fluoreszenzangiografie konnte eine verminderte kapilläre Blutflussgeschwindigkeit [46] und eine verlängerte Arm-Retina-Zeit [47] nachgewiesen werden. Um das Ausmaß der endothelialen Dysfunktion besser erfassen zu können, kann man sie mit der dynamischen Gefäßanalyse des Retinal Vessel Analyzers (Imedos GmbH, Jena, Deutschland) untersuchen. Hierbei können beliebige Abschnitte an arteriellen und/oder auch venösen retinalen Gefäßen festgelegt werden. Nach einem Flickerreiz des Augenhintergrunds werden über die neurovaskuläre Kopplung die retinalen Ganglienzellen aktiviert, die dadurch einen höheren Sauerstoff- und Nährstoffbedarf entwickeln. Folglich wird die Stickoxid-Synthetase angeregt, die Stickoxid (NO) freisetzt und dadurch eine Gefäßdilatation induziert. Bei Patienten mit einer arteriellen Hypertonie wurde dabei eine deutlich geringere retinale Gefäßdilatation nach einem Flickerreiz nachgewiesen [48]. Diese dynamisch erhobenen Befunde sprechen dann für eine gestörte endotheliale Dysfunktion. Sind die Gefäße im Rahmen der Arteriosklerose entsprechend umgebaut, können sie mithilfe der arteriovenösen Ratio (AVR) statisch erfasst und bewertet werden. Dies erfolgt über eine Digitalisierung von Fundusbildern und eine Querschnittserfassung der arteriellen und venösen retinalen Gefäße. Je kleiner der Quotient ist, desto enger sind die Arterien und desto fortgeschrittener ist der arteriosklerotische Umbau. Ab einer AVR kleiner 0,8 sind die Arterien pathologisch verengt, ab 0,6 liegt eine schwere arterielle Vasokonstriktion vor. Eine verringerte AVR ist assoziiert mit einer erhöhten Inzidenz kardialer und zerebrovaskulärer Ischämien [49, 50]. Die verminderte AVR kann als prognostischer Marker auch für die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie dienen [51], wird aber mit zunehmenden Alter immer unspezifischer durch die Überlagerung mit der generellen altersassoziierten Gefäßsklerose [52]. Ein neuer Marker stellt die (Gefäß-)Wand-zu-Lumen-Ratio (WLR) dar [53]. Hierbei wird das Verhältnis der Gefäßwanddicke zum Gefäßlumen bestimmt. Je höher die WLR, desto ausgeprägter sind die arteriosklerotischen Umbauprozesse im Zeichen eines Gefäßremodelings [54]. Diese Veränderungen spielen auch in den retinalen Gefäßen eine Rolle, wobei die retinale Durchblutung negativ mit der WLR korreliert [55]. Arterielle Hypertonie und okuläre funktionelle Auffälligkeiten Um funktionelle Schäden nachzuweisen, können auch sinnesphysiologische Testverfahren benutzt werden. Bisher wurden erworbene Farbsinnstörungen [56] und verlängerte Latenzen in den visuell evozierten Potenzialen [57] bei Patienten mit arterieller Hypertonie nachgewiesen. In der Weiß/Weiß-Perimetrie ließ sich jedoch bei ihnen keine Herabsetzung der Lichtunterschiedsempfindlichkeit finden [58]. Arterielle Hypertonie und Glaukom Die arterielle Hypertonie kommt beim POWG in 48 65% der Patienten vor und stellt somit die häufigste Systemerkrankung des Glaukompatienten dar [59, 60]. Die arterielle Hypertonie ist ein eigenständiger Risikofaktor für das POWG [59, 61 65] und ist deshalb in die gesamte Therapiestrategie der Glaukombehandlung miteinzubeziehen. Die wesentlichen Beeinflussungen der arteriellen Hypertonie auf das Auge beziehen sich sowohl auf den Augeninnendruck als auch auf die okuläre Perfusion. Auswirkung auf den Augeninnendruck Derzeit werden mehrere Mechanismen diskutiert, mittels derer die arterielle Hypertonie den Augeninnendruck erhöht. Über eine Erhöhung der Kammerwasserproduktion Die Kammerwasserproduktion erfolgt zu 80 85% über eine aktive Sekretion, in 5% über Diffusion und in 15% über die Ultrafiltration [66]. Im Rahmen eines erhöhten intravasalen Druckes in den Ziliargefäßen kann über eine gesteigerte Ultrafiltration eine Augeninnendruckerhöhung erzielt werden [67, 68]. Aber auch über die Regulation der Ziliarkörperdurchblutung selbst kann die Kammerwasserproduktion beeinflusst werden [69 71]. Weiterhin wird diskutiert, dass über das autonome Nervensystem [72] eine Stimulation der Kammerwasserproduktion erfolgen kann. Es wurden sowohl adrenerge als auch cholinerge Nervenfasern im Ziliarkörper nachgewiesen [73], und bereits frühe Experimente konnten belegen, dass es bei der Stimulation des Ganglion cervicale superior zu einer Augeninnendruckerhöhung kommt [74]. Da bei der arteriellen Hypertonie häufig ein erhöhter Sympathikotonus besteht [75], ist eine direkte Stimulation der Kammerwasserproduktion denkbar [76]. Außerdem kann Angiotensin eine Rolle in der Stimulation der Kammerwasserproduktion spielen. Die Angiotensinspiegel sind bei der arteriellen Hypertonie ebenfalls häufig erhöht [77]. Am Ziliarkörper ist ein komplettes Renin-Angiotensin-System bekannt [78 80]. Angiotensin II verstärkt die noradrenerge Nervenstimulation über einen erhöhten oxidativen Stress [81], erhöht den Augeninnendruck [82, 83] und stimuliert die Produktion von Endothelin [84, 85]. Über eine Beeinträchtigung des Kammerwasserabflusses Der Kammerwasserabfluss kann über den Botenstoff Endothelin- 1 beeinträchtigt werden, der sowohl bei der arteriellen Hypertonie [86] als auch beim NDG und POWG erhöht sein kann, so-

5 140 Übersicht wohl im Blut [87, 88] als auch im Kammerwasser [89]. Da Endothelin-1 eine Kontraktion im Trabekelmaschenwerk auslöst [90], wird dadurch der trabekuläre Abfluss negativ beeinflusst [91] und der Augeninnendruck kann ansteigen. Zudem ist es möglich, dass auch der episklerale venöse Abfluss durch den erhöhten hydrostatischen Druck im venösen System beeinträchtigt wird. In den Studien der letzten Jahre konnte deshalb zweifelsfrei gezeigt werden, dass die Höhe des Augeninnendrucks direkt von der Höhe sowohl des diastolischen als auch des systolischen Blutdrucks abhängt [59, 92, 93], allerdings sind die Auswirkungen für den praktischen Alltag als eher gering anzusehen, da ein Anstieg des diastolischen wie auch systolischen Blutdrucks um 10 mmhg den Augeninnendruck nur um ca. 0,2 0,3 mmhg erhöht. Diese Größenordnung ist klinisch relativ unbedeutend und spielt keine relevante Rolle für die Glaukomeinstellung [94]. Auswirkungen auf die okuläre Perfusion Bedeutsamer als die geringe Augeninnendruckerhöhung ist die Beeinflussung des okulären Perfusionsdrucks an der Papille durch die arterielle Hypertonie. Dieser wird berechnet aus dem Blutdruck in der A. ophthalmica, der im Allgemeinen mit 2 3 des mittleren arteriellen Blutdrucks angenommen wird [95], minus dem Augeninnendruck. Der mittlere arterielle Blutdruck berechnet sich nach dem diastolischen Blutdruck (drr) plus einem Drittel der Differenz des diastolischen vom systolischen Blutdruck (srr) [95]. Daraus ergibt sich: okulärer Perfusionsdruck (Papille) = 2 3 [drr (srr drr)] Augeninnendruck = 2 3 [ 1 3 srr drr] Augeninnendruck. Vereinfachend für die Beurteilung der okulären Perfusion wird auch der okuläre diastolische Perfusionsdruck verwendet, der sich aus dem diastolischen Blutdruck minus dem Augeninnendruck berechnet bzw. der okuläre systolische Perfusionsdruck (systolischer Blutdruck minus dem Augeninnendruck) [59]. Für das primäre Offenwinkelglaukom zeigt sich auf der einen Seite eine Zunahme der Prävalenz, wenn der systolische Blutdruck über 120 mmhg steigt [59]. Bedeutsamer scheint es aber zu sein, wenn der systolische Blutdruck niedrig ist, da sich dadurch die Inzidenz für ein POWG verdoppelt [96], was zumindest für die schwarze Bevölkerung in der Barbados Eye Study gezeigt werden konnte. Zudem ließ sich nachweisen, dass bei einem diastolischen Perfusionsdruck unter 50 mmhg die Prävalenz des POWG stark ansteigt [59, 62, 97], und im Early Manifest Glaucoma Trial erwies sich ein verminderter okulärer systolischer Perfusionsdruck als ein Risikofaktor für die Glaukomprogression [98]. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass bei diastolischen Blutdruckwerten von 60 mmhg und tiefer es zu deutlichen Aktivitätseinbrüchen retinaler Ganglienzellen kommt [99]. Da beim POWG primär mitochondriale DNA-Schäden vorliegen [13], kommt es unter ischämischen Bedingungen zu erheblichen Energiedefiziten in der Zelle, die den Zellstoffwechsel signifikant beeinflussen [100, 101]. Dadurch kommt es zu einem massiven oxidativen Stress [14] mit ungünstiger Beeinflussung der papillären Strukturen sowie einer negativen Auswirkung auf den axoplasmatischen Fluss innerhalb der retinalen Nervenfasern. Diese Befunde sind insofern für Glaukompatienten mit einer arteriellen Hypertonie relevant, da es im Rahmen der antihypertensiven Therapie im 24-Stunden-Blutdruckprofil, v.a. nachts, zu markanten Blutdruckabsenkungen kommen kann. Diese sind aber unbedingt zu vermeiden, da durch die hypotensiven Phasen die papilläre Autoregulation empfindlich gestört wird und in der Folge Ischämien auftreten können [43, 102]. Diese können auf Dauer zu erheblichen morphologischen Umbauvorgängen [103] und zu papillären fokalen Ischämien [104] führen, die letztlich die Progredienz des POWG [105] fördern. Hierzu passt, dass in der Thessaloniki Eye Study gezeigt werden konnte, dass eine zu intensive Blutdrucksenkung selbst in Patienten ohne Glaukom zu einer Vergrößerung der Cup/Disc-Ratio führte [106]. Ergänzend reagiert bei niedrigen Blutdruckwerten die Netzhaut besonders empfindlich auf erhöhte Augeninnendruckwerte als Folge eines deutlich reduzierten okulären Perfusionsdrucks [107]. Weiterhin konnte die Bedeutung der Blutdruckvariabilität im Tag-Nacht-Verhalten für die Glaukomprogression aufgezeigt werden. Während das Glaukom, bei gleicher Augeninnendrucklage, bei den Non-Dippern (kein nächtlicher Blutdruckabfall) und den Extreme-Dippern (zu starker nächtlicher Blutdruckabfall) zu je 50% progredient war, zeigten die Patienten mit einem normalen nächtlichen Blutdruckabfall (10 20% bezogen auf den Blutdruck-Tages-Mittelwert) nur in 20% eine Progression [108]. Diese starke Empfindlichkeit der Glaukompatienten auf fehlende oder zu starke Blutdruckschwankungen ist u. a. auch dadurch verständlich, dass neben der sekundären endothelialen Dysfunktion im Rahmen der arteriellen Hypertonie [44] bei Patienten mit einem POWG und einem NDG eine endotheliale Dysfunktion unabhängig von der Blutdrucklage nachgewiesen werden konnte [109, 110]. Diese funktionellen Störungen scheinen die Hauptbedeutung zu haben. In wie weit auch die arteriosklerotischen Auswirkungen auf die okulären Gefäße eine Bedeutung haben, ist noch wenig gut untersucht worden. Dennoch ist denkbar, dass im Rahmen der Gefäßwandverdickung der Sauerstoffund Nährstoffaustausch erheblich beeinträchtigt wird. Beispielsweise kommt es im Rahmen einer koronaren Herzerkrankung als Stellvertreter für arteriosklerotische Erkrankungen zu erworbenen Farbsinnstörungen [111] und zu Auffälligkeiten in der Rauschfeld-Kampimetrie [112]. Dies zeigt, dass neben den anfänglich funktionellen Störungen später auch die strukturellen Umbauprozesse in der Mikrozirkulation zu metabolischen Störungen mit Ischämie und Reperfusionschäden führen [113, 114]. Zuletzt ist auch die zerebrale Perfusion bei Glaukompatienten durch die arterielle Hypertonie betroffen. Starke Blutdruckschwankungen wie auch zu hohe oder zu tiefe Blutdruckwerte können die zerebrale Autoregulation überfordern und zu zerebralen Ischämien führen. Bei Glaukompatienten wurden in der Kernspintomografie zerebrale Infarkte [115] sowie Läsionen in der weißen Substanz gesehen [116], die oft im Rahmen von zerebralen Minderperfusionen entstehen [117]. Eine der Ursachen dieser Perfusionsstörungen liegt offenbar in einer gestörten zerebralen Autoregulation, die bei Glaukompatienten nachgewiesen wurde [118]. Konsequenzen für den Alltag Die arterielle Hypertonie kommt bei jedem 2. Glaukompatienten vor und ist damit die entscheidende Systemerkrankung für den Erfolg der Glaukomtherapie. Deren effektive und langfristige Kontrolle stellt somit auch eine Herausforderung für die Ophthalmologie dar. Die, wenn auch geringen, Einflüsse auf den Augeninnendruck, sowie die erheblichen Perfusionsstörungen schädigen neben dem gesamten visuellen System sowohl den Sehnerven als auch die Netzhaut, sodass die negativen Auswirkungen des erhöhten Augeninnendrucks auf die glaukomatöse Optikus-

6 Übersicht 141 neuropathie verstärkt werden. Bei der medikamentösen Therapie der arteriellen Hypertonie gilt es zu bedenken, dass systemische Betablocker keine oder nur geringe Auswirkungen auf den Augeninnendruck haben [119, 120], während systemische Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmer und antihypertensive Kombinationspräparate den Augeninnendruck senken [121]. Auf der anderen Seite ist zu berücksichtigen, dass lokale Betablocker, wie Timolol, v. a. aber der zentral wirksame Alpha-2-Agonist Brimonidin, eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung haben [122]. In Kombination mit einer bereits bestehenden antihypertensiven Therapie kann sich daraus iatrogen eine zu starke Blutdrucksenkung ergeben, die auf jeden Fall unerwünscht ist. Deshalb konnte lediglich unter Latanoprost als Vertreter der Prostaglandin-Analoga und unter Dorzolamid als Vertreter der lokalen Carboanhydrasehemmer im 24-Stunden-Profil ein positiver Anstieg des diastolischen okulären Perfusionsdrucks nachgewiesen werden [122]. Letztlich bleibt die alleinige Augeninnendrucksenkung auf lange Sicht gesehen nur ein Teilaspekt der antiglaukomatösen Therapie, da sie nicht ausreichend die Progression der glaukomatösen Optikusneuropathie verhindern kann. In diesem Sinne ist die intensivierte Zusammenarbeit zwischen dem betreuenden Augenarzt und dem Hausarzt/Internisten/Kardiologen eine unabdingbare Voraussetzung für die langfristige Beherrschung des glaukomatösen Geschehens. Für die optimale Blutdruckeinstellung ergeben sich neben der Regulation des Blutdrucks in seine normalen Grenzen die Vermeidung eines fehlenden oder zu starken Blutdruckabfalls in der Nacht. Bei fehlendem nächtlichen Dipping sollte in erster Linie nach einer Schlafapnoe und einer Nierenarterienstenose gesucht werden. Bei einem zu starken nächtlichen Blutdruckabfall gilt es zu überprüfen, ob die abendliche antihypertensive Therapie verringert oder auf eine Retardform mit morgendlicher Gabe umgestellt werden kann. Zudem sind weitere Einflüsse zu berücksichtigen, die eine zu starke nächtliche Blutdruckabsenkung bewirken können. Beispiele hierfür sind ein intensives Ausdauertraining, wie z. B. Marathon-Laufen, Einnahme von Schlafmitteln oder eine zu große Menge an Alkohol. Insgesamt ist die korrekte Blutdruckeinstellung eine medizinisch anspruchsvolle Aufgabe, die individualisiert erfolgen muss und besonders für den Glaukompatienten eine große Herausforderung darstellt. Interessenkonflikt Nein Literatur 1 Quigley, HA, Brosnan AT. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and Br J Ophthalmol 2006; 90: Lee PP, Feldman ZW, Ostermann J et al. Longitudinal prevalence of major eye diseases. Arch Ophthalmol 2003; 212: Krumpaszky HG, Lüdtke R, Mickler A et al. Blindness incidence in Germany. A population-based study from Württemberg-Hohenzollern. Ophthalmologica 1999; 213: Leske MC, Heijl A, Hyman L et al. Predictors of long-term progression in the early manifest glaucoma trial. Ophthalmology 2007; 114: Sultan MB, Mansberger SL, Lee PP. Understanding the importance of IOP variables in glaucoma: a systematic review. Surv Ophthalmol 2009; 54: Sergi M, Salerno DE, Rizzi M et al. Prevalence of normal tension glaucoma in obstructive sleep apnea syndrome patients. J Glaucoma 2007; 16: Kargi SH, Altin R, Koksal M et al. Retinal nerve fibre layer measurements are reduced in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eye (Lond) 2005; 19: Tsang CS, Chong SL, Ho CK et al. Moderate to severe obstructive sleep apnoea patients is associated with a higher incidence of visual field defect. Eye (Lond) 2006; 20: Flammer J, Orgül S, Costa VP et al. The impact of ocular blood flow in glaucoma. Prog Retin Eye Res 2002; 21: Grieshaber MC, Mozaffarieh M, Flammer J. What is the link between vascular dysregulation and glaucoma? Surv Ophthalmol 2007; 52: S144 S Chauhan BC, Mikelberg FS, Balaszi AG et al. Canadian Glaucoma Study: 2. risk factors for the progression of open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2008; 126: Grus FH, Joachim SC, Hoffmann EM et al. Complex autoantibody repertoires in patients with glaucoma. Mol Vis 2004; 10: Abu-Amero KK, Morales J, Bosley TM. Mitochondrial abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: Erb C, Heinke M. Oxidative stress in primary open-angle glaucoma. Front Biosci 2011; 3: Ren R, Jonas JB, Tian G et al. Cerebrospinal fluid pressure in glaucoma: a prospective study. Ophthalmology 2010; 117: Edwards R, Thornton J, Ajit R et al. Cigarette smoking and primary open angle glaucoma: a systematic review. J Glaucoma 2008; 17: Budenz DL, Anderson DR, Feuer WJ et al.; Ocular Hypertension Treatment Study Group. Detection and prognostic significance of optic disc hemorrhages during the Ocular Hypertension Treatment Study. Ophthalmology 2006; 113: Rivera JL, Bell NP, Feldman RM. Risk factors for primary open angle glaucoma progression: what we know and what we need to know. Curr Opin Ophthalmol 2008; 19: Gallardo MJ, Aggarwal N, Cavanagh HD et al. Progression of glaucoma associated with the Sirsasana (headstand) yoga posture. Adv Ther 2006; 23: Schuman JS, Massicotte EC, Connolly S et al. Increased intraocular pressure and visual field defects in high resistance wind instrument players. Ophthalmology 2000; 107: Aydin P, Oram O, Akman A et al. Effect of wind instrument playing on intraocular pressure. J Glaucoma 2000; Deutsche Hochdruckliga DHL. Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. AWMF Register-Nr. 046/001. Im Internet: Stand: Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: Lowel H, Meisinger C, Heier M et al. [Epidemiology of hypertension in Germany. Selected results of population-representative cross-sectional studies]. Dtsch Med Wochenschr 2006; 131: Mahfoud F, Himmel F, Ukena C et al. Behandlungsstrategien bei therapierefraktärer arterieller Hypertonie. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: Wolf-Maier K, Cooper RS, Kramer H et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension 2004; 43: Porta M, Grosso A, Veglio F. Hypertensive retinopathy: thereʼs more that meets the eye. J Hypertens 2005; 23: Wong TY, Klein R, Klein BEK et al. Retinal microvascular abnormalities and their relations with hypertension, cardiovascular diseases and mortality. Surv Ophthalmol 2001; 46: Schnurrbusch UEK, Wolf S. Fundus hypertonicus. Ophthalmologe 2005; 102: Stübiger N, Erb C, Rohrbach JM et al. Perikorneale Gefäßveränderungen als Ausdruck systemischer Gefäßprozesse. Klin Monatsbl Augenheilkd 1997; 210: Keith NM, Wagener HP, Barker NW. Some different types of essential hypertension: their course and prognosis. Am J Med Sci 1939; 197: Hayreh SS, Servais GE, Virdi PS. Fundus lesions in malignant hypertension. VI. Hypertensive choroidopathy. Ophthalmology 1986; 93: Lund OE. Über den Wert retinaler Gefäßveränderungen in der Diagnostik der Arteriosklerose. Basel: Karger; 1964

7 142 Übersicht 34 Tso MO, Abrams GW, Jampol LM. Hypertensive Retinopathy, Choroidopathy, and optic Neuropathy: A clinical and pathophysiological Approach to Classification. In: Singerman LJ, Jampol LM, eds. Retinal and choroidal Manifestations of systemic Disease. Baltimore: Williams and Wilkins; 1991: Göbel W, Matlach J. Hypertone Veränderungen des Fundus. Ophthalmologe 2013; 10: Törnquist P, Alm A. Retinal and chorioidal contribution to retinal metabolism in vivo. A study in pigs. Acta Physiol Scand 1979; 106: Hayreh SS. Duke-elder lecture. Systemic arterial blood pressure and the eye. Eye (Lond) 1996; 10: Schröder A, Falk S, Wollstein J et al. Morphologie der Papille bei Patienten mit einer arteriellen Hypertonie. Z prakt Augenheilkd 2003; 24: Robinson F, Riva CE, Grunwald JE et al. Retinal blood flow autoregulation in response to an acute increase in blood pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986; 27: Stefansson E, Wagner HG, Seida M. Retinal blood flow and its autoregulation measured by intraocular hydrogen clearance. Exp Eye Res 1988; 47: Chemtob S, Beharry K, Rex J et al. Ibuprofen enhances retinal and choroidal blood flow autoregulation in newborn piglets. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991; 32: Chemtob S, Beharry K, Rex J et al. Changes in cerebrovascular prostaglandins and thromboxane as a function of systemic blood pressure. Cerebral blood flow autoregulation of the newborn. Circ Res 1990; 67: He Z, Vingrys AJ, Armitage JA et al. The role of blood pressure in glaucoma. Clin Exp Optom 2011; 94: Silva BR, Pernomian L, Bendhack LM. Contribution of oxidative stress to endothelial dysfunction in hypertension. Front Physiol 2012; 3: Ahmetoglu A, Erdol H, Simsek A et al. Effect of hypertension and candesartan on the blood flow velocity of the extraocular vessels in hypertensive patients. Eur J Ultrasound 2003; 16: Pache M, Kube T, Wolf S et al. Do angiographic data support a detailed classification of hypertensive fundus changes? J Hum Hypertens 2002; 16: Schulte K, Wolf S, Koch MJ et al. Retinale Hämodynamik bei Patienten mit arterieller Hypertonie. Ophthalmologe 1993; 90: Nagel E, Vilser W, Lanzl I. Age, blood pressure, and vessel diameter as factors influencing the arterial retinal flicker response. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: Wong TY, Klein R, Couper DJ et al. Retinal microvascular abnormalities and incident stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Lancet 2001; 358: Witt N, Wong TY, Hughes AD et al. Abnormalities of retinal microvascular structure and risk of mortality from ischemic heart disease and stroke. Hypertension 2006; 47: Sun C, Wang JJ, Mackey DA et al. Retinal vascular caliber: systemic, environmental, and genetic associations. Surv Ophthalmol 2009; 54: Wong TY, Klein R, Klein BE et al. Retinal vessel diameters and their associations with age and blood pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: Ritt M, Schmieder RE. Wall-to-lumen ratio of retinal arterioles as a tool to assess vascular changes. Hypertension 2009; 54: Rizzoni D, Agabiti-Rosei E. Structural abnormalities of small resistance arteries in essential hypertension. Intern Emerg Med 2012; 7: Ritt M, Harazny JM, Ott C et al. Influence of blood flow on arteriolar wall-to-lumen ratio in the human retinal circulation in vivo. Microvasc Res 2012; 83: Schröder A, Erb C, Falk S et al. Farbsinnstörungen bei Patienten mit einer arteriellen Hypertonie. Ophthalmologe 2002; 99: Hacioglu G, Agar A, Ozkaya G et al. The effect of different hypertension models on visual evoked potentials. Int J Neurosci 2002; 112: Schröder A, Assali B, Rüfer F et al. Gesichtsfeldbefunde bei Patienten mit einer arteriellen Hypertonie. Klin Monatsbl Augenheilkd 2003; 220: Bonomi L, Marchini G, Marraffa M et al. Vascular risk factors for primary open angle glaucoma. The Egna-Neumarkt Study. Ophthalmology 2000; 107: Erb C, Gast U, Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246: Newman-Casey PA, Talwar N, Nan B et al. The relationship between components of metabolic syndrome and open-angle glaucoma. Ophthalmology 2011; 118: Tielsch JM, Katz J, Sommer A et al. Hypertension, perfusion pressure, and primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 1995; 113: Wang N, Peng Z, Fan B et al. [Case control study on the risk factors of primary open angle glaucoma in China]. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2002; 23: Mitchell P, Lee AJ, Rochtchina E et al. Open-angle glaucoma and systemic hypertension: the blue mountains eye study. J Glaucoma 2004; 13: Orzalesi N, Rossetti L, Omboni S. Vascular risk factors in glaucoma: the results of a national survey. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007; 245: Cole DF. Transport across the isolated ciliary body of ox and rabbit. Brit J Ophthalmol 1962; 46: Carel RS, Korczyn AD, Rock M et al. Association between ocular pressure and certain health parameters. Ophthalmology 1984; 91: Pederson JF, Green K. Aqueous humor dynamics: experimental studies. Exp Eye Res 1973; 15: Funk R, Rohen JW. Intraocular microendoscopy of the ciliary-process vasculature in albino rabbits: effects of vasoactive agents. Exp Eye Res 1987; 45: Macri FJ, Cevario SJ. The formation and inhibition of aqueous humor production. A proposed mechanism of action. Arch Ophthalmol 1978; 96: Kiel JW, Hollingsworth M, Rao R et al. Ciliary blood flow and aqueous humor production. Prog Retin Eye Res 2011; 30: Gherghel D, Hosking SL, Orgül S. Autonomic nervous system, circadian rhythms, and primary open-angle glaucoma. Surv Ophthalmol 2004; 49: Gwin RM, Gelatt KN, Chiou CY. Adrenergic and cholinergic innervation of the anterior segment of the normal and glaucomatous dog. Invest Ophthalmol Vis Sci 1979; 18: Thiel R. Druckschwankungen nach Reizung des Sympathicus. Klin Monatsbl Augenheilkd 1929; 82: Philipp T, Cordes U, Zschiedrich H et al. [Sympathicus excitability and vascular reactivity in normotensive subjects and in patients with essential hypertension]. Verh Dtsch Ges Inn Med 1977; 83: Harrison JM, Kiel JW, Smith S. Effect of ocular perfusion pressure on retinal function in the rabbit. Vision Res 1997; 37: Jia L, Li Y, Xiao C et al. Angiotensin II induces inflammation leading to cardiac remodeling. Front Biosci (Landmark Ed) 2012; 17: Sramek SJ, Wallow IH, Tewksbury DA et al. An ocular renin-angiotensin system. Immunohistochemistry of angiotensinogen. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33: Wagner J, Jan Danser AH, Derkx FH et al. Demonstration of renin mrna, angiotensinogen mrna, and angiotensin converting enzyme mrna expression in the human eye: evidence for an intraocular renin-angiotensin system. Br J Ophthalmol 1996; 80: Vaajanen A, Vapaatalo H. Local ocular renin-angiotensin system atarget for glaucoma therapy? Basic Clin Pharmacol Toxicol 2011; 109: Campese VM, Shaohua Y, Huiquin Z. Oxidative stress mediates angiotensin II-dependent stimulation of sympathetic nerve activity. Hypertension 2005; 46: Isakova LS, Danilov GE, Egorkina SB et al. [Hormonal homeostasis and intraocular pressure in chronic emotional stress caused by influences acting on the amygdala]. Fiziol Zh SSSR Im I M Sechenova 1989; 75: Vaajanen A, Luhtala S, Oksala O et al. Does the renin-angiotensin system also regulate intra-ocular pressure? Ann Med 2008; 40: Lu HG, Liu P, Shao TM et al. [Effects of angiotensin II and its receptor blockers on migration and endothelin-1 expression of rat vascular adventitial fibroblast subpopulations]. Yao Xue Xue Bao 2012; 47: Konczalla J, Wanderer S, Mrosek J et al. Crosstalk between the angiotensin and endothelin-system in the cerebrovasculature. Curr Neurovasc Res 2013; 10: Speed JS, Pollock DM. Endothelin, kidney disease, and hypertension. Hypertension 2013; 61:

8 Übersicht Chen HY, Chang YC, Chen WC et al. Association between plasma endothelin-1 and severity of different types of glaucoma. J Glaucoma 2013; 22: Shoshani YZ, Harris A, Shoja MM et al. Endothelin and its suspected role in the pathogenesis and possible treatment of glaucoma. Curr Eye Res 2012; 37: Noske W, Hensen J, Wiederholt M. Endothelin-like immunoreactivity in aqueous humor of patients with primary open-angle glaucoma and cataract. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1997; 235: Choritz L, Rosenthal R, Fromm M et al. Pharmacological and functional characterization of endothelin receptors in bovine trabecular meshwork and ciliary muscle. Ophthalmic Res 2005; 37: Wiederholt M, Bielka S, Schweig F et al. Regulation of outflow rate and resistance in the perfused anterior segment of the bovine eye. Exp Eye Res 1995; 61: Costa VP, Arcieri ES, Harris A. Blood pressure and glaucoma. Br J Ophthalmol 2009; 93: Xu L, Wang H, Wang Y et al. Intraocular pressure correlated with arterial blood pressure: the Beijing eye study. Am J Ophthalmol 2007; 144: Höhn R, Mirshahi A, Zwiener I et al. [Is there a connection between intraocular pressure and blood pressure? Results of the Gutenberg Health Study and review of the current study situation]. Ophthalmologe 2013; 110: Fuchsjager-Mayrl G, Wally B, Georgopoulos M et al. Ocular blood flow and systemic blood pressure in patients with primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: Leske MC, Wu SY, Hennis A et al. Risk factors for incident open-angle glaucoma: the Barbados Eye Studies. Ophthalmology 2008; 115: Quigley HA, West SK, Rodriguez J et al. The prevalence of glaucoma in a population-based study of Hispanic subjects: Proyecto VER. Arch Ophthalmol 2001; 119: Leske MC, Heijl A, Hyman L et al. Predictors of long-term progression in the early manifest glaucoma trial. Ophthalmology 2007; 114: Hoyer J. Blutdruckabhängige Änderungen der Aktivität retinaler Ganglienzellen. Klin Monatsbl Augenheilkd 1975; 166: Osborne NN. Mitochondria: Their role in ganglion cell death and survival in primary open angle glaucoma. Exp Eye Res 2010; 90: Lee S, Van Bergen NJ, Kong GY et al. Mitochondrial dysfunction in glaucoma and emerging bioenergetic therapies. Exp Eye Res 2011; 93: Cherecheanu AP, Garhofer G, Schmidl D et al. Ocular perfusion pressure and ocular blood flow in glaucoma. Curr Opin Pharmacol 2013; 13: Burgoyne CF, Downs JC, Bellezza AJ et al. The optic nerve head as a biomechanical structure: a new paradigm for understanding the role of IOP-related stress and strain in the pathophysiology of glaucomatous optic nerve head damage. Prog Ret Eye Res 2005; 24: Béchetoille A, Bresson-Dumont H. Diurnal and nocturnal blood pressure drops in patients with focal ischemic glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1994; 232: Hayreh SS. Duke-elder lecture. Systemic arterial blood pressure and the eye. Eye (Lond) 1996; 10: Topouzis F, Coleman AL, Harris A et al. Association of blood pressure status with the optic disk structure in non-glaucoma subjects: the Thessaloniki eye study. Am J Ophthalmol 2006; 142: He Z, Nguyen CT, Armitage JA et al. Blood pressure modifies retinal susceptibility to intraocular pressure elevation. PLoS One 2012; 7: e31104 e Tokunaga T, Kashiwagi K, Tsumura T et al. Association between nocturnal blood pressure reduction and progression of visual field defect in patients with primary open-angle glaucoma or normal tension glaucoma. Jpn J Ophthalmol 2004; 48: Buckley C, Hadoke PW, Henry E et al. Systemic vascular endothelial cell dysfunction in normal pressure glaucoma. Br J Ophthalmol 2002; 86: Fadini GP, Pagano C, Baesso I et al. Reduced endothelial progenitor cells and brachial artery flow-mediated dilation as evidence of endothelial dysfunction in ocular hypertension and primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol 2010; 88: Erb C, Voelker W, Adler M et al. Color-vision disturbances in patients with coronary artery disease. Col Res Appl 2001; 26: S288 S Erb C, Hettesheimer H, Stübiger N et al. Rauschfeldbefunde bei 24 Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Klin Monatsbl Augenheilkd 2000; 217: Asano G, Takashi E, Ishiwata T et al. Pathogenesis and protection of ischemia and reperfusion injury in myocardium. J Nippon Med Sch 2003; 70: Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis. Circ J 2009; 73: Ong K, Farinelli A, Billson F et al. Comparative study of brain magnetic resonance imaging findings in patients with low-tension glaucoma and control subjects. Ophthalmology 1995; 102: Stroman GA, Stewart WC, Golnik KC et al. Magnetic resonance imaging in patients with low-tension glaucoma. Arch Ophthalmol 1995; 113: Goldstein IB, Bartzokis G, Hance DB et al. Relationship between blood pressure and subcortical lesions in healthy elderly people. Stroke 1998; 29: Tutaj M, Brown CM, Brys M et al. Dynamic cerebral autoregulation is impaired in glaucoma. J Neurol Sci 2004; 220: Hoehn R, Mirshahi A, Schulz A et al. Intraocular pressure: Seasonal variations and associations with cardiovascular medication in the Gutenberg Health Study. DOG-Abstract Ophthalmologe 2013; 110 (Suppl. 1): Salim S, Shields MB. Glaucoma and systemic diseases. Surv Ophthalmol 2010; 55: Iskedjian M, Walker JH, Desjardins O et al. Effect of selected antihypertensives, antidiabetics, statins and diuretics on adjunctive medical treatment of glaucoma: a population based study. Curr Med Res Opin 2009; 25: Quaranta L, Gandolfo F, Turano R et al. Effects of topical hypotensive drugs on circadian IOP, blood pressure, and calculated diastolic ocular perfusion pressure in patients with glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: