3. Prophylaxe-Seminar des KNS

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1 Schlaganfall und Psyche Stress und Gefäßfunktion Matthias Endres Berlin

2 Interessenskonflikte DFG, BMBF, VW-Stiftung, EU Astra Zeneca, Bayer, Berlin Chemie, Bristol-Myers Squibb, Boehringer-Ingelheim, Desitin, Eisei, Ever, Glaxo Smith Kline, MSD, Novartis, Pfizer, Sanofi, Takeda, Trommsdorff. zudem regelmäßig Stress

3 Herzinfarkte im Raum München während der WM 2006 Kardiovaskuläre Ereignisse/Tag Wilbert-Lampen et al., NEJM 2008

4 Herzinfarktrisiko und Psychosozialer Index Lancet 2004; 364:

5 Stress und Schlaganfall -Psychologischer Stress -Depression -Ängststörungen sind Risikofaktoren für Schlaganfälle WARUM?

6 Stress und Schlaganfall Mausmodell für chronischen Stress Zirkeltraining 1.Exposure to rat 2.Restraint stress 3.Tail suspension Je für 3-7 Tage, insgesamt 28 Tage

7 Chronischer Stress im Mausmodell tail suspension 800 Heart rate [bpm] control ivabradine time [min] 220 Custodis et al. Stroke, 2011

8 Tail suspension Herzfrequenz Blutdruck Heart rate [bpm] A time [min] time [min] MABP [mmhg] B tail suspension control ivabradine Custodis et al. Stroke, 2011

9 Restraint stress Herzfrequenz Blutdruck Heart rate [bpm] time [min] MABP [mmhg] restraint stress control ivabradine time [min] Custodis et al. Stroke, 2011

10 Exposure to rat Herzfrequenz Blutdruck Heart rate [bpm] time [min] MABP [mmhg] time [min] exposure to rat control ivabradine Custodis et al. Stroke, 2011

11 Endotheliale Dysfunktion Relaxation [% of max. phenylephrine-induced] naive naive iva stress iva stress Carbachol µmol/l Custodis et al. Stroke, 2011

12 Endotheliale Dysfunktion Lipid Hydroperoxides [nmol/mg] naive naive iva stress stress iva Custodis et al. Stroke, 2011

13 Endotheliale Dysfunktion NADPH Oxidase Aktivität NADPH Oxidase Activity [% control] 0 naive naive iva stress stress iva Custodis et al. Stroke, 2011

14 Endotheliale Dysfunktion Expression endotheliale NO Synthase enos mrna expression [% control] 0 naive naive iva stress stress iva Custodis et al. Stroke, 2011

15 Endotheliale Dysfunktion Expression des AT-1 Rezeptors AT1-R mrna expression [% control] 0 naive naive iva stress stress iva Custodis et al. Stroke, 2011

16 naive naive + iva stress stress + iva

17 Größere Infarkte bei chronischem Stress Schlaganfallvolumen [mm³] naive naive iva stress stress iva Custodis et al. Stroke, 2011

18 Zusammenfassung I Chronischer Stress. -verschlechtert die Endothelfunktion und -führt zu größeren ischämischen Hirninfarkten -Die Herzfrequenzreduktion durch Ivabradin schützt vor zerebraler Ischämie (vermittelt über eine Verbesserung der Endothelfunktion und Verminderung von oxidativem Stress -Die Steigerung der Herzfrequenz ist ein entscheidender Pathomechanismus für die erhöhte Schlaganfallsuszeptibilität nach chronischem Stress

19 Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- System (HPA- System) Streß führt zu einer Aktivierung des HPA-Systems Depression geht mit einer Aktivierung des HPA-Systems einher

20 Rolle der HPA Achse Corticosteron [ng/ml] # Naive Vehicle Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife Balkaya et al. Stroke, 2011

21 Rolle der HPA Achse Gewicht NNR/Körpergewicht [mg/g] 0,25 0,2 # 0,15 0,1 0,05 0 Naive Vehicle Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife Balkaya et al. Stroke, 2011

22 Endotheliale Dysfunktion Relaxation [% of max. phenylephrine-induced] Relaxation [% of max. phenylephrine-induced] Carbachol # # naive stress stress + mife naive + mife Balkaya et al. Stroke, 2011

23 Endotheliale Dysfunktion C Produktion von Superoxid in der Aorta Aortic superoxide production [L012-Assay RLU/mg/min] 0 L012-Assay Aorta (n=6-8) Naive Vehicle Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife Balkaya et al. Stroke, 2011

24 Endotheliale Dysfunktion enos Expression in der Aorta enos mrna aorta [% control] 0 Naive Vehicle Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife Balkaya et al. Stroke, 2011

25 Endotheliale Dysfunktion enos Expression im Gehirn enos mrna brain [% control] 0 Naive Vehicle Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife Balkaya et al. Stroke, 2011

26 Größere Infarkte bei chronischem Stress direct lesion size mm3 0 Schlaganfallvolumen [mm³] Naive Vehicle # Stress Vehicle Naive Mife Stress Mife

27 Niedriger CBF bei chronischem Stress

28 Zusammenfassung II Chronischer Stress -Ist zudem mit eine Aktivierung der HPA-Achse assoziiert - Die Gabe eines Glukocorticoidrezeptorantagonist (Mifepriston) hebt die ungünstigen Effekt vom chronischem Stress auf die Endothelfunktion, oxidativen Stress auf -Die Hemmung der HPA-Achse schützt somit vor den negativen Folgen von chronischem Stress auf das Schlaganfalloutcome (hat jedoch für sich genommen ungünstige Nebenwirkungen)

29 Böhm et al. Eur Heart J, Aug 26, 2012

30 Böhm et al. Eur Heart J, Aug 26, 2012

31 Böhm et al. Eur Heart J, Aug 26, 2012

32 Take home

33

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