Placebo Karl G. Hofbauer em. Prof. Biozentrum, Universität Basel Berlin,

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1 Placebo Karl G. Hofbauer em. Prof. Biozentrum, Universität Basel Berlin,

2 Placebo Placebo Definition und Anwendung Hauptwirkungen und Wirkmechanismen Modulierende Faktoren Nocebo Definition und Beispiele Bedeutung für die Arzneimitteltherapie

3 Placebo: Definition Ein Placebo ist ein Scheinmedikament ohne pharmakologisch aktiven Wirkstoff, das äusserlich vom echten Arzneimittel ( Verum ) nicht zu unterscheiden ist. Das Placebo selbst kann daher keine Effekte auslösen. Trotzdem werden bei einer Behandlung mit Placebo Wirkungen und Nebenwirkungen beobachtet.

4 Placebo: Anwendung In der Arzneimittelforschung wird Placebo angewandt als Kontrolle in klinischen Studien Annahme: unwirksam Doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studien als Goldstandard der Evidenz-basierten Medizin

5 Klinische Studie ohne Placebo Schmerzverminderung (%) A B? Zeit (h) A B? Placebo Zeit (h)

6 Klinische Studie mit Placebo Schmerzverminderung (%) A A B? B! Placebo Zeit (h) Zeit (h)

7 Placebo: Anwendung In der klinischen Praxis wird Placebo auch angewandt als Ersatz für ein Arzneimittel Annahme: wirksam Reines Placebo: kein Wirkstoff; unreines Placebo: in der betreffenden Indikation unwirksamer Inhaltsstoff

8 Studien zur Anwendung von Placebo in der Schweiz Umfrage bei 233 praktisch tätigen Hausärzten und Pädiatern im Kanton Zürich Einsatz reiner Placebos: 17% Einsatz unreiner Placebos: 57% Umfrage bei 232 praktisch tätigen Hausärzten im Kanton Zürich Einsatz von Komplementärmedizin: 62% Davon unter Annahme eines Placeboeffekts: 20% Nach: Fässler, M. et al. Symposium Placebointerventionen; Zürich,

9 Placebo: Widersprüche Beecher, H.K. The powerful placebo. JAMA 159, (1955) Hrobjartsson, A. & Gotzsche, P.C. Is the placebo powerless? NEJM 344, (2001)

10 The Powerful Placebo Bei verschiedenen Indikationen ist immer bei etwa 35 % der Patienten mit einer Placebowirkung zu rechnen fundamental mechanism Die Placebowirkung ist umso stärker ausgeprägt, je schwerer die Erkrankung ist physiological, objective change Nach: Beecher, H.K. JAMA 159, (1955)

11 The Powerless Placebo Häufigkeit variabel 7-49% bei Schmerz Wirkungsstärke variabel von gering bis zu 57% bei Schmerz Wirkungsdauer variabel sehr kurz bis jahrelang Wirkung nicht vorhersagbar keine Placebopersönlichkeit Nach: Oeltjenbruns, J. & Schäfer, M. Anaesthesist 57, (2008)

12 Placebo: Hauptwirkungen Placebos wirken nicht auf binäre (ja/nein) Endpunkte z.b.: Rückfall nach Nikotinentzug Placebos wirken bevorzugt auf subjektive, kaum auf objektive kontinuierliche Endpunkte z.b.: bei Schmerzen oder Asthma Nach: Hrobjartsson, A. & Gotzsche, P.C. NEJM 344, (2001)

13 Placebo & Asthma bronchiale FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde FEV1 - Zunahme (%) P< Albuterol Placebo Schein- Akupunktur Keine Behandlung Nach: Wechsler, M.E. et al., NEJM 365, (2011)

14 Placebo & Asthma bronchiale FEV1 - Zunahme (%) P< Subjektive Besserung (%) Albuterol P< Placebo Schein- Akupunktur Keine Behandlung Nach: Wechsler, M.E. et al., NEJM 365, (2011)

15 Mechanismen scheinbarer und echter Placebowirkungen Konditionierung Spontanverlauf Erwartungshaltung Modulierende Faktoren Regression zur Mitte Kontext und Interaktion

16 Vortäuschung eines Placeboeffekts Spontanverlauf Regression zur Mitte

17 Spontanverlauf Placebo wirksam Placebo unwirksam Nach: Oeltjenbruns, J. & Schäfer, M. Anaesthesist 57, (2008)

18 Regression zur Mitte Mittelwert Gesamtpopulation Mittelwert Gesamtpopulation Mittelwert Subpopulation Test 1 Mittelwert Subpopulation Test 2

19 Wirkmechanismen einer Placebogabe Konditionierung (unbewusst) Erwartungshaltung (bewusst)

20 Versuchsanordnung zur Prüfung konditionierter Reflexe

21 Konditionierte Reaktion Konditionierung Unkonditionierter Reiz Behandlung mit Verum Unkonditionierte Reaktion Schmerzlinderung durch Verum Konditionierter Reiz Behandlung mit Placebo Konditionierte Reaktion Schmerzlinderung durch Placebo

22 Dekonditionierung nach wiederholter Placebogabe Primary dysmenorrhea (n=31 on placebo) Aus: McQuay, H.J. & Moore, R.A. (2004)

23 Erwartungshaltung und Placebowirkung Erwartung Gedankliche Vorwegnahme eines zukünftigen Ereignisses Grösse der Erwartung beeinflusst Ausmass der Placeboantwort Open - hidden paradigm

24 Offene vs. versteckte Verabreichung von Analgetika Analgetische Dosis (AD 50) (mg) offen Buprenorphin Tramadol Ketorolac Metamizol versteckt Nach: Amanzio M. et al. Pain 90, (2001)

25 Objektivierbarkeit der Placebowirkung Darstellung der Wirkung von Placebo auf das µ - Opioid - System mittels PET- Imaging Aus: Colloca, L. et al. Eur J Appl Physiol, Epub Oct 25, 2007

26 Pharmakologie der Placebowirkung * ) * ) CCK, Cholecystokinin Nach: Oeltjenbruns, J. & Schäfer, M. Anaesthesist 57, (2008)

27 Pharmakologie der Placebowirkung Naloxon Opioid-Antagonist vermindert den Placebo-Effekt Nach: Oeltjenbruns, J. & Schäfer, M. Anaesthesist 57, (2008)

28 Pharmakologie der Placebowirkung Proglumid CCK-Antagonist verstärkt den Placebo-Effekt Naloxon Opioid-Antagonist vermindert den Placebo-Effekt Nach: Oeltjenbruns, J. & Schäfer, M. Anaesthesist 57, (2008)

29 Faktoren mit Einfluss auf die Placebowirkung Teilnahme an Studie Verschiedene Modulatoren

30 Hawthorne Effekt Eine Steigerung der Arbeitsleistung nach Erhöhung der Beleuchtungstärke trat im selben Ausmass auch in der Kontrollgruppe auf und war daher nur durch die Teilnahme an einer Studie bedingt Hawthorne Werk, Western Electrics, Illinois, USA ( )

31 Modulatoren der Wirksamkeit von Placebos Farbe (z.b.: rot > blau > grün > gelb) Form (eckig, rund) Markenname (z.b.: Aspirin) Anzahl (2x > 1x) Preis (teurer = besser) Nach: Oeltjenbruns, J. & Schäfer, M. Anaesthesist 57, (2008)

32 Placebowirkung und Preis Nach: Waber, R.L. et al. JAMA 299, (2008)

33 Einfluss von Preisangaben auf den Geschmack von Wein Nach: Plassmann, H. et al. PNAS 105, (2008)

34 Preis und Geschmack im MRI $ 45 wine mofc $ 5 wine vmpfc $ 90 wine mofc vmpfc $ 10 wine Nach: Plassmann, H. et al. PNAS 105, (2008)

35 Faktoren mit Einfluss auf die Placebowirkung Therapeutischer Kontext Arzt-Patienten-Interaktion

36 Therapeutischer Kontext Therapeutisches Setting Praxisumgebung Einrichtung Organisation Personal

37 Arzt-Patienten Patienten-Interaktion Droge Arzt * ) Kompetenz Kommunikation Empathie * ) Michael Balint (1957)

38 Offene Placebogabe Patienten: m & w, 19 bis 67 Jahre, n=14 Diagnose: Neurose mit Angstzuständen Therapie: rosa Zuckerpillen, 3x1/Tag für 1 Woche Instruktion: we feel that a so-called sugar pill may help you a sugar pill is a pill with no medicine in it at all I think this pill will help you as it has helped so many others Nach: Park, L.C. & Covi, U. Arch Gen Psychiatry 12, (1965)

39 Offene Placebogabe Besserung gemäss Beurteilung von Patient oder Arzt Beurteilung Vor Nach Zahl Pt. mit Patient Behandlung Besserung Symptom-Checkliste Change 13/14 Leitsymptome he 14/14 Beurteilung Vor Nach Zahl Pt. mit Arzt Behandlung Besserung KrankheitsverlaufChcki Change12/14 Nach: Park, L.C. & Covi, U. Arch Gen Psychiatry 12, (1965)

40 Nocebo: Definition Im Vergleich zu Placebo ist der Begriff Nocebo weiter gefasst und beinhaltet alle Einflüsse, die zu unerwünschten Wirkungen führen. Von Seiten des Patienten können eine pessimistische Grundeinstellung, aber auch Warnhinweise auf dem Beipackzettel eine Rolle spielen. Von Seiten des Arztes sind fehlende Empathie oder Zeitmangel häufige Ursachen

41 Negative Lebenseinstellung und Mortalitätsrisiko % Individuen ohne kardiovaskulären Todesfall Starker Optimismus Mittlerer Optimismus Geringer Optimismus years Jahre The Zutphen Elderly Study Aus: Giltay, E.J. et al.: Arch Int Med 166, (2006)

42 Ovulationshemmer: unerwünschte Wirkungen vs. Placebo Placebo EE/LNG 60 % Frauen Kopf- Übel- Masto- Gewichts- Migräne Erbrechen schmerzen keit dynie zunahme Randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie an 704 Frauen über 6 Zyklen mit 20 µg Ethinyl-Estradiol (EE) µg Levonorgestrel (LNG) Coney, P. et al., Contraception 63, (2001)

43 Nocebo mit Todesfolge Voodoo death may be real... Walter B. Cannon American Anthropologist 44, (1942) e.g.: bone pointing by Australian aborigines

44 Nocebo mit Todesfolge Voodoo death may be real... Walter B. Cannon American Anthropologist 44, (1942) e.g.: bone pointing by Australian aborigines it can happen anywhere... Herbert Spiegel Preventive Medicine 26, (1997)

45 Nocebo mit Todesfolge Suicide and Cardiovascular Death after a Cancer Diagnosis Fang, F. et al. NEJM 366, (April 5, 2012)

46 Relatives Risiko für Tod durch Suizid nach Diagnose eines Malignoms Todesursache Tod durch Suizid Kardiovaskuläre Todesursachen Zeit nach Diagnose Alle Malignome Haut- krebs Bronchus- karzinom ,8 1,4 12,3 Wochen > 1 Jahr 1,8 1,4 3,3 1 Woche 5,6 1,2 12,4 > 1 Jahr 1,2 1,0 1,6 Nach: Fang, F. et al: NEJM 366, (2012)

47 Relatives Risiko für Tod durch Suizid oder kardiovaskuläre Ursachen nach Diagnose eines Malignoms Todesursache Tod durch Suizid Kardiovaskuläre Todesursachen Zeit nach Diagnose Alle Malignome Haut- krebs Bronchus- karzinom ,8 1,4 12,3 Wochen > 1 Jahr 1,8 1,4 3,3 1 Woche 5,6 1,2 12,4 > 1 Jahr 1,2 1,0 1,6 Nach: Fang, F. et al: NEJM 366, (2012)

48 Placebo: Zusammenfassung Nicht das Placebo wirkt, sondern seine Verabreichung, also die Placebogabe. Die Wirkung einer Placebogabe wird wegen Spontanheilung und Regression zur Mitte oft überschätzt.

49 Placebo: Zusammenfassung Bei manchen Indikationen, z.b. bei der Schmerzbehandlung, ist die Wirksamkeit einer Placebogabe objektivierbar und kann pharmakologisch beeinflusst werden. Die Wirkung einer Placebogabe beruht vor allem auf der Konditionierung und Erwartungshaltung. Neben verschiedenen modulierenden Faktoren sind der therapeutische Kontext und die Arzt- Patienten-Interaktion wesentlich beteiligt.

50 Nocebo: Zusammenfassung Die Einflüsse, die zu Noceboeffekten führen können, sind vielfältig. Dazu gehören die Lebenseinstellung des Patienten, aber auch verschiedene Aspekte im medizinischen Umfeld. Bei den Wirkmechanismen von Nocebos scheint eine negative Erwartungshaltung im Vordergrund zu stehen. Diese kann durch unvorsichtig formulierte oder falsch verstandene Information ausgelöst werden.

51 Placebo und Nocebo in der Arzneimitteltherapie Pharmakodynamik, Pharmakokinetik Arzneimittel

52 Placebo und Nocebo in der Arzneimitteltherapie Pharmakodynamik, Pharmakokinetik Arzneimittel Therapeutischer Kontext, Arzt-Patienten-Interaktion

53 Placebo und Nocebo in der Arzneimitteltherapie Pharmakodynamik, Pharmakokinetik Arzneimittel Therapeutischer Kontext, Arzt-Patienten-Interaktion Placeboeffekt Therapeutische Wirkung verstärkt Noceboeffekt Unerwünschte Wirkungen ausgelöst

54 Placebo und Nocebo in der Arzneimitteltherapie Pharmakodynamik, Pharmakokinetik Arzneimittel Therapeutischer Kontext, Arzt-Patienten-Interaktion Placeboeffekt Therapeutische Wirkung verstärkt Noceboeffekt Unerwünschte Wirkungen ausgelöst Gesamtwirkung eines Arzneimittels

55 Placebo Karl G. Hofbauer em. Prof. Biozentrum, Universität Basel Berlin,