Bewertung. der Expertengruppe Off-Label. Fachbereich Onkologie. nach 35 c Abs. 1 SGB V. zur Anwendung von. Rituximab beim Mantelzell-Lymphom

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1 revised Bewertung der Expertengruppe Off-Label Fachbereich Onkologie nach 35 c Abs. 1 SGB V zur Anwendung von Rituximab beim Mantelzell-Lymphom 1

2 Inhaltsverzeichnis 1 Wirkstoff INN Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel 4 2 Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Indikationen Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Rheumatoide Arthritis 4 3 Epidemiologische Daten zum Mantelzell-Lymphom Das Mantelzell-Lymphom Molekulargenetische Besonderheiten des Mantelzell-Lymphoms 5 4 Zugelassene Wirkstoffe für die beurteilte Indikation Explizit für die Anwendung bei Mantelzell-Lymphom zugelassenen Wirkstoffe 6 Für die Indikation Non-Hodgkin-Lymphome sind in Deutschland mehrere Wirkstoffe zugelassen 6 5 Weitere Behandlungsstrategien/Outcome Konventionelle Therapie des Mantelzell-Lymphoms Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzellreinfusion Allogene Stammzelltransplantation 13 6 Sonstige Angaben 14 7 Erkenntnismaterial / Recherche 14 8 Ergebnisse der Recherche 15 Nach Abschluss der Literaturrecherche zum Zeitpunkt der Überarbeitung des Gutachtens im Juni 2012 war die Publikation Kluin-Nelemans als elektronische Publikation im New England Journal of Medicine erschienen und wurde berücksichtigt, da sie die Einschlusskriterien erfüllte Auswahlkriterien für Studien Studienextraktionsbögen Randomisierte Studien - Vollpublikationen Randomisierte Studien Abstracts 24

3 10.3 Metaanalysen Gesamtüberleben Gesamtansprechrate Rate kompletter Remissionen Erkrankungskontrolle Bewertungsvorschlag zur Diskussion in der Expertengruppe Fazit (Bewertung der Expertengruppe) Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss) Literatur 34 3

4 1 Wirkstoff 1.1 INN Rituximab 1.2 Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel MabThera 2 Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Indikationen Rituximab ist bei Erwachsenen für die folgenden Anwendungsgebiete angezeigt: 2.1 Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) Rituximab ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im StadiumIII IV angezeigt. Eine Rituximab Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben. Rituximab ist als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im StadiumIII IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben. Rituximab ist für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP(Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)-Chemotherapie angezeigt. 2.2 Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Rituximab ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten und von Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie angezeigt. Für Patienten, die bereits mit monoklonalen Antikörpern einschließlich Rituximab behandelt wurden oder für Patienten, die refraktär auf eine vorherige Behandlung mit Rituximab in Kombination mit Chemotherapie sind, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Für weitere Informationen siehe Abschnitt Rheumatoide Arthritis Rituximab in Kombination mit Methotrexat ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis angezeigt, die ungenügend auf andere 4

5 krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) einschließlich einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor (TNF)-Hemmern angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Es konnte gezeigt werden, dass Rituximab in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren Gelenkschädigung vermindert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert. (Fachinformation für MabThera, Roche Pharma AG, Stand der Information Juni 2012) 3 Epidemiologische Daten zum Mantelzell-Lymphom 3.1 Das Mantelzell-Lymphom Das Mantelzell-Lymphom wurde in der Kiel-Klassifikation als zentrozytisches Lymphom den niedrig-malignen Lymphomen zugeordnet, hat aber mit einer mittleren Überlebenszeit von 3 Jahren unter konventioneller Therapie eine ungünstige Prognose. Die Erkrankung befällt Männer etwas häufiger als Frauen, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei knapp über 60 Jahren. Bei Diagnosestellung liegt häufig schon ein fortgeschrittenes Erkrankungsstadium III oder IV, auch mit Extranodalbefall, vor. Das Mantelzell-Lymphom stellt etwa 2-8 % aller NHL dar (1), (2). Der Tumor setzt sich typischerweise aus kleinen Lymphozyten mit unregelmäßig gebuchtetem Kern zusammen. Sogenannte blastäre Varianten mit aufgelockertem Chromatin sind beschrieben, insgesamt aber seltener. Diese blastären Formen zeigen einen deutlich aggressiveren und schnelleren Verlauf (3), (4). Der Immunphänotyp des Mantelzell-Lymphoms weist einige Ähnlichkeiten zur CLL auf. Die Zellen exprimieren Oberflächen-IgM (sigm) oder IgD (sigd), gemeinsam mit den B- Zellantigenen CD19, CD20, sowie CD5. Im Gegensatz zur CLL exprimieren die Mantelzell- Lymphomzellen CD22, aber kein CD23 oder CD11c (5). 3.2 Molekulargenetische Besonderheiten des Mantelzell-Lymphoms Mantelzell-Lymphome sind charakterisiert durch die Translokation t(11;14)(q13;q32), wodurch das Gen BCL1 in die Nähe des Immunglobulin-Schwerkettenlokus transloziert und damit überexprimiert wird. BCL1 kodiert für das Protein Cyclin D1, welches mit anderen Cyclinen und Cyclin-abhängigen Kinasen den Zellzyklus (Progression durch die initiale G1- S-Phase) kontrolliert. Mittels Interphasen-FISH lässt sich an nahezu allen Primärpräparaten der Nachweis einer t(11;14)(q13;q32)-translokation führen, so dass diese Methode der zytogenetische Standard in der Diagnostik des Mantelzell-Lymphoms ist. Der immunhistochemi- 5

6 sche Nachweis einer Überexpression von Cyclin D1 gelingt in % der Fälle. Eine Amplifizierung des t(11;14)-bruchpunktes mittels PCR ist aufgrund der Variabilität möglicher Bruchpunkte auf Chromosom 11q13 in etwa 2/3 der Fälle möglich (6), (7), (8). Gelingt die Darstellung des Bruchpunktes in der in-vitro-genamplifikation mittels quantitativer real-time Polymerase-Kettenreaktion, so ist dieses Verfahren die Methode der Wahl zum Nachweis minimaler Tumorzellpopulationen im Blut oder im Knochenmark, der sogenannten minimalen Resterkrankung. Alternativ wird versucht, über die Analyse der CDR-III-Sequenz des malignen B-Zell-Klons eine Quantifizierung der Lymphomzellen durchzuführen. Immuntherapien durch Donorlymphozyten nach allogener Transplantation werden mittels Monitoring der minimalen Resterkrankung bzw. klinisch-morphologischer Parameter gesteuert (9), (10). 4 Zugelassene Wirkstoffe für die beurteilte Indikation (gemäß Recherche in den Datenbaken AMIS und Fachinfo-Service, zuletzt aktualisiert am ) 4.1 Explizit für die Anwendung bei Mantelzell-Lymphom zugelassenen Wirkstoffe Temsirolimus Nierenzell Karzinom Temsirolimus ist angezeigt zur First-line-Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzell- Karzinoms [renal cell cancer, RCC] bei Patienten, die mindestens drei von sechs prognostischen Risikofaktoren aufweisen (siehe Abschnitt 5.1). Mantelzell-Lymphom Temsirolimus ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktarem Mantelzell-Lymphom [mantle cell lymphoma, MCL] (Fachinformation für Torisel, Pfizer GmbH, Stand der Information September 2011) 4.2 Für die Indikation Non-Hodgkin-Lymphome sind in Deutschland mehrere Wirkstoffe zugelassen (Recherche in der Datenbank AMIS, aktualisiert am , Suchkriterium: Anwendungsgebiet non AND hodgkin? ) Chlorambucil Chronisch lymphatische Leukämie (CLL), niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome, Waldenström Makroglobulinämie. (Fachinformation für Leukeran 2 mg Filmtabletten, Aspen Pharma Trading Limited, Irl., Stand der Information April 2012) 6

7 Vincristinsulfat Vincristinsulfat wird entweder allein oder in Verbindung mit anderen Mitteln zur Krebstherapie angewendet zur Behandlung von: akuter lymphatischer Leukämie malignen Lymphomen, einschließlich Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphomen multiplem Myelom soliden Tumoren, einschließlich (metastasierendem) Mammakarzinom, kleinzelligem Bronchialkarzinom Ewing-Sarkom, embryonalem Rhabdomyosarkom, primitiven neuroektodermalen Tumoren (Medullablastom und Neuroblastom), Wilms-Tumor und Retinoblastom idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP). Patienten mit einer echten ITP, die gegenüber Splenektomie und einer kurzzeitigen Behandlung mit Adrenokorti koiden therapierefraktär ist, sprechen vielleicht auf Vincristin an. Als Primärtherapie für diese Erkrankung wird dieses Arzneimittel jedoch nicht empfohlen. Bei einigen Patienten führte die Gabe von Vincristin in der empfohlenen wöchentlichen Dosis über 3 bis 4 Wochen zur dauerhaften Remission. Wenn ein Patient nach 3 bis 6 Anwendungen nicht anspricht, ist es unwahrscheinlich, dass er von der Gabe weiterer Dosen profitieren wird. (Fachinformation für Vincrisitnsulfat-TEVA, TEVA GmbH, Stand der Information September 2011) Etoposid/Etoposidphosphat Etoposid ist in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Präparaten bei der Behandlung folgender bösartiger Neubildungen angezeigt: Palliative Therapie des fortgeschrittenen, kleinzelligen Bronchialkarzinoms Palliative Therapie des fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms Reinduktionstherapie bei Morbus Hodgkin nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen auf die Therapie bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem und hohem Malignitätsgrad nach Versa gen (nicht vollständiges Ansprechen auf die Therapie bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien. In der Mono- und Polychemotherapie ist Etoposid angezeigt zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie bei Patienten, für die eine intensive, myeloablative Therapie nicht geeignet ist. In der Monotherapie ist Etoposid angezeigt zur Behandlung des rezidivierten oder therapierefraktären Hodenkarzinoms zur palliativen systemischen Behandlung fortgeschrittener Ovarialkarzinome nach Versagen von platinhaltigen Standardtherapien. (Fachinformation für Vepesid K 100mg/ K 50mg, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA August 2008) Methotrexat Methotrexat in niedriger (Einzeldosis <100 mg/m2 Körperoberfläche [KOF]) und mittelhoher Dosierung (Einzeldosis mg/m2 KOF) ist angezeigt bei folgenden onkologischen Erkrankungen: Maligne Trophoblasttumoren als Monochemotherapie bei Patientinnen mit guter Prognose ( low risk ) 7

8 in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln bei Patientinnen mit schlechter Prognose ( high risk ) Mammakarzinome in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur adjuvanten Therapie nach Resektion des Tumors oder Mastektomie sowie zur palliativen Therapie im fortgeschrit tenen Stadium Karzinome im Kopf-Hals-Bereich zur palliativen Monotherapie im metastasierten Stadium oder bei Rezidiven Non-Hodgkin-Lymphome im Erwachsenenalter: Zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln im Kindesalter: in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln Akute lymphatische Leukämien (ALL) Methotrexat in niedriger Dosierung wird angewendet zur Behandlung akuter lymphatischer Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur remissionserhaltenden Therapie (bei systemischer Anwendung) und zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bei intrathekaler Anwendung mit einer Verdünnung auf eine maximale Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml. Bei der intrathekalen Anwendung von Methotrexat zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica darf nach Verdünnung des methotrexathaltigen Arzneimittels eine maximale Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml nicht überschritten werden. Methotrexat in hoher Dosierung (Einzeldosis> 1000 mg/m2 KOF) ist angezeigt bei folgenden onkologischen Erkrankungen: Methotrexat in hoher Dosierung hat sich im Rahmen unterschiedlicher Therapieprotokolle insbesondere zur systemischen Vorbeugung und Behandlung der Meningeosis leucaemica als wirksam erwiesen. Primär im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome vor einer Radiotherapie Akute lymphatische Leukämien (ALL) Methotrexat in hoher Dosierung wird angewendet zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie im Kindes- und Erwachsenenalter jeweils in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln. Methotrexat in hoher Dosierung hat sich im Rahmen unterschiedlicher Therapieprotokolle insbesondere zur systemischen Vorbeugung und Behandlung der Meningeosis leucaemica als wirksam erwiesen. (Fachinformation für Methotrexat Lederle -Lösung 25mg/-50mg, Pfizer Pharma GmbH, Stand der Information September 2010) 8

9 Doxorubicinhydrochlorid kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC) Mammakarzinom fortgeschrittenes Ovarialkarzinom zur intravesikalen Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach TUR bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko zur systemischen Behandlung lokal fortgeschritteneroder metastasierter Harnblasen karzinome neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms fortgeschrittenes Weichteilsarkom des Erwachsenenalters Ewing-Sarkom Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I II) bei schlechter Prognose fortgeschrittenes (StadiumIII IV) Hodgkin-Lymphom hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie fortgeschrittenes Multiples Myelom fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom Wilms-Tumor (im StadiumII bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III IV]) fortgeschrittenes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom anaplastisches Schilddrüsenkarzinom fortgeschrittenes Neuroblastom Doxorubicin wird häufig in der Kombinations-Chemotherapie zusammen mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet. (Fachinformation für Doxorubicinhydrochlorid Teva 2mg/ml, Teva GmbH, Stand der Information Dezember 2011) Cytarabin Cytarabin wird eingesetzt zur Hochdosistherapie bei: refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen refraktärer akuter nichtlymphatischer Leukämie refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie Rezidiven akuter Leukämien Leukämien mit besonderem Risiko sekundären Leukämien nach vorausgegangener Chemotherapie und/oder Bestrahlung manifester Leukämie nach Transformation von Präleukämien Konsolidierung der Remission akuter, nichtlymphatischer Leukämien bei Patienten unter 60 Jahren (Fachinformation für ARA-cell 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, cell pharm GmbH, Stand der Information Juni 2011) Ifosfamid Hodentumoren Zur Kombinationschemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren in den Stadien II bis IV nach TNM-Klassifikation (Seminome und Nicht-Seminome), welche nicht oder nicht genügend auf eine Initialchemotherapie ansprechen. 9

10 Zervixkarzinom palliativen Cisplatin/Ifosfamid Kombinations-Chemo-Therapie (alleinig, ohne weitere Kombinationspartner) des Zervixkarzinoms im FIGO StadiumIV B (wenn eine kurative Therapie der Erkrankung durch Chirurgie oder Radiotherapie nicht möglich ist) als Alternative zur palliativen Radiotherapie. Mammakarzinom Zur Palliativtherapie bei fortgeschrittenen, therapierefraktären bzw. rezidivierenden Mammakarzinomen. Nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie von Patienten mit inoperablen oder metastasierten Tumoren. Kleinzelliges Bronchialkarzinom Zur Kombinationschemotherapie. Weichteilsarkome (inkl. Osteosarkom und Rhabdomyosarkom) Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie des Rhabdomyosarkoms oder des Osteosarkoms nach Versagen der Standardtherapien. Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie anderer Weichteilsarkome nach Versagen der Chirurgie und Strahlentherapie. Ewing-Sarkom Zur Kombinationschemotherapie nach Versagen der zytostatischen Primärtherapie. Non-Hodgkin-Lymphome Zur Kombinationschemotherapie bei Patienten mit hochmalignen Non-Hodgkin- Lymphomen, welche nicht oder nur unzureichend auf die Initialtherapie ansprechen. Zur Kombinationstherapie von Patienten mit rezidivierten Tumoren. Morbus Hodgkin Zur Behandlung von Patienten mit primär progredienten Verläufen und Frührezidiven des Morbus Hodgkin (Dauer der kompletten Remission kürzer als ein Jahr) nach Versagen der chemotherapeutischen bzw. radio-chemotherapeutischen Primärtherapie im Rahmen anerkannter Kombinations-Chemotherapie-Regime, wie z. B. dem MINE Protokoll. Besonderer Hinweis: Tritt unter der Behandlungmit Holoxan und Holoxan Lösung 2 g eine Zystitis mit- Mikro oder Makrohämaturie auf, sollte die Holoxan und Holoxan Lösung 2 g- Therapie bis zur Normalisierung des Befundes unterbrochen werden. (Fachinformation für Holoxan, Baxter Oncology GmbH, Stand der Information November 2008) Bleomycinsulfat Bleomycin wird fast immer in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder einer Strahlentherapie verabreicht. Bleomycin ist indiziert fur die Behandlung von: - Plattenepithelkarzinomen (SCC) von Kopf und Hals, auseren Genitalen und Zervix 10

11 - Hodgkin-Lymphomen - Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediarer und hoher Malignitat bei Erwachsenen - Hoden-Karzinom (Seminomen und Nichtseminomen) - intrapleurale Therapie von malignen Pleuraergussen. (Fachinformation Bleomycin-TEVA, Gry Pharma GmbH, Stand der Information Dezember 2011) Vindesinsulfat Kombinationschemotherapie: Remissionseinleitung und Konsoldierung bei akuter lymphatischer Leukämie. Kombinationschemotherapie: Blastenschub bei chronischer myeloischer Leukämie. Kombinationschemotherapie: Morbus Hodgkin nach Versagen der Standardtherapie (nicht vollständiges Ansprechen auf die Therapie bzw. Wiederauftreten der Erkrankung). Kombinationschemotherapie: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (Stadium IIIB oder IV). Kombinationschemotherapie: aggressives Non-Hodgkin-Lymphom (Stadium I oder II). (lt. AMIS für Eldisine 5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Stand: ) Bendamustinhydrochlorid Primärtherapie fortgeschrittener indolenter Non-Hodgkin-Lymphome im Kombinationsprotokoll. Fortgeschrittenes multiples Myelom Stadium II mit Progress oder Stadium III (nach Salmon und Durie) im Kombinationsprotokoll mit Prednison. Chronisch lymphatische Leukämie. (Fachinformation für Levact 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Mundipharma GmbH, Stand der Information Dezember 2010) Trofosfamid Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen nach Versagen von Standardtherapie (Fachinformation für Ixoten, Baxter Oncology Gmbh, Stand der Information November 2008) Vinblastinsulfat Vinblastin wird manchmal in der Monotherapie, üblicherweise jedoch in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Strahlentherapie zur Behandlung der folgenden malignen Erkrankungen angewendet: maligne Non-Hodgkin-Lymphome MorbusHodgkin fortgeschrittenes Hodenkarzinom rezidivierendes oder metastasierendes Mammakarzinom (wenn eine Behandlung mit Anthracyclinen nicht erfolgreich war) Langerhans-Zell-Histiozystosis (Histiozystosis X). (Fachinformation für Vinblastinsulfat-TEVA, Gry-Pharma GmbH, Stand der Information Oktober 2011) 11

12 5 Weitere Behandlungsstrategien/Outcome 5.1 Konventionelle Therapie des Mantelzell-Lymphoms Die Ergebnisse der konventionellen Chemotherapie des Mantelzell-Lymphoms sind insgesamt unbefriedigend. Wenngleich die Ansprechrate bis zu 84 % beträgt, liegt die Vollremissionsrate deutlich unter 50 %. Das mediane progressionsfreie Überleben liegt bei 20 Monaten, das mediane Gesamtüberleben bei 3 Jahren. Das 5-Jahres-Überleben beträgt zwischen 10 % und 50 %. Plateaus in den Überlebenskurven werden unter konventioneller Chemotherapie in der Regel nicht beobachtet, so dass diese Therapie bei der Mehrzahl der Patienten palliativ ist mit dem Ziel der Überlebenszeitverlängerung. Bei aggressiveren Verläufen wird meistens CHOP bevorzugt, bei langsameren Verläufen kann auch mit oralem Chlorambucil, Cyclophosphamid oder CVP behandelt werden. Nukleosidanaloga oder Zytokine konnten bisher nicht den erhofften Durchbruch bringen (11), (12). Vielversprechend sind die Ergebnisse einer französischen Studie aus dem Jahre 2001 mit einer Therapie, die hochdosiertes Ara-C und Platin enthielt. Eingeschlossen wurden 28 Patienten mit de-novo MCL. Das Ansprechen wurde nach 4 Zyklen CHOP evaluiert. Nur zwei Patienten erreichten eine Vollremission und ein Patient verstarb unter der CHOP-Behandlung. 21 der verbleibenden 25 Patienten (84 %) erreichten dann unter DHAP eine komplette und 2 weitere eine partielle Remission und wurden anschließend autolog transplantiert (13). 5.2 Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzellreinfusion Die Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzellreinfusion wurde in einer Reihe von Phase-II / III-Studien untersucht. Zusammengefasst, kann die autologe Stammzelltransplantation zu einem verlängerten krankheitsfreiem Überleben führen, ohne dass bisher ein signifikanter Überlebensvorteil gesichert wurde. Die Ergebnisse der autologen Transplantation sind in erster Vollremission erheblich besser als in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien, was für einen frühen Einsatz dieser Behandlungsform beim Mantelzell-Lymphom spricht. Ob durch die autologe Transplantation für eine Subgruppe der Patienten die Heilung erreicht werden kann, lässt sich derzeit nicht beurteilen (14), (15). Zwei Phase-II-Studien lieferten Hinweise, dass der Einsatz von hochdosiertem Cytosin- Arabinosid in der Konditionierungsbehandlung vor autologer Stammzelltransplantation die Behandlungsergebnisse möglicherweise deutlich verbessern kann (15), (16). Diese sehr wichtige Fragestellung wird in einer randomisierten Phase-III-Studie des Europäischen Mantelzell- Lymphom-Netzwerkes mit dem Titel Efficacy of 6 courses CHOP plus Rituximab followed 12

13 by myeloablative radiochemotherapy and autologous stem cell transplantation versus alternating courses of 3x CHOP and 3x DHAP plus Rituximab followed by a high dose ARA-C containing myeloablative regimen and autologous stem cell transplantation untersucht. Die Rondomisation in dieses Studienprotokoll wurde inzwischen beendet, da sich in einer ersten Auswertung der experimentelle Therapiearm mit 3 x R-CHOP plus 3 x R-DHAP als Induktion und intensivierter Konditionierung vor autologer Stammzelltransplantation für den primären Endpunkt Zeit bis zum Therapieversagen als signifikant überlegen erwiesen hat. Die Auswertung wurde erst als Abstract veröffentlicht (siehe Abschnitt 10.2). 5.3 Allogene Stammzelltransplantation In den vergangenen Dekaden wurde an verschiedenen Erkrankungen gezeigt, dass ein wesentlicher Beitrag der allogenen Stammzelltransplantation an der Heilung nicht nur durch die myeloablative Konditionierungstherapie erzielt wird, sondern auch eine immunologisch vermittelte Reaktion des transplantierten Immunsystems gegen die als fremd erkannten Tumorzellen wichtig ist, ein sogenannter Graft-versus-Tumor Effekt (GvT) bzw. Graft-versus-Lymphoma Effekt (GvL) (9), (17), (18), (19). Hinweise auf die Wirksamkeit des GvL-Effektes beim Mantelzell-Lymphom ergaben sich zunächst aus verschiedenen Fallberichten, in denen das Erreichen einer Remission zum Teil mit der Manifestation einer GvHD korrelierte (20), (21), (22), (23). Die erste grössere Serie wurde von Khouri et al. publiziert. Es wurden 14 Hochrisikopatienten, entweder mit diffusem oder blastärem MCL, oder mit Therapieversagen nach Induktionstherapie, myeloablativ konditioniert und familiär-allogen transplantiert. In einer ersten Auswertung zeigten sich 12 (86 %) Vollremissionen und 2 (14 %) Partialremissionen bei einem Gesamtüberleben von 55 % und erkrankungsfreiem Überleben von 55 % nach 3 Jahren. Zwei weitere Patienten wurden nach einer dosisreduzierten Konditionierung transplantiert, wobei sich in einem Fall ein Transplantatversagen mit nachfolgendem Krankheitsprogress zeigte. Im zweiten Fall stellte sich, nach initial progredienter Erkrankung, nach Entwicklung einer chronischen GvHD eine CR ein. Bei 5 von 7 untersuchten Patienten zeigte sich eine Konversion eines direkt nach Transplantation noch positiven MRD-Status im weiteren Verlauf der Nachbeobachtung. Die Autoren schlossen aus diesen Beobachtungen auf das Vorhandensein eines GvL Effektes auch beim MCL. Ferner zeigte es sich, dass sich eine umfangreichere Vorbehandlung sowie eine Chemotherapie-Refraktärität vor Transplantation negativ auf das Transplantationsergebnis auswirkte (24). 13

14 Khouri et al. konnten ihre sehr guten Ergebnisse aus dem Jahre 1999 für Patienten mit fortgeschrittener bzw. rezidivierter Erkrankung in einer kürzlich erschienenen Folgepublikation bestätigen (25). Keine ausreichenden Daten liegen zum Einsatz einer allogenen Transplantation mit dosisreduzierter wie auch myeloablativer Konditionierung als Teil der Primärtherapie vor. Die Wichtigkeit der Untersuchung der primären allogenen Transplantation bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen wird durch eine kürzlich erschienene Publikation von Faulkner et al. unterstrichen, die bei primärer allogener Transplantation eine signifikant niedrigere TRM-Rate (therapiebedingte Mortalität) fanden als bei vorhergehender autologer Transplantation (26). Maris et al. publizierten vergleichbare Daten für Patienten mit unterschiedlich vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom nach minimaler Konditionierung (27). Die Klinik für Innere Medizin C des Universitätsklinkums Greifswald leitet zwei Studien, die den Nutzen der allogenen Stammzelltransplantation bei Patienten mit vorbehandeltem (Protokoll OSHO #060) und de-novo Mantelzell-Lymphom (Protokoll: OSHO #074) untersuchen. Beide Protokolle können über die Website des Kompetenznetz Maligne Lymphome ( eingesehen werden. Die Behandlung des Mantelzell-Lymphoms erfolgt in der Regel systemisch. Eine watch and wait Strategie ist nur in Ausnahmefällen - z. B. bei schlechtem Performance-Status, hohem Patientenalter, Patientenwunsch, etc. gerechtfertigt. Im Stadium I kann insbesondere bei reduziertem Performance Status eine Strahlentherapie erwogen werden. Die Strahlentherapie hat ihre Rolle in der Behandlung des Mantelzell-Lymphoms im Wesentlichen als Komponente der Konditionierungstherapie (Ganzkörperbestrahlung) vor autologer bzw. allogener Stammzelltransplantation oder als Mittel für die Symptomkontrolle bei palliativer Vorgehensweise. Die Chirurgie dient der Histologiegewinnung (Übersicht bei 6 Sonstige Angaben Entfällt. 7 Erkenntnismaterial / Recherche Der Autor des vorliegenden Gutachtens führte eine Suche in Medline und Embase durch. Die Suchparameter einschließlich Verknüpfungen können Tabelle 1 entnommen werden. 14

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16 Prüfintervention: Rituximab-haltige Therapie vs. Therapie ohne Rituximab Alle anderen Studien wurden keiner Detailanalyse unterzogen. Entweder handelte es sich um keine randomisierten Studien sondern um Editorials oder Übersichtsartikel oder die Daten für Patienten mit MCL waren nicht extrahierbar oder Rituximab war nicht das Prüfpräparat. 16

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27 Gesamtüberleben Beide Untersucher verwendeten die Daten aus identischen Publikationen für den Vergleich des Gesamtüberlebens nach Immunchemotherapie vs. alleiniger Chemotherapie: Beide Vollpublikationen von Forstpointner et al. und Lenz et al. sowie die Daten aus dem Abstract von Herold et al., vgl. Referenzen (34), (36), (41). Schulze et al., die im Gegensatz zu Gao et al. auf unpublizierte, mutmaßlich aktualisierte Daten von Forstpointner R und Herold M et al zurückgreifen konnten, ermittelten mit p=0,041 ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben, während Gao et al. das Signifikanzniveau mit p=0,06 knapp verfehlten. Anzumerken ist, dass Gao et al. den RR-Wert beim Parameter Gesamtüberleben vermutlich in umgekehrter Richtung berechnet haben (Tabelle 7) Gesamtansprechrate Das gleiche Datenmaterial wurde für den Vergleich der Gesamtansprechrate verwendet. Hier kommen beide Untersucher einheitlich zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtansprechens nach kombinierter Immunchemotherapie (RR 1,22; p 0,0087) Rate kompletter Remissionen Die Rate kompletter Remissionen (CRR) wurde von Gao et al. nicht untersucht. Schulze et al. fanden hier an einem erweiterten Datensatz, eine signifikante Überlegenheit der kombinierten Immunchemotherapie (RR 2,90, p<0,000011) Erkrankungskontrolle Schulze et al. konstatierten eine signifikant bessere Erkrankungskontrolle nach kombinierter Immunchemotherapie [RR 0,54 (0,33-0,88), p=0,013] unter Verwendung der Daten von Lenz et al. (36). Gao et al. schlossen die Daten von Herold et al. aus und verfehlten mit p=0,05 knapp das Signifikanzniveau. Daten zum Nutzen einer Erhaltungstherapie mit Rituximab waren keine Fragestellung in den Metaanalysen. Forstpointner et al. haben hier in ihrer Folgepublikation einen Vorteil für Rituximab vs. Beobachtung für die Dauer der Remission beschrieben (p=0,049). 27

28 11 Bewertungsvorschlag Das Mantelzell-Lymphom ist eine seltene Entität aus dem Spektrum der Non-Hodgkin- Lymphome. In randomisierten klinischen Studien und in Metaanalysen konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie zu einer signifikanten Prognoseverbesserung führt. 12 Fazit (Bewertung der Expertengruppe) Die Phase 3-Studie von Forstpointner et al. (34) belegte durch Zugabe von Rituximab zum FCM-Protokoll (R-FCM) bei Patienten mit refraktärem / rezidivierten Mantelzelllymphom einen signifikanter Überlebensvorteil. Lenz et al. (36) konnten in ihrer Publikation im Jahre 2005 durch Kombination von Rituximab mit dem CHOP-Protokoll (R-CHOP) in der Erstlinie hingegen keinen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu CHOP ohne Rituximab nachweisen. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 65 Monaten wurde von Hoster E et al. auf dem ASH-Kongress 2008 (37b) eine weitere Auswertung des gleichen Kollektivs veröffentlicht. Es waren 123 Patienten auswertbar, davon 63 Pat. mit Randomisation für R-CHOP. Der Vorteil für R-CHOP im Vergleich zu CHOP in der Ansprechrate wurde bestätigt (Gesamtansprechen 92 % versus 75 %, p=0,0139 bzw. CR 33 % versus 8 %, p=0,0008). Die Dauer bis zum Therapieversagen war nach R-CHOP ebenfalls länger (Median 28 Monate versus 14 Monate, p=0,0003). Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein numerischer Vorteil für R-CHOP im Vergleich zu CHOP, der aber nicht signifikant war (Überleben nach 5 Jahren 59 % versus 46 %, p=0,27). Bei Interpretation dieser Daten muss berücksichtigt werden, dass in das Studienprotokoll, welches der Expertengruppe zur Verfügung gestellt wurde, 1 nicht nur Patienten mit einem Mantelzelllymphom (nach der damals in Deutschland üblichen Kiel-Klassifikation zentrozytisches Lymphom ), sondern auch Patienten mit follikulärem Lymphom (nach Kiel 1 Prospektiv randomisierte Prüfung des kurativen Potentials von myeloablativer Radio-Chemotherapie mit peripherer Stammzelltransplantation im Vergleich zu konventioneller Erhaltungstherapie mit Interferon alpha nach initialer zytoreduktiver Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison (CHOP) versus CHOP + Anti-CD 20 (Rituximab) und prospektiv randomisierte Prüfung einer intensivierten, kontinuierlichen versus konventionellen intermittierenden Erhaltungstherapie mit Interferon alpha bei nicht für die Hochdosis-Therapie qualifizierenden Patienten der German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) (siehe Anlage) 28

29 zentroblastisch-zentrozytisches Lymphom ) und therapiebedürftige Patienten mit einem Immunozytom (lymphoplasmozytischer oder lymphoplasmozytoider Typ), sämtliche histlogischen Subtypen im Stadium III/IV ohne Vorbehandlung, eingeschlossen worden waren. Für den statistischen Vergleich Induktion mit R-CHOP versus CHOP war primärer Endpunkt die Gesamtansprechrate. Die Fallzahlschätzung beruhte auf der Annahme, dass durch R-CHOP im Vergleich zu CHOP die Gesamtansprechrate von 85 % auf 95 % für das Gesamtkollektiv der in die Studie eingeschlossenen Patienten gesteigert werden kann (Irrtumswahrscheinlichkeit 5 %, Power 95 %). Diese Angaben im Studienprotokoll belegen, dass die Überlebenszeit kein primärer Endpunkt der Studie war und auch keine Untergruppenanalyse speziell für Mantelzelllymphome vorgesehen und der Fallzahlschätzung zugrunde gelegt worden war. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung waren die Mantelzelllymphompatienten eine vergleichsweise kleine Untergruppe. Im gleichen Zeitraum konnten für die Studie 428 Patienten mit follikulärem NHL rekrutiert werden. Obwohl davon nur 23 Patienten innerhalb von 3 Jahren Nachbeobachtung verstorben waren, konnte für R-CHOP im Vergleich zu CHOP ein signifikanter Überlebensvorteil belegt werden (Überleben nach 2 Jahren 95 % versus 90 %, p=0,016) (37a). Diese Betrachtung zeigt, dass der fehlende Nachweis eines signifikanten Überlebensvorteils durch die zu geringe Fallzahl in der Untergruppe der Patienten mit Mantelzelllymphom begründet sein könnte. Für diese Annahme spricht auch ein Cochrane-Review (51). Diese Metaanalyse berücksichtigte Phase 3-Studien bei indolenten Lymphomen, einschließlich Mantelzelllymphom zum Vergleiche Chemotherapie +/- Rituximab. Dabei zeigte die Subgruppenanalyse einen vergleichbaren Überlebensvorteil für Patienten mit follikulären NHL und Mantelzelllymphomen in der Gruppe mit Chemotherapie plus Rituximab; lediglich das 95 %-Konfidenzintervall war in der Mantelzelllymphomgruppe bei deutlich kleiner Fallzahl breiter (follikuläre NHL: 759 vs. 721 Patienten, HR 0,63 (0,51-0,79), p<0,001 und Mantelzelllymphom: 130 vs. 130 Patienten, HR 0,60 (0,37-0,98), p=0,04) (siehe auch Abschnitt Metaanalysen, oben). Die Expertengruppe geht deshalb von einem. proportional vergleichbaren Überlebenszeitgewinn durch Zugabe von Rituximab zur Chemotherapie bei follikulären NHL und Mantelzelllymphomen aus. Das Europäische Mantelzelllymphomnetzwerk hat in seinen aktuell abgeschlossen Phase 3- Studien für den Standardarm in der Erstlinientherapie als Induktion R-CHOP ausgewählt. Dies belegt eine übereinstimmende Bewertung mit der Expertengruppe, dass die Zugabe von Rituximab zur Induktionschemotherapie in der Erstlinie auch bei Patienten mit Mantelzelllymphom dem wissenschaftlich anerkannten Standard entspricht.. 29

30 Zum Zeitpunkt der Überarbeitung des Gutachtens im Juni 2012 war eine Studienauswertung des Europäischen Mantelzelllymphomnetzwerks zur Gabe von Rituximab bei Patienten mit Mantelzelllymphom erschienen (43a). In diese Phase 3-Studie wurden 560 Patienten mit nicht vorbehandelten Mantelzelllymphom im Stadium II-IV eingeschlossen. Die Altersgrenze lag bei > 65 Jahren und für Patienten, die für Hochdosistherapie nicht geeignet waren bei > 60 Jahren. Nach Randomisation erhielten die Patienten entweder R-CHOP oder R-FC (Fludarabin, Cyclophosphamid) zur Induktion. Patienten, die auf die Induktionschemotherapie angesprochen hatten und ausreichend hämatologisch regeneriert waren, erhielten nach Randomisation als Erhaltungstherapie bis zum Progress Rituximab 375 mg/m 2 alle 2 Monate versus konventionelles Interferon-alfa 3 Mio U s. c. 3 x / Woche oder pegyliertes Interferon alfa 1 µg/kg/woche s.c.. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 37 Monaten zeigte die intention-to-treat - Analyse einen signifikanten Überlebensvorteil für die Induktion mit R-CHOP im Vergleich zu R-FC (Überleben nach 4 Jahren 62 % vs. 47 %, p=0,005). Für die Erhaltungstherapie waren 316 Patienten randomisiert worden, 155 für Erhaltung mit Rituximab und 161 für Erhaltung mit Interferon. Allerdings hatten nur 274 (143 Rituximab, 131 Interferon) die protokollgemäße Therapie erhalten. Die Protokollverstöße wurden im CONSORT_Schema dargestellt: keine Einleitung der Behandlung mit dem zugeteilten Erhaltungsprotokoll (n=31), Fehldiagnose bzw. kein Stadium II-IV (n=7) und bei 4 Pat., die für Interferon randomisiert worden waren, wurde eine Erhaltung mit Rituximab eingeleitet. Außerdem wurden 7 Patienten im Interferonarm wegen Protokollverstößen zensiert, davon 5 wegen Umstellung auf Rituximaberhaltung, ein Patient wegen Kombination mit Rituximab und einer wegen Bestrahlung. Die Auswertung für das Gesamtkollektiv der Patienten mit zweiter Randomisation, die trotz der Protokollverstöße nach intention-to-treat durchgeführt wurde, zeigte einen numerischen, aber nicht signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zugunsten der Erhaltungstherapie mit Rituximab im Vergleich zu Interferon (Überlebenswahrscheinlichkeit nach 4 Jahren 79 % vs. 67 %, p=0,13). Wurde die Wirkung der Erhaltungstherapie nach Art der Induktionstherapie ausgewertet, zeigte sich nach R-CHOP-Induktion für die Erhaltung mit Rituximab ein signifikanter Überlebensvorteil im Vergleich zu Interferon (Überleben nach 4 Jahren 87 % versus 63 %, p=0,0051), der nach R-FC-Induktion nicht nachweisbar war (nach 4 Jahren marginaler numerischer Vorteil für Interferon, p=0,48). Die Toxizität war im Interferonarm stärker ausgeprägt (Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Müdigkeit), während bei Rituximaberhaltung mehr Infektionen auftraten. 30

31 13 Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss) 13.1 Off-Label Indikationen Mantelzell-Lymphom Angabe des Behandlungsziels Palliative Chemoimmuntherapie zur Verlängerung der Überlebenszeit 13.3 Zugelassen Wirkstoffe für die Indikation Mantelzell-Lymphom Temsirolimus, allgemein für NHL zugelassen z.b.: Prednison, Prednisolon, Vincristin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Vinblastin, Doxorubicin 13.4 Nennung der speziellen Patientengruppe (z.b. vorbehandelt nicht vorbehandelt, Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.) Alle Patienten mit histologisch gesichertem Mantelzell-Lymphom, bei denen eine anerkannte Indikation für systemische zytostatische Chemotherapie besteht, in der Regel Stadium II bis IV nach Ann Arbor. Im Stadium I wird in der Regel Strahlentherapie eingesetzt Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen Die in der Fachinformation unter Abschnitt 4.3 genannten Gegenanzeigen beim Non- Hodgkin-Lymphom sind zu beachten: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, eines der sonstigen Bestandteile oder gegen Mausproteine und aktive schwere Infektion. Patienten/innen mit deutlich reduzierter Allgemeinzustand (3 oder 4 nach ECOG) wurden in die Studie des Europäischen Mantelzelllymphomnetzwerkes zur Erstlinientherapie mit R-CHOP nicht eingeschlossen, so dass bei diesen Patienten eine unzureichende Erfahrung in der Anwendung von R-CHOP besteht und eine sorgfältige Nutzen-Schaden-Abwägung und Aufklärung empfohlen wird. Eine Lebensverlängerung durch Rituximaberhaltungstherapie wurde ausschließlich in der Erstlinie nach R-CHOP bei Erreichen einer Remission nachgewiesen. Die lebensverlängernde Wirksamkeit scheint von der Art der Induktionschemotherapie und möglicherweise auch von der Therapielinie abzuhängen. Bei anderen als der unter 13.6 genannten Fallkonstellationen wird deshalb eine Rituximaberhaltungstherapie nicht empfehlen Dosierung Erstlinientherapie Rituximab sollte bei nicht mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten in Kombination mit dem CHOP-21-Chemotherapieprotokoll eingesetzt werden: Cyclophosphamid 750 mg/m 2, Doxorubicin 50 mg/m 2, Vincristin 1,4 mg/m 2 (Maximum 2 mg); alle intravenös Tag 1 und Prednison 100 mg oral Tag 1-5, Zykluswiederholung Tag 22 für 31

32 maximal 8 Zyklen. Rituximab 375 mg/m 2 i. v. (Maximum 750 mg) sollte innerhalb von 24 Stunden vor Beginn jedes CHOP-Chemotherapiezyklus verabreicht werden (R-CHOP). Zykluswiederbeginn ist Tag 22, maximal 8 Zyklen. Patienten im Alter ab 65 Jahren oder jüngere Patienten, die für eine Konsolidierung mit Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, sollten bei Erreichen einer kompletten oder partiellen Remission nach einer Induktionstherapie mit R-CHOP in der Erstlinie eine Erhaltungstherapie mit Rituximab 375 mg/m 2 alle 2 Monate bis zum Lymphomprogress erhalten. Patienten, die nicht älter als 65 Jahre sind und bei denen eine Konsolidierung mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation geplant ist, sollten nur 6 Zyklen Chemotherapie erhalten, z.b. 6 x R-CHOP 21. Zweitlinientherapie Im Falle eines Rezidivs bzw. Progresses sollte erneut Rituximab mit Chemotherapie kombiniert werden. Dabei sollte, wenn möglich, ein Phase 3-geprüftes Protokoll eingesetzt werden, z. B. nach R-CHOP-Vorbehandlung als Zweitlinientherapie R-FCM: Fludarabin: 25 mg/m 2 Tag 1 bis 3 intravenös über 30 Minuten, Cyclophosphamid, 200 mg/m 2 Tag 1 bis 3 intravenös über 4 Stunden und Mitoxantron 8 mg/m 2 Tag 1 intravenös über 30 Minuten.. Zykluswiederholung Tag 29 für insgesamt 4 Zyklen. Rituximab 375 mg/m 2 i. v. (Maximum 750 mg) sollte innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des FCM-Chemotherapiezyklus verabreicht werden (R-FCM). Allgemeine Hinweise zur Anwendung von Rituximab Bei Patienten mit hoher Tumorzellmasse und Gefahr eines Tumorlysesyndroms sollte Rituximab immer im Abstand von 24 Stunden vor Chemotherapiebeginn verabreicht werden. Bei Auftreten eines bedrohlichen Tumorlysesyndroms sollte der Beginn der Chemotherapie bis zur Beherrschung des Tumorlysesyndroms ausgesetzt werden. Bei Anwendung des Medikaments sind sämtliche in der Fachinformation unter Abschnitt 4.2 zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung enthaltene Hinweise für die Indikation Non-Hodgkin-Lymphom zu beachten. Insbesondere sollte bei erster Gabe von Rituximab die Infusionsgeschwindigkeit in den ersten 30 Minuten 50 mg/h nicht überschreiten und bei guter Verträglichkeit nur langsam (um jeweils 50 mg/h) alle 30 Minuten bis maximal 400 mg/h gesteigert werden Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen Je nach Chemotherapieprotokoll beträgt das Zyklusintervall 3 (z. B. CHOP ) bzw. 4 (z. B. FCM) Wochen. Vom CHOP-Protokoll werden in der Regel 6 (bei nachfolgender Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation), sonst maximal 8 Zyklen und vom FCM-Protokoll in der Regel 4 Zyklen verabreicht Ende der Behandlung Die Chemoimmuntherapie wird in der Regel nach. 6-8 (CHOP) bzw. 4 (FCM) Zyklen abgeschlossen. Falls es unter Chemoimmuntherapie zu einem Lymphomprogress kommt, sollte die Behandlung aufgrund unzureichender Wirksamkeit vorzeitig ab- 32

33 gebrochen werden und ggf. auf ein anderes Therapieprotokoll umgestellt werden. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab in der Erstlinie nach R-CHOP wird bis zum Lymphomprogress fortgesetzt Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind Es wird auf die Fachinformation verwiesen. Es sind die gleichen Nebenwirkungen und Wechselwirkungen zu erwarten wie bei der Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, follikulären Lymphomen oder CD20-positiven, diffusen, großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen. Bei Rituximaberhaltungstherapie besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Patienten sollten engmaschig überwacht werden und bei Fieber oder anderen Symptomen, die auf eine beginnende Infektion hinweisen, umgehend und sorgfältig untersucht werden, um eine Infektion ggf. frühzeitig sichern und behandeln zu können Weitere Besonderheiten Keine Angaben Gegenstand aktueller klinischer Prüfungen ist das optimale Applikationsintervall von Rituximab bei Kombination mit Chemotherapie. Aufgrund der Pharmakokinetik mit einer langen Halbwertzeit von Rituximab ist die strenge Koppelung der Rituximabgabe an das Intervall der Chemotherapiezyklen möglicherweise nicht optimal. Untersuchungen der Deutschen Studiengruppe für hoch maligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) haben ergeben, dass zur Erzielung eines hohen und anhaltenden Rituximabplasmaspiegels initial die häufigere Gabe von Rituximab sinnvoll ist, während später die Applikationsintervalle möglicherweise gestreckt werden können. In aktuellen Studien der DSHNHL wird untersucht, ob durch entsprechende Modifikation der Rituximabapplikation die Behandlungsergebnisse der Immunchemotherapie verbessert werden können. Falls neue Erkenntnisse den überlegenen Nutzen einer veränderten Rituximabapplikation bestätigen, könnten diese auch für die Behandlung des Mantelzelllymphoms bedeutsam sein. 33

34 14 Literatur (1) Meusers P, Hense J. Management of mantle cell lymphoma. Ann Hematol 1999 Nov;78(11): (2) Barista I, Romaguera JE, Cabanillas F. Mantle-cell lymphoma. Lancet Oncol 2001 Mar;2(3): (3) Raty R, Franssila K, Jansson SE, Joensuu H, Wartiovaara-Kautto U, Elonen E. Predictive factors for blastoid transformation in the common variant of mantle cell lymphoma. Eur J Cancer 2003 Feb;39(3): (4) Campo E, Raffeld M, Jaffe ES. Mantle-cell lymphoma. Semin Hematol 1999 Apr;36(2): (5) Weisberger J, Wu CD, Liu Z, Wong JY, Melamed MR, Darzynkiewicz Z, et al. Differential diagnosis of malignant lymphomas and related disorders by specific pattern of expression of immunophenotypic markers revealed by multiparameter flow cytometry (Review). Int J Oncol 2000 Dec;17(6): (6) Williams ME, Swerdlow SH, Meeker TC. Chromosome t(11;14)(q13;q32) breakpoints in centrocytic lymphoma are highly localized at the bcl-1 major translocation cluster. Leukemia 1993 Sep;7(9): (7) Rimokh R, Berger F, Bastard C, Klein B, French M, Archimbaud E, et al. Rearrangement of CCND1 (BCL1/PRAD1) 3' untranslated region in mantle-cell lymphomas and t(11q13)-associated leukemias. Blood 1994 Jun 15;83(12): (8) Rimokh R, Berger F, Delsol G, Digonnet I, Rouault JP, Tigaud JD, et al. Detection of the chromosomal translocation t(11;14) by polymerase chain reaction in mantle cell lymphomas. Blood 1994 Apr 1;83(7): (9) Baurmann H, Nagel S, Binder T, Neubauer A, Siegert W, Huhn D. Kinetics of the graft-versus-leukemia response after donor leukocyte infusions for relapsed chronic myeloid leukemia after allogeneic bone marrow transplantation [published erratum appears in Blood 1999 Mar 15;93(6):2141]. Blood 1998 Nov 15;92(10): (10) Kapelushnik J, Nagler A, Or R, Naparstek E, Ackerstein A, Samuel S, et al. Activated allogeneic cell therapy (allo-act) for relapsed chronic myelogenous leukemia (CML) refractory to buffy coat transfusions post- allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1996 Dec;18(6): (11) Mangel J, Buckstein R, Imrie K, Spaner D, Crump M, Tompkins K, et al. Immunotherapy with rituximab following high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for mantle cell lymphoma. Semin Oncol 2002 Feb;29(1 Suppl 2): (12) Swerdlow SH, Williams ME. From centrocytic to mantle cell lymphoma: a clinicopathologic and molecular review of 3 decades. Hum Pathol 2002 Jan;33(1):

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