Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) Kombinationstherapie bei pulmonal arterieller Hypertonie: Neue Entwicklungen ÜBERSICHTSARBEIT

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1 Eur Respir Rev 2009; 18: 113, DOI: / Copyright ERSJ 2009 ÜBERSICHTSARBEIT Kombinationstherapie bei pulmonal arterieller Hypertonie: Neue Entwicklungen N. Galiè*, L. Negro* und G. Simonneau # ZUSAMMENFASSUNG: Es gibt gute klinische Gründe für eine Kombinationstherapie bei pulmonal arterieller Hypertonie (PAH), da mehrere pathologische Stoffwechselwege mit der Pathogenese in Verbindung gebracht werden und bisher mit keiner Einzelsubstanz zufriedenstellende Behandlungsergebnisse erzielt werden konnten. Registerdaten zeigen, dass in der klinischen Praxis tatsächlich häufig Kombinationstherapien angewendet werden, obwohl diese Vorgehensweise größtenteils nur durch Empirie oder durch kleinere Beobachtungsstudien gestützt wird. Zunehmend werden nun Daten aus großen randomisierten kontrollierten Studien mit adäquater Aussagekraft verfügbar, welche die Kombinationstherapie bei PAH untersucht haben und nahe legen, dass eine Kombinationstherapie klinisch vorteilhaft sein kann. Studien mit dem Endothelin- Rezeptor-Antagonisten Bosentan in Kombination mit Prostanoiden und Phosphodiesterase(PDE)- 5-Hemmern zeigen im Vergleich zu Plazebo übereinstimmend Verbesserungen der körperlichen Leistungsfähigkeit. Ähnliche Verbesserungen wurden bei der Kombination von PDE-5-Hemmern mit Prostanoiden beobachtet. Die geeignete zeitliche Abstimmung einer Kombinationstherapie muss weiter untersucht werden; es hat sich jedoch gezeigt, dass eine zielgerichtete Behandlung mit einer Kombination oral und inhalativ verabreichter Medikamente bei Patienten mit fortgeschrittener PAH zu akzeptablen Langzeitergebnissen führt. Eine Überwachung der Behandlung sollte regelmäßig erfolgen und auf wiederholbaren, nicht-invasiven, messbaren Parametern mit prognostischem Nutzen basieren. SCHLÜSSELWÖRTER: Kombinationstherapie, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-5-Hemmer, Prostanoide, pulmonal arterielle Hypertonie KLINIKEN *Institut für Kardiologie, Universität Bologna, Bologna, Italien # Hôpital Antoine Béclère, Université Paris-Sud, Clamart, Frankreich KORRESPONDENZ N. Galiè Institut für Kardiologie Universität Bologna Via Massarenti Bologna Italien nazzareno-galie@unibo.it Eingereicht: 11. Juni 2009 Angenommen nach Revision: 24. Juni 2009 Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine schwerwiegende Krankheit mit traditionell schlechter Prognose [1]. Die progrediente Zunahme des pulmonal-vaskulären Widerstands (PVR), die für PAH charakteristisch ist, verursacht umfangreiche strukturelle Veränderungen am Herzen, schränkt die körperliche Leistungsfähigkeit ein und führt letztlich zum Rechtsherzversagen und zum Tod [2]. Eine PAH kann idiopathisch entstehen oder mit anderen Krankheiten, wie zum Beispiel mit systemischen rheumatischen Krankheiten oder mit Erkrankungen des Bindegewebes, angeborenen Herzfehlern, portaler Hypertonie und HIV-Infektionen einhergehen, oder sie kann im Anschluss an eine Behandlung mit Appetitzüglern auftreten [2]. Trotz der unterschiedlichen Ätiologie zeigen alle PAH-Patienten ähnliche obstruktive pathologische Veränderungen der kleinen Lungenarterien und -arteriolen, was auf eine gemeinsame zugrunde liegende Pathobiologie schließen lässt [3]. Obwohl die Pathogenese der PAH noch nicht vollständig geklärt ist, wird davon ausgegangen, dass sie zumindest teilweise durch eine Störung des Gleichgewichts endogener Vasokonstriktoren (z. B. Endothelin) und Vasodilatatoren (z. B. Prostazyklin und Stickstoffmonoxid) - als Reaktion auf eine endotheliale Funktionsstörung oder Verletzung - entsteht [4, 5]. Diese Erkenntnisse haben zur Entwicklung von Behandlungen geführt, die auf Prostazyklin-, Stickstoffmonoxid- und Endothelin-gesteuerte Stoffwechselwege zielen und die Vasodilatation fördern bzw. das Zellwachstum hemmen: z. B. Prostanoide, Phosphodiesterase (PDE)-5-Hemmer und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs). Zielgerichtete Behandlungen stellen einen wichtigen Fortschritt bei der Behandlung der PAH dar, wobei eine Monotherapie bei einer erheblichen Anzahl von Patienten zu einer Stabilisierung der Krankheit und zu funktionellen Verbesserungen führen. In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse mit 23 randomisierten kontrollierten Studien wurde zudem eine Verbesserung des Überlebens und eine Absenkung der Hospitalisierungshäufigkeit festgestellt [6]. Trotz dieser Fortschritte bleibt die PAH dennoch eine progrediente Erkrankung mit hoher Mortalität. Daher werden weitere Behandlungsoptionen benötigt, insbesondere bei jenen Patienten, die sich unter einer Monotherapie nicht stabilisieren oder die sich nach anfänglicher symptomatischer Verbesserung wieder verschlechtern [7]. Die Kombinationstherapie mit PROVENIENZ Die Veröffentlichung dieses von Experten geprüften ( peer-reviewed ) Artikels wurde unterstützt durch die Firma Actelion Pharmaceuticals Ltd, Schweiz (finanzielle Unterstützung ohne Bedingungen, European Respiratory Review Ausgabe 113). European Respiratory Review Print ISSN Online ISSN VOLUME 18 NUMBER 113 EUROPEAN RESPIRATORY REVIEW

2 N. GALIÈ ET AL. ÜBERSICHTSARBEIT: KOMBINATIONSTHERAPIE BEI PAH Medikamenten, die auf die unterschiedlichen Stoffwechselwege abzielt, die der Funktionsstörung der pulmonalen Gefäße zugrunde liegen, ist eine logische und immer häufiger angewendete Option bei der Behandlung von PAH, obwohl sie größtenteils auf Empirie basiert [6, 8]. In dieser Übersichtsarbeit werden wir die Grundlagen für die Anwendung einer Kombinationstherapie bei PAH diskutieren, die wachsende Datenbasis zur Unterstützung ihrer klinischen Anwendung untersuchen und prüfen, welche Patienten am meisten profitieren. GRUNDLAGEN FÜR EINE KOMBINATIONSTHERAPIE PAH ist eine behandelbare, aber nach wie vor unheilbare Krankheit. Angesichts des malignen Charakters der PAH ist ein aggressiver Ansatz bei der Behandlung angezeigt. Ein solcher Ansatz wurde bereits bei der Behandlung anderer schwerer Erkrankungen erfolgreich angewendet, so zum Beispiel bei Stauungsinsuffizienz [9], HIV-Infektion [10] und Krebs [11], wo der Einsatz einer Kombinationstherapie heute Routine ist. Nachdem darüber hinaus mindestens drei unterschiedliche Mechanismen bei der Pathogenese der PAH vermutet werden, gibt es gute Gründe für die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr Medikamenten bei der PAH-Therapie. Bis heute hat noch keine Einzelsubstanz uneingeschränkt zufriedenstellende Ergebnisse bei Patienten der WHO-/NYHA-Klasse III/IV - also bei Patienten, die trotz zielgerichteter Monotherapie eine schlechte Prognose haben - gezeigt. Natürlich muss jeder klinische Nutzen aus der Kombination zweier oder mehrerer Wirksubstanzen unter dem Gesichtspunkt möglicher medikamentöser Wechselwirkungen und potentiell zunehmender Nebenwirkungen geprüft werden. AKTUELLE DATEN ZUR KOMBINATIONSTHERAPIE In den Behandlungsleitlinien wird für die meisten PAH-Patienten eine medikamentöse Behandlung empfohlen dazu gehören derzeit Prostanoide, ERAs und PDE-5-Hemmer [12 14]. Allerdings richten diese Leitlinien ihr Hauptaugenmerk auf die Anwendung einer Monotherapie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium (WHO-/ NYHA-Klasse III/IV); die Kombinationstherapie wird in den Frühphasen der Behandlungsalgorithmen wenig berücksichtigt sie wird primär als Reservebehandlung vor einer Lungentransplantation gesehen. Da nun allerdings zunehmend Daten aus klinischen Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Kombinationstherapien untersucht wurden, verfügbar werden, steht dieser Ansatz möglicherweise vor einer Überarbeitung. ERA plus Prostanoide Die BREATHE-2-Studie (Bosentan Randomised Trial of Endothelin Antagonist Therapy for PAH) war die erste randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie zur Untersuchung des potentiellen klinischen Nutzens der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan und Epoprostenol zur Behandlung einer schweren PAH (WHO-/NYHA-Klasse III/IV) [15]. Von den 33 aufgenommenen Patienten zeigten jene im kombinierten Behandlungsarm im Vergleich zu Epoprostenol alleine einen, wenn auch statistisch nicht signifikanten, Trend zu einer verbesserten kardiopulmonalen Hämodynamik. Die nachfolgende STEP-Studie (Safety and Pilot Efficacy Trial in Combination with Bosentan for Evaluation in Pulmonary Arterial Hypertension) mit 67 PAH-Patienten (zumeist mit WHO-/NYHA-Klasse III) zeigte, dass die zusätzliche Gabe von Iloprost zur stabilen Bosentan-Monotherapie im Vergleich zu Plazebo zu signifikanten Verbesserungen bei Funktionsklasse, Hämodynamik und Dauer bis zur klinischen Verschlechterung führte [16]. Die Ergebnisse bei der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) im Vergleich zu den Ausgangswerten zeigten gegenüber Plazebo ebenfalls deutliche Verbesserungen bei jenen Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten (p = 0,051). Die Kombinationstherapie war sowohl wirksam als auch gut verträglich; Synkopen waren im Rahmen der Kombinationsbehandlung deutlich seltener und weniger schwer als in der AIR-Studie (Aerosolised Iloprost Randomised), vermutlich aufgrund der Basistherapie mit Bosentan. In zwei kürzlich veröffentlichten Studien wurde der potentielle Nutzen einer Kombination aus Bosentan und dem lang wirkenden Prostazyklinderivat Treprostinil untersucht [17, 18]. In einer offenen Studie, bei der 12 Patienten trotz Bosentan-Behandlung unter einer symptomatischen PAH litten, führte die zusätzliche Gabe von Treprostinil zu signifikanten Verbesserungen der 6MWD und Funktionsklasse (neun von 11 Patienten verbesserten sich von WHO-/ NYHA-Klasse III auf II), sowie der Hämodynamik und der Zeit bis PVR dyn s cm Baseline-2 Nach Sildenafil ABBILDUNG 1. Reduktion des mittleren pulmonal-vaskulären Widerstands (PVR) nach akuter Sildenafilgabe im Rahmen einer fortgeführten Bosentan-Therapie bei 37 Patienten der COMPASS-1-Studie (Haemodynamic effects of a single dose of sildenafil in symptomatic patients on bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension) bei Baseline 2 (Mittelwert 889, 95 %-KI 656 1,121 dyn*sec*cm-5) und 60 Minuten nach Sildenafil (Mittelwert 778, 95%-KI dyn*sec*cm-5) ( Per-protocol-Patienten ). Mittlere prozentuale Veränderung -15 %; 95 %-KI ; p < 0,0001. Daten aus [20] # Studiendauer (Wochen) ABBILDUNG 2. Auswirkung der sequenziellen Verabreichung von Sildenafil Mittlere Veränderung 6MWD-m vs. Baseline nach First-line-Epoprostenol auf die körperliche Leistungsfähigkeit, gemessen anhand der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) in der klinischen PACES-Studie (Pulmonary Arterial Hypertension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil). : Epoprostenol plus Sildenafil; : Epoprostenol plus Plazebo. #: Plazebo-adjustierte Zunahme um 28,8 m, 95%-KI 13,9 43,8 m; p < 0,001. Nach [22] mit freundlicher Genehmigung durch den Verlag. u EUROPEAN RESPIRATORY REVIEW VOLUME 18 NUMBER 113 2

3 ÜBERSICHTSARBEIT: KOMBINATIONSTHERAPIE BEI PAH N. GALIÈ ET AL. Tabelle 1 Überblick über Kombinationstherapie-Studien bei pulmonal arterieller Hypertonie (PAH), einschließlich Studien mit kleinen Patientenzahlen sowie Fallberichte Kombination nach Hintergrundtherapie Patienten n Studiendauer Ätiologie der PAH Hauptergebnisse: Kombinations- vs. Basistherapie alleine/plazebo Ref. Prostanoide Epoprostenol + Iloprost 8 Einzeldosis IPAH Signifikante Verbesserungen der Mittelwerte von P pa, CI, S v,o 2, und P a,o 2 [23] Beraprost + Iloprost Monate PAH-CHD Verbesserung bei 6MWD und RVSP [24] Beraprost/Iloprost + Bosentan Monate IPAH Verbesserung bei 6MWD [25] 16 13,5 Monate IPAH, thromboembolisch Signifikante Verbesserung bei 6MWD und Tei-Index [26] Epoprostenol + Bosentan 8 1 Jahr IPAH Verringerung der Epoprostenol-Dosis und der NebenwirkungenAbsetzen von Epoprostenol und Stabilisierung der Hämodynamik für 1 Jahr bei drei Patienten 8 1 Jahr IPAH Signifikante Verringerung des mittleren P pa Verzögerung der Progredienz Iloprost + Bosentan 9 12 Wochen Nicht angegeben Signifikante Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit [29] Treprostinil + Bostentan 19 ~ 3 Jahre Nicht angegeben Signifikante zusätzliche Verbesserung bei P pa, 6MWD und Borg Dyspnoe-Skala Epoprostenol + Sildenafil 5 3 Monate IPAH Verbesserung bei mittlerem P ra und WHO-/NYHA-Klasse [31] 3 5 Monate IPAH, PAH-CHD Reduzierung des mittleren P pa und des PVRAnstieg der 6MWD 3 2 Stunden IPAH Signifikante Verringerung des mittleren P pa und des PVR [33] Iloprost + Sildenafil 30 3 Stunden IPAH, CTEPH Zunehmende Vasodilatation [34] Monate PAH, Iloprostrefraktär Verbesserung bei 6MWD, Hämodynamik und WHO-/NYHA- Klasse Prostanoids + Sildenafil 20 2 Jahre Nicht angegeben Signifikante Verbesserung bei WHO-/NYHA-Klasse und Anzeichen von RechtsherzversagenZunahme der 6MWD nach 1 und 2 Jahren Verlaufsbeobachtung 4 Nicht angegeben IPAH, PAH-CHD Verbesserung bei 6MWD, P pa und Dyspnoe [37] Bosentan + Sildenafil 9 12 Monate IPAH Verbesserungen bei 6MWD und CPET [38] 3 24 Monate IPAH Verbesserung bei Funktionskapazität, BNP [39] 11 1,1 Jahre IPAH, PAH-CHD Verbesserung bei WHO-/NYHA-Klasse, 6MWD und mittlerem P ra [40] 25 3 Monate IPAH, PAH-SSc Verbesserung bei WHO-/NYHA-Klasse und 6MWD in IPAH, jedoch nicht in PAH-SSc 10 6 Monate IPAH, PAH-CHD Zunahme der 6MWD [42] Bosentan + Prostanoide 35 3 Monate IPAH Verbesserungen bei 6MWD, HI, mittlerem P ra und WHO-/ NYHA-Klasse Bosentan + Iloprost Wochen IPAH Keine Auswirkung auf 6MWD [44] Wochen IPAH, APAH Signifikante Verbesserung bei 6MWD und WHO-/ NYHA-KlasseVerlängerter Zeitraum bis zur klinischen VerschlechterungVerbesserungen bei mittlerem P pa und PVR Sildenafil + Beraprost 1 1 Monat PAH-SSc Reduzierung von P pa und PVRVerbesserung bei 6MWD und WHO-/NYHA-Klasse [27] [28] [30] [32] [35] [36] [41] [43] [16] [45] IPAH: idiopathische PAH; P pa : Pulmonalarteriendruck; HI: Herzindex; S v O 2 : gemischtvenöse Sauerstoffsättigung; P a O 2 : arterielle Sauerstoffsättigung; CHD: angeborener Herzfehler; 6MWD: 6-Minuten-Gehstrecke; RVSP: rechtsventrikulärer systolischer Druck; P ra : rechter Vorhofdruck; WHO: Weltgesundheitsorganisation; PVR: pulmonal-vaskulärer Widerstand; CTEPH: chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie; CTD: Bindegewebserkrankung; CPET: Herz-Kreislauf-Belastungstest; BNP: Brain Natriuretic Peptid; SSc: systemische Sklerose; APAH: assoziierte PAH. zur klinischen Verschlechterung [17]. Signifikante Verbesserungen der körperlichen Leistungsfähigkeit infolge einer zusätzlichen Gabe von Treprostinil zu einem Behandlungsschema mit Bosentan (oder Sildenafil) wurden anschließend in der großen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten TRIUMPH-I-Studie (Treprostinil Inhalation Used for the Management of Pulmonary Hypertension) bestätigt [18]. Bei den 212 (90 %) Patienten, welche die 12-wöchige Kombinationstherapie abgeschlossen hatten, erhöhte sich im Vergleich zu Plazebo die 6MWD um 20 m (p < 0,0006). Diese Ergebnisse decken sich mit Daten anderer Studien. Die Kombinationsbehandlung wurde gut vertragen. ERA plus PDE-5-Hemmer Sowohl Bosentan als auch PDE-5-Hemmer werden oral verabreicht; eine gemeinsame Einnahme ist daher einfach und praktikabel. Daten, die zeigen, dass Bosentan in Kombination mit Sildenafil für 3 VOLUME 18 NUMBER 113 EUROPEAN RESPIRATORY REVIEW

4 N. GALIÈ ET AL. ÜBERSICHTSARBEIT: KOMBINATIONSTHERAPIE BEI PAH Kumuliertes Überleben 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Risikopatienten n Behandlungsgruppe 89 Historische Kontrolle Zeit (Monate) ABBILDUNG 3. Kaplan-Meier-Überlebensschätzungen für eine zielgerichtete Therapie im Vergleich zu historischer Behandlung und zu erwartetem Überleben. : Behandlungsgruppe, ; : historische Kontrollgruppe, ; : erwartetes Überleben. Behandlungsgruppe versus historische Kontrollgruppe, p=0,011; Behandlungsgruppe versus erwartetes Überleben, p < 0,001 für alle Zeitpunkte. Nach [7] mit freundlicher Genehmigung durch den Verlag. Patienten mit einer leichten symptomatischen Erkrankung (WHO-/ NYHA-Klasse II) vorteilhaft ist, stammen aus der EARLY-Studie (Endothelin Antagonist Trial in Mildly Symptomatic PAH patients), in der eine Subpopulation von Patienten mit Sildenafil behandelt wurde [19]. Da die Patienten in dieser randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie bei Baseline bezüglich Sildenafil- Einnahme stratifiziert wurden, konnte die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan prospektiv bewertet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Behandlung mit Bosentan im Vergleich zu Plazebo zu signifikanten hämodynamischen Verbesserungen (Reduzierung des PVR) führte und eine klinische Verschlechterung verhinderte, auch in der Subpopulation der mit Sildenafil behandelten Patienten. Hämodynamische Verbesserungen wurden auch in der COMPASS- 1-Studie (Haemodynamic effects of a single dose of sildenafil in symptomatic patients on bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension) beobachtet, einer prospektiven, offenen, nicht vergleichenden Pharmakodynamik-Studie, in der 45 PAH-Patienten bei stabiler Bosentan-Therapie eine Einzeldosis Sildenafil erhielten. Dabei führte eine akute Verabreichung von Sildenafil zu einer signifikanten Verringerung sowohl der PVR (Abb. 1) als auch des totalen pulmonalen Widerstands [20]. Wichtig war der Nachweis, dass die pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Bosentan und Sildenafil wohl keine klinische Relevanz besitzt und sich darüber hinaus ein günstiger akuter pharmakodynamischer Effekt ergibt, wenn diese beiden Substanzen gemeinsam verabreicht werden. Kürzlich wurden Daten aus der PHIRST-1-Studie (Tadalafil in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension), einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit 405 PAH-Patienten, die mit Tadalafil behandelt wurden veröffentlicht [21]. Von diesen Patienten erhielten ~ 53 % (n=216) entweder Tadalafil oder Plazebo zusätzlich zu Bosentan. Insgesamt wurden in der Gruppe mit 40 mg Tadalafil signifikante Verbesserungen bei der 6MWD und eine signifikante Verlängerung der Dauer bis zur klinischen Verschlechterung beobachtet, begleitet von Verbesserungen bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL). In einer Untergruppenanalyse wurde bei Patienten, die Tadalafil zusätzlich zu einer Bosentan-Therapie erhielten, eine Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit beobachtet. PDE-5-Hemmer plus Prostanoide Wie bereits zuvor erläutert, zeigen die Ergebnisse der TRIUMPH-I- Studie, dass die zusätzliche inhalative Verabreichung von Treprostinil im Rahmen bestehender Therapie mit Sildenafil- oder Bosentan zu signifikanten Verbesserungen bei der körperlichen Leistungsfähigkeit von Patienten mit fortgeschrittener PAH (WHO-/NYHA-Klasse III/IV) führte [18]. Kürzlich veröffentlichte Daten aus der großen randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten PACES- Studie (Pulmonary Arterial Hypertension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil) bestätigen diese Ergebnisse. Diese Studie mit 267 Patienten zeigte, dass die zusätzliche Gabe von Sildenafil zu einer stabilen intravenösen Epoprostenol-Behandlung im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Verbesserung der 6MWD (Abb. 2) führte, und darüber hinaus von positiven Veränderungen bei Hämodynamik, Dauer bis zur klinischen Verschlechterung und HRQoL begleitet war [22]. Die Kombinationsbehandlung wurde generell gut vertragen, wobei der Nutzen der Kombinationstherapie das durch sie verursachte häufigere Auftreten von Kopfschmerzen und Dyspepsie, überwog. Zunehmend werden nun Daten aus großen randomisierten kontrollierten Studien mit adäquater Aussagekraft publiziert, welche die Kombinationstherapie bei PAH untersuchen; weitere Kombinationsbehandlungsstudien sind in Durchführung oder Planung. Deren Zwischenergebnisse sind ermutigend und stützen frühere Daten aus einer Reihe kleiner Studien und Fallberichte, von denen die Mehrzahl die Sichtweise unterstützen, dass eine Kombinationstherapie für Patienten vorteilhaft ist, die auf eine initiale Monotherapie nicht angesprochen haben, oder deren Zustand sich unter einer Monotherapie verschlechtert (Tabelle 1) [16, 23 45]. Daten aus dem großen REVEAL-Register (Registry to Evaluate Early and Long Term PAH Disease Management) zeigen, dass die Kombinationstherapie in der klinischen Praxis tatsächlich sehr verbreitet ist, trotz des relativen Mangels an unterstützenden Daten.. WANN KOMMT EINE KOMBINATIONSTHERAPIE IN BETRACHT? Derzeit kann die PAH nicht geheilt werden. Daher zielen aktuelle Behandlungen darauf ab, Hämodynamik, Symptome (wie zum Beispiel Dyspnoe), die körperliche Leistungsfähigkeit, HRQoL, Morbidität (einschließlich Hospitalisierung) und Überleben zu verbessern und/ oder zu stabilisieren [12]. Natürlich hängen diese Ziele vom jeweiligen Krankheitsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose ab, wobei die Prävention der Krankheitsprogredienz in einem frühen Stadium und die klinische Besserung in fortgeschrittenen Stadien im Vordergrund stehen. Andere zu berücksichtigende Faktoren sind der körperliche und psychische Zustand des Patienten, Grunderkrankungen und Komorbiditäten sowie die Präferenzen und Wünsche des Patienten. Da es wichtig ist, Behandlungsziele vorzugeben, die bekanntermaßen mit einem besseren Behandlungsergebnis verbunden sind, sollten die Verlaufsparameter nicht nur wiederholbar, nicht-invasiv und bewertbar, sondern auch von prognostischer Bedeutung sein. Geeignete Parameter sind unter anderem: 6MWD; Herz-Kreislauf-Belastungstests (maximale Sauerstoffaufnahme [VO2max]); Hämodynamik (Herzindex und rechter Vorhofdruck); und möglicherweise Biomarker wie zum Beispiel Brain Natriuretic Peptid (BNP) und NT-proBNP (N-terminales pro-bnp). Der Pulmonalarteriendruck wird nicht als geeigneter Verlaufsparameter angesehen, da er nur wenig mit dem u EUROPEAN RESPIRATORY REVIEW VOLUME 18 NUMBER 113 4

5 ÜBERSICHTSARBEIT: KOMBINATIONSTHERAPIE BEI PAH N. GALIÈ ET AL. Diagnose der PAH Vasoreaktivitätstest negativ Baseline-Untersuchung und Nachuntersuchung nach 3 bis 6 Monaten zur Beurteilung des Ergebnisses (vs. Behandlungsziel) (Klinisch stabil, WHO-/NYHA-Klasse II, 6MWD >400 m, Pra/CI normal) Behandlungsziele nicht erreicht ERA oder PDE-5-Hemmer einsetzen Behandlung fortsetzen PDE-5-Hemmer oder ERA hinzufügen Parenterale Prostanoide und/oder Aufnahme in klinische Studie Dringende Lungentransplantation Behandlungsziele erreicht Behandlung fortsetzen Behandlung fortsetzen Behandlung fortsetzen ABBILDUNG 4. Beispiel eines Algorithmus für eine zielorientierte Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH). WHO: Weltgesundheitsorganisation; 6MWD: 6-Minuten-Gehstrecke; Pra: rechter Vorhofdruck; CI: Herzindex; ERA: Endothelin-Rezeptor- Antagonist; PDE: Phosphodiesterase. Nach [7] mit freundlicher Genehmigung des Verlags. Schweregrad der Erkrankung korreliert und daher von begrenztem prognostischem Wert ist [12]. In einer Studie mit einem zielorientierten Therapieansatz konnten akzeptable Langzeitergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener PAH erzielt werden. Dabei erhielten Patienten, bei denen die vorgegebenen Behandlungsziele erreicht wurden, weiterhin Bosentan, während Patienten, welche die Behandlungsziele nicht erreichten, Sildenafil und anschließend inhalativ Iloprost verabreicht wurde [7]. In dieser Studie mit den Behandlungszielen 6MWD > 380 m, peakvo 2 > 10,4 ml min -1 kg -1 und max. systolischer Blutdruck > 120 mmhg unter Belastung, war das Überleben innerhalb von drei Jahren im Vergleich zur historischen Kontrolle bzw. zu den erwarteten Überlebensraten signifikant besser (Abb. 3); außerdem reduzierte die Kombinationsbehandlung den Bedarf für intravenös verabreichte Prostanoide oder eine Lungentransplantation. Ein Vorschlag für einen Behandlungsalgorithmus, basierend auf den Ergebnissen dieser Studie, ist in Abbildung 4 dargestellt. Neben den im Algorithmus vorgeschlagenen Behandlungszielen, werden in anderen Behandlungszentren hämodynamische Zielwerte wie z. B. ein Herzindex > 2,4 l min -1 m -2 und ein rechter Vorhofdruck < 10 mmhg, ermittelt durch Rechtsherzkatheter im Rahmen einer Nachuntersuchung, als geeignet angesehen; für jüngere Patienten könnte auch ein 6MWD-Behandlungsziel von > 500 m in Betracht gezogen werden. Der Algorithmus postuliert, dass eine Kombinationstherapie begonnen werden sollte, wenn 3-6 Monate nach Beginn der Behandlung keine Verbesserung beobachtet werden kann, vorgegebene Behandlungsziele nicht erreicht wurden oder sich der Zustand des Patienten verschlechtert. Derzeit scheint eine Kombinationstherapie am besten für Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf eine Behandlung geeignet, z. B. solche mit WHO-/ NYHA-Klasse III/IV, die nach Beginn einer Therapie keine Fortschritte zeigen, oder Patienten mit WHO-/NYHA-Klasse II, deren Krankheit nicht stabilisiert werden kann. Ein neues und faszinierendes Konzept für PAH-Patienten bezieht sich auf die Theorie mit einer Kombination von zwei Medikamenten von Anfang an anstelle einer initialen Monotherapie. Diese Hypothese wurde in der BREATHE-2-Studie untersucht; allerdings ließ die kleine Stichprobengröße keine definitiven Schlüsse zu [15]. Eine dreiarmige Studie, in der die Kombinationstherapie mit zwei Monotherapie- Gruppen (in denen jeweils eines der beiden Medikamente verabreicht wird) verglichen wird, scheint das geeignete Konzept zur Untersuchung der Wirksamkeit dieser Strategie zu sein. SCHLUSSFOLGERUNGEN Der chronische Verlauf der PAH und ihr schnelles Fortschreiten sind gute Gründe für die Anwendung einer Kombinationstherapie; tatsächlich wird die Kombinationstherapie heutzutage auch in neuen Behandlungsleitlinien empfohlen. Die bisherigen Erfahrungen mit der Kombinationstherapie sind ermutigend; sie zeigen verschiedene Kombinationen auf, die sich als wirksam und vor allem gut verträglich erwiesen haben. Die geeignete zeitliche Einbindung einer Kombinationstherapie muss weiter untersucht werden, ebenso wie die Frage, ob sie simultan oder sequentiell verabreicht werden soll. Angesichts der aktuell verfügbarer Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit scheint ein zielorientierter Ansatz der Kombinationstherapie geeignet zu sein. Patienten mit PAH sollten daher alle 3 6 Monate untersucht und die Hinzunahme einer neuen Behandlung erwogen werden, falls die Behandlungsziele nicht erreicht wurden. Es werden zurzeit kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die wichtige Antworten im Hinblick auf die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bei PAH geben werden. AUSSAGE ZU INTERESSENSKONFLIKTEN N. Galiè berät die Firmen Actelion, Pfizer, United Therapeutics, Eli Lilly, Bayer Schering, Encysive und GlaxoSmithKline teilgenommen. Er hat von den Firmen Actelion, Pfizer, Bayer Schering und GlaxoSmithKline Honorare für Vorträge erhalten. Sein Institut hat finanzielle Unterstützung von Actelion, Pfizer, United Therapeutics, Eli Lilly, Bayer Schering, Encysive und GlaxoSmithKline erhalten. G. Simonneau hat von den Firmen Actelion Pharmaceuticals, Bayer Schering, GlaxoSmithKline, Eli Lilly und United Therapeutics Honorare für Beratung und Vorträge erhalten. DANKSAGUNG Redaktionelle Unterstützung wurde uns von Elements Communications Ltd (Westerham, GB), unterstützt durch Actelion Pharmaceuticals Ltd (Allschwil, Schweiz), gewährt. 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