Swiss Medical Forum. 973 J. Tornay, R. Lazor, C. Uldry, M. Coronado Pneumopathie toxique à la nitrofurantoïne

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1 SMF FMS Schweizerisches Medizin-Forum Forum Médical Suisse Forum Medico Svizzero Forum Medical Svizzer Swiss Medical Forum 969 M. Zalunardo, S. Krayer, T. Brunner, et al. Empfehlungen und Standards für die Analgosedierung durch Nicht-Anästhesisten 973 J. Tornay, R. Lazor, C. Uldry, M. Coronado Pneumopathie toxique à la nitrofurantoïne 977 M. Völlink, R. Zettl «Spotted bone disease» With extended abstracts from Swiss Medical Weekly 961 W. Jungraithmayr, D. Schneiter, A. Soltermann, et al. Das Thymom Offizielles Fortbildungsorgan der FMH Organe officiel de la FMH pour la formation continue Bollettino ufficiale per la formazione della FMH Organ da perfecziunament uffizial da la FMH

2 INHALTSVERZEICHNIS 957 Redaktion Prof. Dr. Nicolas Rodondi, Bern (Chefredaktor); Prof. Dr. Stefano Bassetti, Basel; Dr. Ana M. Cettuzzi-Grozaj, Basel (Managing editor); Prof. Dr. Martin Krause, Münsterlingen; Prof. Dr. Klaus Neftel, Bern; Prof. Dr. Antoine de Torrenté, La Chaux-de-Fonds; Prof. Dr. Gérard Waeber, Lausanne; PD Dr. Maria Monika Wertli, Bern Beratende Redaktoren Prof. Dr. Reto Krapf, Luzern; Dr. Pierre Périat, Basel; Prof. Dr. Rolf A. Streuli, Langenthal Advisory Board Dr. Daniel Franzen, Zürich; Dr. Francine Glassey Perrenoud, La Chaux-de-Fonds; Dr. Markus Gnädinger, Steinach; Dr. Matteo Monti, Lausanne Und anderswo? A. de Torrenté 960 Kalorienreduktion: ein einfaches Mittel zur Steigerung des Wohlbefindens? Übersichtsartikel W. Jungraithmayr, D. Schneiter, A. Soltermann, T. Frauenfelder, W. Weder 961 Das Thymom Die Diagnostik und Therapie von Thymomen konnten in den letzten Jahren trotz der Seltenheit dieser Tumoren durch aktuelle Studien sowie die Zusammenarbeit zwischen qualifizierten Zentren stetig verbessert werden. Richtlinien M. Zalunardo, S. Krayer, T. Brunner, B. Walder, P. Bauerfeind, S. Hartmeier, P. Ammann, D. Weilenmann, A. L. Jacob, D. Franzen 969 Empfehlungen und Standards für die Analgosedierung durch Nicht-Anästhesisten Da nicht alle An algosedierungen durch die Anästhesiologie betreut werden können, haben fünf Fachgesellschaften einen Konsens mit verbindlichen Empfehlungen und Standards erarbeitet. Fallberichte J. Tornay, R. Lazor, C. Uldry, M. Coronado 973 Pneumopathie toxique à la nitrofurantoïne Une réaction d hypersensibilité?

3 INHALTSVERZEICHNIS 958 Fallberichte M. Völlink, R. Zettl 977 «Spotted bone disease» Eine angeborene Systemerkrankung mit familiärer Häufung. Extended abstracts from SMW New articles from the online journal Swiss Medical Weekly are presented after page 980. Impressum Swiss Medical Forum Schweizerisches Medizin-Forum Offizielles Fortbildungsorgan der FMH und der Schweizerischen Gesellschaft für Innere Medizin Redaktionsadresse: Ruth Schindler, Redaktionsassistentin SMF, EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG, Farnsburgerstrasse 8, 4132 Muttenz, Tel. +41 (0) , Fax +41 (0) , Manuskripteinreichung online: Verlag: EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG, Farnsburgerstrasse 8, 4132 Muttenz, Tel. +41 (0) , Fax +41 (0) , Marketing EMH / Inserate: Dr. phil. II Karin Würz, Leiterin Marketing und Kommunikation, Tel. +41 (0) , Fax +41 (0) , kwuerz@emh.ch Abonnemente FMH-Mitglieder: FMH Verbindung der Schweizer Ärztinnen und Ärzte, Elfenstrasse 18, 3000 Bern 15, Tel. +41 (0) , Fax +41 (0) , dlm@fmh.ch Andere Abonnemente: EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG, Abonnemente, Farnsburgerstrasse 8, 4132 Muttenz, Tel. +41 (0) , Fax +41 (0) , abo@emh.ch Abonnementspreise: zusammen mit der Schweizerischen Ärztezeitung 1 Jahr CHF 395. / Studenten CHF 198. zzgl. Porto; ohne Schweizerische Ärzte zeitung 1 Jahr CHF 175. / Studenten CHF 88. zzgl. Porto (kürzere Abonnementsdauern: siehe ISSN: Printversion: / elektronische Ausgabe: Erscheint jeden Mittwoch EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG (EMH), Das Swiss Medical Forum ist eine Open Access-Publikation von EMH. Entsprechend gewährt EMH allen Nutzern auf der Basis der Creative- Commons-Lizenz «Namensnennung Nicht kommerziell Keine Bearbeitung en 4.0 International» das zeitlich unbeschränkte Recht, das Werk zu verviel fältigen, zu verbreiten und öffentlich zugänglich zu machen unter den Bedingungen, dass (1) der Name des Autors genannt wird, (2) das Werk nicht für kommerzielle Zwecke verwendet wird und (3) das Werk in keiner Weise bearbeitet oder in anderer Weise verändert wird. Die kommerzielle Nutzung ist nur mit ausdrück licher vorgängiger Erlaubnis von EMH und auf der Basis einer schriftlichen Vereinbarung zulässig. Hinweis: Alle in dieser Zeitschrift pu blizierten Angaben wurden mit der grössten Sorgfalt überprüft. Die mit Verfassernamen gezeichneten Veröffentlichungen geben in erster Linie die Auffassung der Autoren und nicht zwangsläufig die Meinung der SMF- Redaktion wieder. Die angegebenen Dosierungen, Indikationen und Applikationsformen, vor allem von Neuzulassungen, sollten in jedem Fall mit den Fachinformationen der verwendeten Medikamente verglichen werden. Herstellung: Schwabe AG, Muttenz, Bildnachweis: Foto S. 957 Mitte: Birckhoft Dreamstime.com

4 UND ANDERSWO? 960 Und anderswo? Antoine de Torrenté Kalorienreduktion: ein einfaches Mittel zur Steigerung des Wohlbefindens? Fragestellung Kalorienreduktion erhöht die Lebenserwartung zahlreicher Tierarten und nichtmenschlicher Primaten. In einer 2011 veröffentlichten Studie (GALERIE 2) wurde die Langzeitwirkung der Kalorienreduktion auf Risikofaktoren und Prädiktoren für die Lebenserwartung bei nicht adipösen Personen bereits untersucht. Diese hatte eine Anpassung des Stoffwechsels an die verringerte Kalorienzufuhr und eine Reduktion der Risikofaktoren für chronische Erkrankungen gezeigt. Zahlreiche Fragen zu möglichen negativen Auswirkungen sowie psychologischen und hormonellen Folgen blieben jedoch offen. Hat eine Kalorienreduktion um 25% Auswirkungen auf Stimmung, Lebensqualität, Schlaf und Sexualverhalten nichtadipöser oder leicht übergewichtiger Menschen? Methode In der Parallelgruppenstudie wurden die Probanden im Verhältnis 2:1 randomisiert. Über zwei Jahre wurde eine Reduktion der Kalorienzufuhr um 25% angestrebt und mit einer normalen Ernährung «ad libitum» verglichen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Altersgruppen und BMI-Werten von 22 24,9 bzw ,9. Die Kalorienreduktion wurde anhand des Gewichtsverlusts eingeschätzt. Die männlichen Probanden waren und die (mehrheitlich) weiblichen Jahre alt. Anhand eines Fragebogens, den die Teilnehmer zu Studienbeginn, nach 12 und 24 Monaten selbst beantworteten, wurden mehrere Parameter untersucht. Die Stimmung wurde nach dem Beck-Depressions-Inventar (BDI-II) und dem Profil of Mood States (POMS), die Lebensqualität anhand des Rand Short Form-36- Gesundheitsfragebogens, der Schlaf anhand des Pittsburgh Schlafqualitätsindex und das Sexualverhalten anhand des Derogatis Interview for Sexual Functioning-Self Report beurteilt. Überdies enthielten alle Fragebögen zahlreiche Unterkategorien, die ebenfalls ausgewertet wurden. Zudem wurden das sexualhormonbindende Globulin (SHBG), das Gesamtplasma- und das freie Testosteron bestimmt. Resultate Es wurden 220 Personen randomisiert. In der Gruppe mit Kalorienreduktion nahmen 177, in der Ad-libitum-Gruppe 71 Probanden bis zum Studienende teil. Die Kalorienreduktion wurde nach 12 Monaten auf 15 und nach 24 Monaten auf 12% geschätzt, mit einem Gewichtsverlust von 8,3 bzw. 7,6 kg, ohne nennenswerte Veränderungen in der Ad-libitum-Gruppe. In der Diätgruppe hatten sich alle untersuchten Parameter wie Stimmung, mentale Anspannung, allgemeiner Gesundheitszustand, Schlaf und Libido trotz Abnahme des freien Testosterons signifikant verbessert. Der Einfachheit halber werden die statistischen Korrelationen hier nicht erwähnt. Probleme Bei den Patienten handelte es sich um eine Auswahl stark motivierter, hauptsächlich weisser Personen, wodurch die Studienergebnisse nur eingeschränkt auf andere Populationen übertragbar sind. Kommentar Den grössten Vorteil im Hinblick auf die Verhinderung späterer Gesundheitsprobleme stellt wahrscheinlich der Gewichtsverlust dar. Die pathophysiologischen Mechanismen in Bezug auf den Nutzen der Kalorienreduktion sind unbekannt. Die Lebensqualität der nicht adipösen Population war bereits zu Studienbeginn gut, was die nachfolgende Verbesserung umso interessanter macht. Diese Studie dürfte die Verantwortlichen des Gesundheitswesens darin bestärken, Präventionsprogramme intensiver zu fördern. Um es mit Benjamin Franklin zu sagen: «An ounce of prevention is worth a pound of cure.» Wie Recht er doch hatte! Martin CK, et al. JAMA Intern Med.2016;176:743. Ambulant erworbene Pneumonie: Fluorchinolon p.o. oder i.v.? Es wurden > Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die ins Spital eingewiesen werden mussten, behandelt. 6% erhielten ein Fluorchinolon p.o. und 94% i.v. Es bestand kein Unterschied zwischen Heilungsraten, Länge des Spitalaufenthalts, Aufenthalten auf der Intensivstation oder Vasopressoreneinsatz. Eine gute Nachricht für eine einfachere Behandlung Waffenkontrolle: das australische Vorbild In den USA finden regelmässig Massenmorde in Kinos, Schulen und Nachtclubs statt, die mit grosskalibrigen Schnellschusswaffen, also echten Kriegswaffen, verübt werden. Bisher scheiterten alle Bemühungen, diese zu verbieten, an der übermächtigen National Rifle Association, die derart schwachsinnige Werbeslogans verbreitet wie: «Wer kann verhindern, dass ein bewaffneter Täter ein Verbrechen begeht? Nur ein ebenfalls bewaffneter Mensch». In Australien wurde der Besitz dieser Waffenart im Jahr 1996 verboten. Davor wurden von Massenmorde mit 104 Toten verübt. Seit dem Verbot: 0. Die Todesfälle aufgrund von Feuerwaffen allgemein gingen von 3,6/ auf 1,2/ zurück. Sollte jedoch der Clown Trump gewählt werden, sind in den USA wohl keine Veränderungen zu erwarten doi: /jama Nicht-alkoholische Steatohepatitis bei Patienten mit Prädiabetes und Diabetes Die Patienten (n = 101) erhielten 18 Monate lang täglich entweder mg Pioglitazon (Actos ) oder Plazebo. Primärer Endpunkt war eine Reduktion des Aktivitätsgrads der Steatose 2 Punkte ohne Verschlimmerung der Fibrose. Nach 18 Monaten hatten 58% der Patienten unter Pioglitazon den primären Endpunkt erreicht, gegenüber 17 unter Plazebo. Einziger Wermutstropfen: Die Patienten unter Pioglitazon hatten im Vergleich zu denen unter Plazebo im Durchschnitt 2,5 kg zugenommen. Die Behandlung kann bei Patienten mit Prädiabetes oder Diabetes und Steatohepatitis erwogen werden, wobei man jedoch eventuelle Nebenwirkungen der Glitazone wie Gewichtszunahme, Herzinsuffizienz und Frakturen im Hinterkopf behalten sollte Phytotherapie bei Wechseljahresbeschwerden? Aus einer Metaanalyse von 62 Studien mit 6653 Frauen geht hervor, dass phytotherapeutische Medikamente (Soja, Isoflavone, Salbei, Klee, Hopfen) Hitzewallungen und Scheidentrockenheit geringfügig reduzieren. Die untersuchten chinesischen Kräuter zeigten hingegen keine Wirkung. Zwar sind die Studien ziemlich heterogen, dies sollte die Patientinnen jedoch nicht von einem Versuch abhalten, bei dem wahrscheinlich keine ernsthaften Nebenwirkungen zu erwarten sind doi: /jama SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):960

5 ÜBERSICHTSARTIKEL 961 Diagnostik und Therapie Das Thymom Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Wolfgang Jungraithmayr a, Dr. med. Didier Schneiter a, Prof. Dr. med. Alex Soltermann b, Prof. Dr. med. Thomas Frauenfelder c, Prof. Dr. med. Walter Weder a UniversitätsSpital Zürich a Klinik für Thoraxchirurgie, b Institut für Klinische Pathologie, c Institut für Diagnostische Radiologie Die Diagnostik und Therapie von Thymomen konnten in den letzten Jahren trotz der Seltenheit dieser Tumoren durch aktuelle Studien sowie die Zusammenarbeit zwischen qualifizierten Zentren stetig verbessert werden. Einleitung 1 «Diagnose und Therapie des Thymuskarzinoms» erscheint in Heft 47 des Swiss Medical Forum. Wolfgang Jungraithmayr Thymustumoren gehören zu den häufigsten Tumoren des vorderen Mediastinums. Unter dem Begriff der Thymustumoren lassen sich drei Arten von Pathologien unterscheiden: Thymome, Thymuskarzinome sowie neuroendokrine Thymustumoren. In den letzten Jahren hat sich eine Vielzahl von Arbeitsgruppen zunehmend mit der Optimierung und Standardisierung von Diagnostik und Therapie der Thymustumoren beschäftigt [1 5]. Allerdings existieren aufgrund der relativen Seltenheit dieser Tumoren noch immer keine allgemein gültigen Regeln zur einheitlichen Behandlung. Dies betrifft vor allem das Thymuskarzinom, aber auch die Behandlung von B3-Tumoren unterscheidet sich massgeblich von der aller anderen Thymomtypen (eine Übersicht über die morphologiebasierten Subtypen nach Einteilung der World Health Organization [WHO] gibt Tab. 1) [3, 6]. Der vorliegende Artikel beschäftigt sich daher zunächst mit der Erkennung und Behandlung des Thymoms, während ein zweiter, separater Beitrag 1 dem Thymuskarzinom gewidmet werden wird. Vorkommen und klinisches Erscheinungsbild Thymome entstehen aus den Epithelzellen der Thymusdrüse. Dabei können das histologische Muster wie auch das klinische Erscheinungsbild stark variieren. Gemäss Daten des US-amerikanischen Krebsregisters beträgt die Inzidenz von Thymomen 0,13 pro Personen pro Jahr [7]. Thymome sind die häufigsten Raumforderungen des vorderen Mediastinums und machen 50% aller Tumoren des vorderen Mediastinums aus. Obwohl alle Altersgruppen betroffen sein können, gipfelt die Häufigkeit zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr [8, 9]. Thymome in dieser Altersgruppe sind dann häufig mit dem Krankheitsbild der Myasthenia gravis (MG) assoziiert (siehe später). Die Geschlechterverteilung ist gleich [10]. 30% aller Patienten mit einem Thymom sind asymptomatisch, sodass die Raumforderung zufällig in einer radiologischen Untersuchung entdeckt wird. Unter den Patienten mit klinischer Symptomatik beklagen 40% lokale Beschwerden wie Druck oder Schmerzen, aber auch Husten oder Atemnot. Erreicht das Thymom eine kritische Grösse, so kann die Verdrängung zum Beispiel vaskulärer Strukturen zu einer oberen Einflussstauung führen. Paresen des Nervus phrenicus oder des Nervus recurrens deuten eher auf eine Infiltration durch einen malignen Thymus tumor hin. 30% der symptomatischen Patienten dagegen zeigen generalisierte Beschwerden, die übrigen Patienten leiden an einem MG-assoziierten klinischen Erscheinungsbild. SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

6 Übersichtsartikel 962 Tabelle 1: Einteilung der Thymome sowie deren Haupt- und Nebenkriterien gemäss World Health Organisation WHO (nach [3]). Thymomtyp Histologie Hauptkriterien Nebenkriterien A Medulläres Thymom Spindelige oder ovale Zellen ohne nukleäre Atypien Fehlen von TdT-positiven Thymozyten AB Gemischtes Thymom Biphasisches Wachstumsmuster mit variabler Lymphozytenzahl Überwiegend Epithelzellen Spindelige oder ovale Zellen TdT-positive Zellen B1 Vorwiegend kortikales Thymom Thymusartiger Organaufbau Medulläre Anteile (+/ Hassall-Körperchen) B2 Kortikales Thymom Wenig medulläre Anteile (+/ Hassall-Körperchen) Konfluierende Epithelzellverbände TdT = terminal deoxynucleotidyl transferase Rosetten und/oder subkapsuläre Zysten, Drüsenformationen Hohe Kapillardichte Fehlen von Hasall-Körperchen (Sub-)Totale Abkapselung CD20-positiv Groblobuläres Wachstum CD20-positiv Beta5t-, PRSS16-, cathepsinpositiv Groblobuläres Wachstum Perivaskuläre Spalträume Keratinpositiv (wie Thymom) Feinlobuläres Wachstum Perivaskuläre Spalträume Hohe Dichte an keratinpositiven Zellen Thymomassoziierte, systemische Erkrankungen Bei 40% der an einem Thymom leidenden Patienten treten systemische Beschwerden oder Krankheitsbilder auf [11]: MG ist bei Weitem das häufigste mit einem Thymom assoziierte Krankheitsbild. Während sich bei 10% aller MG-Patienten ein Thymom findet, entwickeln 30 50% aller Thymompatienten auch eine MG. Besonders B2-Thymome sind in bis zu 50% der Fälle mit einer MG assoziiert [6, 12], hingegen ist das Thymuskarzinom nur selten mit einer MG vergesellschaftet. Eine weitere thymomassoziierte Erkrankung stellt die sogenannte Neuromyotonie dar [13]. Dieses Krankheitsbild ist durch ein Zucken und generalisierte Krämpfe gekennzeichnet, vereinbar mit einer Hyperexzitabilität peripherer motorischer Nerven. Seltener können Thymome mit einer akuten lymphatischen Leukämie oder Hypogammaglobulinämie vergesellschaftet sein [14, 15]. Diese können in bis zu 5% der Fälle auftreten, wobei Frauen etwas häufiger betroffen sind als Männer. Aber auch andere Malignome treten koinzidentell mit einem Thymom auf [16]. Der Grund hierfür könnte in einer generell beeinträchtigten Immunabwehr liegen. Bildgebende Diagnostik Die Bildgebung spielt bei Diagnose und Staging von Thymomen eine zentrale Rolle. Die Entscheidung, ob primär ein operatives Vorgehen gewählt oder ob und auf welche Weise zunächst die Diagnose histologisch gesichert wird, muss primär anhand einer Computertomographie (CT), in Einzelfällen auch anhand einer Magnetresonanztomographie (MRT) getroffen werden. Dabei werden Grösse des Thymoms und die Abgrenzung zu seinen Nachbarstrukturen beurteilt. Unter anderem muss hier zwischen einer unspezifischen Vergrösserung des Thymus und einem echten Thymom differenziert werden. Insbesondere bei Kindern kann der Thymus wie ein Thymom aussehen. Typischerweise erscheint die Thymushyperplasie im CT als ein diffuser und symmetrisch vergrösserter Thymus mit weichen Grenzen und Erhaltung der natürlichen Thymusform (Abb. 1) [17]. Sie kann sogar diskret positiv sein in der Positronenemissionstomographie (PET) [18]. Eine spezielle MRT- Aufnahmetechnik, die sogenannte «chemical-shift»- MRT kann durch die Identifikation von Fettgewebe zwischen beiden Entitäten unterscheiden [19]. Der diagnostische Standard ist das CT mit Kontrastmittel. Thymome erscheinen hier typischerweise als eine Raumforderung mit sphärischer oder ovaler Form (Abb. 2). Die Grösse der Thymome reicht von wenigen Millimetern bis zu mehreren Zentimetern. In der Regel sind sie homogen mit zum Teil lobulierter Randbegrenzung (Abb. 3). Sie können aber auch zystisch imponieren, sofern Einblutungen oder Nekrosen vorhanden sind. Auch Kalzifikationen kommen vor. Das Vorhandensein von Nekrosen kann auf ein malignes Verhalten des Thymoms hindeuten und ist suggestiv auf ein fortgeschrittenes Stadium (Abb. 4) oder sogar ein Thymuskarzinom [17]. Zur Unterscheidung zwischen beispielsweise kongenitalen Zysten und dem Thymom leistet die MRT insofern einen wichtigen Beitrag, als das Thymom im Gegensatz zu Zysten fibröse Septen aufweist. Nuklearmedizinische Untersuchungen hingegen spielen in der Thymomdiagnostik eine eher untergeordnete Rolle. Bei der Indium-111-Octreotid-Untersuchung zeigt das Thymom eine nur diskrete Aufnahme. Diese Methode ist allerdings für Patienten mit einem fortgeschrittenen Thymuskarzinom relevant, die auf SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

7 Übersichtsartikel 963 Abbildung 1: Computertomographie eines Patienten mit Thymushyperplasie. Es findet sich eine homogene Textur des Thymusgewebes ohne Lobulierung oder Raumforderung des Organs. eine Zweit- oder Drittlinienchemotherapie nicht angesprochen haben und potentiell von einer Octreotidtherapie profitieren. Die Fluorodeoxygluko se(fdg)-pet hat in der Thymomdia gnostik ebenfalls einen geringeren Stellenwert. So findet sich auch in normalen oder hyperplastischen Thymomen eine erhöhte PET-Aktivität, dies besonders bei Kindern oder Erwachsenen unter 40 Jahren. In Bezug auf das von Thymomen vermehrt exprimierte Molekül Glukosetransporter 1 (GLUT 1) hat sich gezeigt, dass die FDG-Aufnahme eher von der Tumorgrösse als von der (Über-) Expression des GLUT 1 abhängig ist [20]. GLUT 1 wird vor allem aber von Thymuskarzinomen exprimiert und kann damit diagnostisch zur Abgrenzung von B3-Thymomen dienen, die typischerweise signifikant weniger GLUT 1 exprimieren [21, 22]. Diagnosestellung Abbildung 2: Computertomographie eines Patienten mit Thymus Typ A in typisch ovaler Form. Abbildung 3: Computertomographie eines Patienten mit Thymom Typ A mit lobulierter Randbegrenzung. In der Vergangenheit wurde mehrheitlich jeder Tumor des vorderen Mediastinums biopsiert, bevor eine therapeutische Entscheidung getroffen wurde. Durch die stetige Verfeinerung der Bildgebung und die damit verbesserte Diagnostik sank allerdings die Rate der Biopsien. In einer Umfrage der Mitglieder der European Society of Thoracic Surgery (ESTS) gaben über 90% der Befragten an, auf eine Routinebiopsie bei Verdacht auf ein Thymom zu verzichten [23], ausser es bestand der Verdacht auf ein Malignom wie zum Beispiel ein Lymphom oder ein invasives Thymuskarzinom. Soll dennoch eine Histologie gesichert werden, stehen nicht chirurgische wie auch chirurgische Biopsieverfahren zu Verfügung: zu den nicht chirurgischen Verfahren gehören die Feinnadelaspiration, die Nadel- sowie die Stanzbiopsie. Die Feinnadelaspiration kann lediglich mit einer Spezifität von 94% und einer Sensitivität von 71% in 69% der Fälle die Diagnose sichern und kann nicht mehr als diagnostisches Verfahren empfohlen werden [24]. Mittels Stanzbiopsie kann hingegen mit einer Sensitivität von 92% in 89% der Fälle die Dia gnose gesichert werden [25]. Letztere Methode ist daher zur sicheren Differenzierung zwischen einem Thymom, einer Thymushyperplasie und einem Thymuskarzinom oder auch anderen Raumforderungen des vorderen Mediastinums, wie etwa Lymphom, Morbus Castleman oder Keimzelltumor, die Methode der Wahl. Diesen gemeinsam sind die minimale Invasivität, eine hohe Sicherheit, die ambulante Durchführbarkeit und der relativ geringe Kostenaufwand. Nachteilig sind die geringe Genauigkeit und eine höhere Morbidität bei sehr kleinen Läsionen, aber auch das Auftreten zum Beispiel eines Pneumothorax (5 30% der Fälle). Der nicht chirurgischen Biopsie steht die offene, chirurgische Biopsie gegenüber. Hierzu gehören SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

8 Übersichtsartikel 964 Abbildung 4: Computertomographie eines Patienten mit Thymom Typ A in fortgeschrittenem Stadium mit teilweisen Verkalkungen. die anteriore Mediastinotomie («Chamberlain procedure»), die videoassistierte Thorakoskopie (VATS) und auch die Minithorakotomie. Im Vergleich zu den nicht chirurgischen Biopsieverfahren verfügt die offene Biopsie über eine Sensitivität von über 98%. Mit der VATS erhält man eine sehr gute intrathorakale Übersicht, bei der die Verhältnisse zu Nachbarstrukturen mit eventueller pleuraler Aussaat gut beurteilt werden können und die Biopsie repräsentativ gewonnen werden kann. Erscheint ein Tumor aufgrund der Bildgebung radikal resektabel, ist eine vorgängige Biopsie nicht zwingend indiziert oder sollte zumindest diskutiert werden, da hierdurch nur im Fall einer Änderung der Therapieplanung (z.b. Induktionstherapie) ein Nutzen für den Patienten entsteht. Stadieneinteilung Die Einteilung von Thymomen schliesst alle Thymustumoren ein, inklusive jener, die ein Übergangsverhalten zum Malignom sowie ein reines Malignomverhalten zeigen. Während es in den 1970er Jahren eine 3-Stadien- Einteilungen auf der Basis kleinerer Patientenkollektive gab, so haben Masaoka et al erstmals an 93 Patienten beschrieben, dass der klinische Verlauf massgeblich von der lokalen Ausbreitung, der Infiltration in benachbarte Strukturen sowie der lymphogenen und hämatogenen Metastasierung abhängt [26]. Diese Kriterien wurden in jeweils vier Stadien eingeteilt (Tab. 2) verfeinerten Koga et al. diese Klassifikation anhand eines Patientenkollektivs von 79 Patienten (Tab. 2) [27]. Diese neue Einteilung wurde durch eine grosse Patientenserie validiert [28] und im Jahre 2011 von der International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG) offiziell empfohlen [29]. Unabhängig von dieser Einteilung wurden in letzter Zeit eine Reihe von Einteilungen, basierend auf dem TNM-System, vorgeschlagen. So haben Yamakawa und Masaoka die Masaoka-Einteilung in ein TNM-System umgewandelt [30]. T ist hier identisch mit dem Masakoa- System, Lymphknoten um den Thymus wurden als N1 klassifiziert. M0 und M1 entsprachen dem Fehlen oder Vorhandensein von Metastasen. Im Jahr 2004 wurde dann von der WHO eine offizielle TNM-Stadiumeinteilung vorgeschlagen (Tab. 3). Eine nächste Revision des TNM-Systems ist für das Jahr 2017 vorgesehen, basierend auf der kollaborativen Arbeit der ITMIG sowie der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). Histologie Thymome sind epitheliale Tumoren, die von reaktiven Lymphozyten durchsetzt sind und deren Feinstruktur durch Desmosomen und Tonofilamente charakterisiert ist. Sie besitzen eine solide Konsistenz, sind lobuliert und von gelblich-grauer Farbe (Abb. 5). Bis zu 80% aller Thymome besitzen eine Kapsel, 20% dagegen zeigen ein infiltratives Wachstum. Tabelle 1 gibt eine Über Tabelle 2: Einteilung der Thymome nach Masaoka [26] und nach Masaoka-Koga [27]. Masaoka Masaoka-Koga Stadium Beschreibung Beschreibung I Makroskopisch abgekapselter Tumor ohne Makro- und mikroskopisch komplett abgekapselter Tumor Invasion der Kapsel IIa Makroskopische Invasion in umgebendes Mikroskopisch transkapsuläre Invasion Fettgewebe oder in mediastinale Pleura IIb Mikroskopische Invasion der Kapsel Makroskopische Invasion in Thymus oder umgebendes Fettgewebe, oder anhaftend an mediastinale Pleura oder Perikardium, aber nicht infiltrierend III Makroskopische Infiltration benachbarter Organe (z.b. Perikard, grosse Gefässe oder Lunge) Makroskopische Infiltration benachbarter Organe (z.b. Perikard, grosse Gefässe oder Lunge) IVa Pleurale oder perikardiale Tumormanifestation Pleurale oder perikardiale Tumormanifestation IVb Lymphogene oder hämatogene Metastasierung Lymphogene oder hämatogene Metastasierung SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

9 Übersichtsartikel 965 Tabelle 3: TNM-Einteilung nach der World Health Organization. T Beschreibung T1 Makroskopisch komplett abgekapselt, mikroskopisch keine Kapselinvasion T2 Tumor infiltriert das perikapsuläre Bindegewebe T3 Infiltration von benachbarten Organen (Perikard, grosse Gefässe, Lunge, Pleura) T4 Pleurale oder perikardiale Metastasierung N N0 Keine Lymphknotenmetastasen N1 Metastasen in Lymphknoten des vorderen Mediastinums N2 Metastasen in intrathorakalen Lymphknoten, ausser im vorderen Mediastinum N3 Metastasen in Lymphknoten des Musculus scalenus oder supraklavikulär M M0 Keine hämatogenen Metastasen M1 Hämatogene Metastasen Stage Grouping Stage T N M I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N0 N1 M0 IV T4 jedes N1 M0 jedes T N2 N3 M0 jedes T jedes N M1 Abbildung 5: Makroskopische Ansicht eines Thymoms Typ A/B nach Resektion. Dieses ist lobuliert und von solider Konsistenz mit umgebendem Fettgewebe. sicht über die Einteilung in Haupt- und Nebenkriterien der Thymome. Lattes und Bernatz schlugen erstmals eine histologische Einteilung nach vier prädominanten Morphologien vor: lymphozytär, epithelial, gemischt sowie spindelzellförmig [31] wurde eine grundsätzliche Aufteilung in benigne, nicht invasive sowie in maligne, invasive Thymome vorgeschlagen. Im Jahre 1999 führte die WHO, basierend auf der Morphologie sowie des Epithelzell/Lymphozyten-Quotienten, sechs Subtypen ein: Typ A (spindelzellig, medullär), Typ AB (gemischt), Typ B1 (organoid), Typ B2 (kortikal), Typ B3 (gut differenziertes Karzinom) und Typ C (Thymuskarzinom). Auf die beiden letzteren Thymusentitäten als Malignome soll in einem separaten Artikel (Heft 47 des Swiss Medical Forum) näher eingegangen werden. Typ A-Thymome bestehen aus Zellen mit spindel- bis ovalförmigen Zellkernen und einem homogenen Zytoplasma, das an den atrophen Thymus eines Erwachsenen erinnert (Abb. 6A). Hier können auch rosetten- und drüsenartige Formationen mit allerdings nur wenigen interkalierten Lymphozyten gesehen werden. In fast allen Fällen ist der Marker Cytokeratin (CK) 19 positiv und in 50% der Fälle der B-Lymphozytenmarker CD20. Zum Nachweis von T-Zellen eignet sich die Immunhistochemie von CD1a sowie CD3. Typ B-Thymome verfügen über eher runde oder polygonale Epithelzellen. Diese Thymome werden weiter unterteilt in B1 B3 bezüglich ihres Verhältnisses von Epithelzellen zu reaktiven Lymphozyten sowie dem Grad der Zellatypie. Bei Typ B1 sind mehr Lymphozyten als Epithelzellen vorhanden, erstere sind positiv für CK19. CD1a-positive T-Zellen sind fast immer physiologisch im Bereich des Thymuskortex vorhanden, sodass die Unterscheidung zwischen normalem Thymus, Thymom und lymphoblastischem Lymphom schwer fallen kann (Abb. 6B). Immunhistochemisch kann der Rezeptor Notch zur Differenzierung zwischen einem lymphozytenreichen Thymom und einem T-lymphoblastischen Lymphom herangezogen werden: Jegalian und Kollegen konnten nachweisen, dass Notch in nur einer geringen Anzahl von Thymozyten innerhalb des Thymoms positiv sind, während alle T-lymphoblastischen Lymphome eine Positivität für Notch zeigen [32]. Eine differenzierte flusszytometrische Messung von typischen «cluster of differentiation» Markern, die zur Differenzierung zwischen gutartigen Thymozyten und malignen T-Lymphoblasten durchgeführt wurde, zeigt, dass insbesondere die Rezeptoren CD10 und CD34 auf T-Zellen des lymphoblastischen Lymphoms abnormal respektive inkonsistent exprimiert werden, was eine weitere Hilfestellung in der Unterscheidung beider Entitäten leisten kann [33]. SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

10 Übersichtsartikel 966 Abbildung 6: Die verschiedenen histologischen Typen des Thymoms nach Einteilung der WHO: Typ A (A), Typ B1 (B), Typ B2 (C), Typ A/B (D). A: 40 ; B: 20 ; C: 10 ; D: 20 ; alle H&E. Bei Typ B2 sind gleichermassen Epithelzellen wie Lymphozyten vorhanden, erstere Zellen haben vesikuläre Kerne mit darin enthaltenen prominenten Nucleoli (Abb. 6C). Die Lymphozyten sind pallisadenartig um die Gefässe angeordnet. Als charakteristischer Marker wurde erst kürzlich Podoplanin (D2-40) vorgeschlagen [34]. Bei Typ B3 übersteigt die Zahl der Epithelzellen die der Lymphozyten, CK19-positive Epithelzellen erscheinen vermehrt proliferativ und unreife Lymphozyten sind positiv für die «terminal deoxynucleotidyl transferase» (TdT) [35]. Sofern sich das histologische Bild eines Thymoms Typ A und B vermischt, so spricht man von einem Typ A/B. Dieses kann sowohl lymphozytenreich wie auch lymphozytenarm sein (Abb. 6D). Seltene Formen in diesem Kontext sind das metaplastische und das sklerosierende Thymom sowie das Lipofibroadenom. Prognostische Faktoren Eine Reihe von Studien, die Bezug auf die Prognose von Thymomen nehmen, wurde in den letzten Jahrzehnten veröffentlicht [36]. Prognostische Faktoren für das Überleben waren gleichzeitig auch Faktoren für Rezidive. Validierte Faktoren für Überleben und Auftreten eines Rezidivs sind das Stadium sowie die Radikalität der Resektion. Anhand eines Patientenkollektivs von 200 Patienten mit Thymustumor einschliesslich Thymuskarzinom konnte bestätigt werden, dass das Tumorstadium der wichtigste Faktor für das Überleben war, wobei der histologische WHO-Subtyp ein unabhängiger prognostischer Faktor für Stadium-I- und -II-Thymome war. Geschlecht oder MG gehörten nicht zu den signifikanten prognostischen Faktoren. Umstritten in Bezug auf Überleben und Rezidivhäufigkeit sind das Alter des Patienten und die Grösse des Thymoms. Behandlung Die Behandlung der Wahl von Thymomen ist die chirurgische Resektion. Diese besitzt eine Mortalität von 2 und eine Morbidität von 20% [37]. In der Regel haben frühe Stadien des Thymoms, sofern komplett reseziert, eine exzellente Früh- und Langzeitprognose, allerdings hängen die Ergebnisse wie beschrieben von der Grösse / SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

11 Übersichtsartikel 967 dem Stadium des Thymoms sowie von der Radikalität der Resektion ab. Gemäss den ITMIG-Richtlinien sollte immer eine «en-bloc»-resektion erfolgen, diese beinhaltet die Thymektomie mit Resektion des umgebenden Fettgewebes. Gemäss neueren Daten betragen die 10-Jahres-Überlebensraten 80, 78, 75 und 42% für Stadium I, II, III und IVa [1]. Das rezidivfreie Überleben nach zehn Jahren beträgt 94, 88, 56 respektive 33% für die Stadien I, II, III respektive IVa, wobei die komplette Resektion einen signifikanten prognostischen Faktor für ein längeres Überleben darstellt [10]. Während noch vor zehn Jahren die Sternotomie als Standardzugang beschrieben wurde [38], so sind es heute die minimalinvasiven Techniken wie VATS und die «robotic-assisted thoracoscopic surgery» (RATS), die zunehmend Anwendung finden [39 41]. Besonders RATS ermöglicht eine sehr gute Exposition und Präzision bei der Resektion des Thymoms (Abb. 7). In einer Serie von 20 Thymompatienten aus unserer Klinik betrug der mediane Thymomdurchmesser 4 cm, das mediane Follow-up war 26 Monate ohne lokale, allerdings mit zwei pleuralen Rezidiven [39]. Da wie erwähnt das Überleben von der Radikalität der Resektion abhängt, wird für alle Thymome im Stadium III und IV, die umgebende Strukturen infiltrieren (Perikard, grosse Gefässe, Lungenparenchym oder die Brustwand) die offene Resektion empfohlen. Der Zugang muss in diesen Fällen über eine mediane Sternotomie oder eine Clamshell- beziehungsweise Hemi clamshell-inzision erfolgen. Diese Zugänge bieten eine gute Übersicht über die brachiozephalen Gefässe sowie auch den Nervus phrenicus. Sofern der Verdacht auf eine Infiltration respektive ein tumorpositiver pathologischer Schnellschnittbefund vorliegt, sollten benachbarte Strukturen, wann immer technisch möglich, reseziert werden. Infiltriertes Lungengewebe muss in Sinne der Radikalität entsprechend des Ausmasses und angepasst an die lungenfunktionellen Reserven des Patienten bis hin zur Pneumonektomie entfernt werden. Hinsichtlich einer adjuvanten Therapie bei Thymom gibt es keine klare Evidenz, zum einen aufgrund der relativen Seltenheit der Tumoren, zum anderen wegen des Fehlens prospektiver, randomisierter Studien. Die Evidenz fusst zumeist auf historischen Einzelzentrums- oder retrospektiven Studien. Die Entscheidung der korrekten adjuvanten Therapie sollte individuell fallen und sich nach der Vollständigkeit der Resektion, der WHO-Histologie sowie der Tumorgrösse richten. Ab Stadium IIb sowie III nach Masaoka besteht eine Invasion benachbarter Strukturen, sodass in diesen Stadien die Entscheidung für eine adjuvante Therapie grundsätzlich erwogen werden muss. Während die Bestrahlung bei Thymomen Masaoka Stadium I keine Rolle spielt, so sind die Aussagen im Stadium II bezüglich eines Überlebensvorteils durch eine zusätzliche Bestrahlung uneinheitlich und sollten daher individuell im interdisziplinären Konsens entschieden werden [28, 42]. Bei WHO Typ B2 und B3, Stadium II, wird allerdings ein Überlebensvorteil beschrieben [43]. Bei Stadium-III- und -IV-Thymomen ist die Evidenz der Bestrahlung dagegen wieder schwach, es besteht hier lediglich ein Trend hin zu einem besseren Überleben, es kann aber kein klarer Überlebensvorteil durch eine zusätzliche Bestrahlungsbehandlung bei komplett reseziertem Thymom festgestellt werden [42]. Die Chemotherapie muss ähnlich wie bei der Indikationsstellung zur Bestrahlung ab Stadium III im neoadjuvanten Konzept erwogen werden. Thymome sind generell chemotherapiesensibel und die Ansprechrate des Thymoms nach Induktionstherapie liegt bei 71% [44]. Diese besteht in der Regel aus Cisplatin, einem Anthracyclin, Etoposid und Cyclophophamid. Abbildung 7: Intraoperativer Blick auf ein Thymom Typ A/B bei Beginn der Präparation entlang des Nervus phrenicus: * Nervus phrenicus, ** Lunge, *** Thymom A/B (A). Nach erfolgter Resektion des Thymoms: * Nervus phrenicus, ** Vena innominata sinistra (B). SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

12 Übersichtsartikel 968 Korrespondenz: Wolfgang Jungraithmayr, MD PhD Division of Thoracic Surgery University Hospital Zurich Raemistrasse 100 CH-8091 Zurich wolfgang.jungraithmayr[at] usz.ch Das Wichtigste für die Praxis In den letzten Jahren konnten in der Diagnostik und Therapie von Thymomen beständig Fortschritte erzielt werden. Folgende Empfehlungen lassen sich formulieren, wobei für alle Stadien die interdisziplinäre Besprechung am Tumorboard gilt: Für Stadium-I-Thymome wird uneingeschränkt eine ausschliesslich operative Behandlung empfohlen. Stadium-II-Thymome sollten ebenfalls primär chirurgisch entfernt werden. Sofern bei Stadium-II-Thymomen keine komplette Tumorentfernung möglich ist, sowie auch bei B2- und B3-Thymomen, wird eine postoperative Bestrahlung empfohlen. Bei Thymomen im Stadium III und IV sollte ein individuelles, multimodales Behandlungskonzept mit Erwägen einer neoadjuvanten Therapie in Form einer Radiochemotherapie erstellt werden. Thymomrezidive sollten aufgrund vergleichbar guter Ergebnisse wie Primärtumoren nach Möglichkeit operativ behandelt werden. Rezidiv des Thymoms Die Rezidivrate des Thymoms in Stadium I beträgt weniger als 4%, für Stadium II 20% und für Stadium IVa 50% [45]. In Bezug auf die Histologie beträgt die Rezidivrate beim Thymom Typ A 5% und beim Typ B3 15%. Auf der Basis einer älteren Übersichtsarbeit wird ein lebenslanges Follow-up für alle Thymustumoren gefordert [46]. Autoren neuerer Daten empfehlen, die ersten fünf Jahre postoperativ jährlich ein CT, bis zum 11. Jahr alternierend jährlich ein CT und ein Röntgenübersichtsbild und danach jährlich ein Röntgenübersichtsbild durchzuführen [47]. Für Thymome mit erhöhtem Rezidivrisiko, zum Bespiel bei inkompletter Resektion, wird ein CT alle sechs Monate postoperativ empfohlen. Bei jüngeren Patienten sollte als eine Follow-up-Methode ein MRT erwogen werden. Ein PET-CT sollte hingegen nur bei spezieller Fragestellung angewandt werden. Im Hinblick auf die Behandlung bei Vorliegen eines Rezidivs ist die Datenlage unklar. Sie hängt vom Ausmass des Befundes ab. Ist ein Rezidiv resektabel, so sollte es reseziert werden. In nicht resektablen Fällen wird eine Chemo-Radiatio empfohlen [48], allenfalls auch im neoadjuvanten Konzept. Sofern erneut eine komplette Resektion erreicht werden kann, liegt die 10-Jahres- Überlebensrate bei 50 70% [49] und gleicht damit der Überlebensrate nach initialer Operation oder weist sogar noch ein verbessertes Überleben auf [50]. Neuere Daten einer Metaanalyse deuten allerdings darauf hin, dass die Überlebensrate bei Rezidiv besser ist, wenn nochmals eine operative Therapie zum Einsatz kommt [51]. Eine alleinige Chemotherapie oder Radiochemotherapie bei einem Rezidiv besitzt eine 5-Jahres-Überlebensrate von 25 respektive 50% [52]. Verdankung Wir danken Prof. Enrico Ruffini (Professore Associato, Università Torino) und Prof. Pier Luigi Filosso (Professore Associato, Università Torino) für ihre wertvolle Mitwirkung an diesem Artikel. Disclosure statement Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. Bildnachweis Bild S. 961: Nerthuz Dreamstime.com Literatur Die vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie als Anhang des Online-Artikels unter SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

13 LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix Literatur 1 Scorsetti M, Leo F, Trama A, D Angelillo R, Serpico D, Macerelli M, et al. Thymoma and thymic carcinomas. Crit Rev Oncol Hematol Ried M, Marx A, Gotz A, Hamer O, Schalke B, Hofmann HS. State of the art: diagnostic tools and innovative therapies for treatment of advanced thymoma and thymic carcinoma. Eur J Cardiothorac Surg Marx A, Strobel P, Badve SS, Chalabreysse L, Chan JK, Chen G, et al. ITMIG consensus statement on the use of the WHO histological classification of thymoma and thymic carcinoma: refined definitions, histological criteria, and reporting. J Thorac Oncol. 2014;9: Detterbeck F, Korst R. The International Thymic Malignancy Interest Group thymic initiative: a state-ofthe-art study of thymic malignancies. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2014;26: Polo V, Girard N, Besse B. Thymic tumours: an update. Presse Med. 2013;42: Kumar R. Myasthenia gravis and thymic neoplasms: A brief review. World J Clin Cases. 2015;3: Engels EA. 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Minimally invasive resection of thymomas with the da Vinci(R) Surgical System. SWISS MEDICAL FORUM

14 LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix Eur J Cardiothorac Surg. 2013;43: Takeo S, Tsukamoto S, Kawano D, Katsura M. Outcome of an original video-assisted thoracoscopic extended thymectomy for thymoma. Ann Thorac Surg. 2011;92: Ruckert JC, Swierzy M, Ismail M. Comparison of robotic and nonrobotic thoracoscopic thymectomy: a cohort study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141: Fernandes AT, Shinohara ET, Guo M, Mitra N, Wilson LD, Rengan R, Metz JM. The role of radiation therapy in malignant thymoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. J Thorac Oncol. 2010;5: Kundel Y, Yellin A, Popovtzer A, Pfeffer R, Symon Z, Simansky DA, et al. Adjuvant radiotherapy for thymic epithelial tumor: treatment results and prognostic factors. Am J Clin Oncol. 2007;30: Wei ML, Kang D, Gu L, Qiu M, Zhengyin L, Mu Y. Chemotherapy for thymic carcinoma and advanced thymoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;8:CD Ruffini E, Filosso PL, Oliaro A. The role of surgery in recurrent thymic tumors. Thorac Surg Clin. 2009;19: Maggi G, Casadio C, Cavallo A, Cianci R, Molinatti M, Ruffini E. Thymoma: results of 241 operated cases. Ann Thorac Surg. 1991;51: Huang J, Detterbeck FC, Wang Z, Loehrer PJ, Sr. Standard outcome measures for thymic malignancies. J Thorac Oncol. 2011;6: Bott MJ, Wang H, Travis W, Riely GJ, Bains M, Downey R, et al. Management and outcomes of relapse after treatment for thymoma and thymic carcinoma. Ann Thorac Surg. 2011;92: ; discussion Haniuda M, Kondo R, Numanami H, Makiuchi A, Machida E, Amano J. Recurrence of thymoma: clinicopathological features, re-operation, and outcome. J Surg Oncol. 2001;78: Hamaji M, Allen MS, Cassivi SD, Nichols FC, 3rd, Wigle DA, Deschamps C, Shen KR. The role of surgical management in recurrent thymic tumors. Ann Thorac Surg. 2012;94:247 54; discussion Hamaji M, Ali SO, Burt BM. A meta-analysis of surgical versus nonsurgical management of recurrent thymoma. Ann Thorac Surg. 2014;98: Detterbeck FC, Parsons AM. Thymic tumors. Ann Thorac Surg. 2004;77: SWISS MEDICAL FORUM

15 RICHTLINIEN 969 Konsensuspapier der SGAR, SGG, SGK, SSVIR und SGP Empfehlungen und Standards für die Analgosedierung durch Nicht-Anästhesisten Prof. Dr. med. Marco Zalunardo, Dr. med. Sebastian Krayer, Dr. med. Thomas Brunner, Prof. Dr. med. Bernhard Walder (SGAR); Prof. Dr. med. Peter Bauerfeind, Dr. med. Stefan Hartmeier (SGG); Prof. Dr. med. Peter Ammann, Dr. med. Daniel Weilenmann (SGK); Prof. Dr. med. A. Ludwig Jacob (SSVIR); Dr. med. Daniel Franzen (SGP) Zur einfacheren Lesbarkeit wird die männliche Form gewählt. Das weibliche Geschlecht ist dabei immer mit eingeschlossen. Die deutsche Fassung ist Stammversion. Dieses Konsensusdokument wurde in Zusammenarbeit der Schweizerischen Gesellschaft für Anästhesiologie und Reanimation (SGAR), der Schweizerischen Gesellschaft für Gastroenterologie (SGG), der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie (SGK), der Schweizerischen Gesellschaft für vaskuläre und interventionelle Radiologie (SSVIR) sowie der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie (SGP) erstellt. Die Artikel in der Rubrik «Richtlinien» geben nicht unbedingt die Ansicht der SMF-Redaktion wieder. Die Inhalte unterstehen der redaktionellen Verantwortung der unterzeichnenden Fachgesellschaft bzw. Arbeitsgruppe. Einleitung Für viele diagnostische und minimalinvasive therapeutische Eingriffe ist aufgrund der Schmerz- und Stressbelastung des Patienten eine Sedierung oder Analgesie angebracht, um dem Patienten eine gute Befindlichkeit und dem Durchführenden bestmögliche Arbeitsbedingungen zu gewähren. Da nicht alle An algosedierungen durch die Anästhesiologie betreut werden können, hat die Schweizerische Gesellschaft für Anästhesiologie und Reanimation zusammen mit Vertretern der obengenannten Fachgesellschaften einen Konsens mit verbindlichen Empfehlungen und Standards zur Durchführung einer Analgosedierung durch Nicht-Anästhesisten erarbeitet. Neben den notwendigen strukturellen und medizinischen Anforderungen ist die Patientenwahl entscheidend. Das primäre Zwischenfallrisiko gründet auf dem Nichterkennen von Risikofaktoren des Patienten und erst sekundär auf einer zu tiefen Analgosedierung. Da eine vitale Gefährdung des Patienten aber jederzeit auftreten kann, müssen in jedem Fall ausreichende Vorkehrungen zur Erkennung einer kardiopulmonalen Beeinträchtigung oder einer zu tiefen Sedierung des Patienten sowie zur erfolgreichen Behebung jeglicher Komplikation getroffen werden. Grundsätzlich gelten die gleichen Standards und Empfehlungen für eine Analgosedierung durch Nicht-Anästhesisten für die Praxis und das Spital, wobei letztere von Absprachen mit dem hausinternen Anästhesiedienst profitieren. Voraussetzungen Die von Nicht-Anästhesisten durchgeführte ambulante Analgosedierung in der Praxis beschränkt sich auf eine geplante leichte bis moderate Sedierungstiefe (= Stufe I II, siehe später). Anweisungen (im Sinne von «Standard Operating Procedures» [SOP]) mit Sedierung und Analgesie im Spitalbereich sind in Absprache mit dem lokalen Anästhesiedienst zu erstellen. Das Behandlungsteam ist fähig, Komplikationen wie zu tiefe Sedierung, Hyperkapnie und Apnoe, Hypoxie oder Kardiodepression beim Patienten zu erkennen und adäquat zu behandeln. Die strukturellen und medizinischen Qualitätsanforderungen sind je nach Priorität und Konsequenz im klinischen Alltag zu gewichten. In den folgenden Ausführungen werden die nachstehenden Begriffe verwendet: «muss»= verpflichtender Standard (Minimalanforderung); «soll» = dringend erwünscht, abhängig von Begleiterkrankungen des Patienten und Interventionsart «verfügbar» = muss in der Nähe des Arbeitsplatzes verfügbar und in angemessener Zeit betriebsbereit sein Sedierungsstufen Die Sedierungstiefe entspricht einem Kontinuum von der moderaten Sedierung bei noch weckbarem Patienten (Stufe II) bis zur tiefen Sedierung mit Bewusstlosigkeit des Patienten (Stufe III) mit mangelnden Schutz reflexen und Übergang zur Allgemeinanästhesie (Stufe IV) mit fehlender Spontanatmung (Tab. 1). SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

16 Richtlinien 970 Risikobeurteilung Die Risiken einer Analgosedierung sind abhängig vom Sedierungsgrad und von den relevanten Begleiterkrankungen des Patienten. Das Erkennen von Risikofaktoren, die einen Zwischenfall während der Analgosedierung begünstigen, ist deshalb von höchster Wichtigkeit. Eine vorausgehende Risikobeurteilung des Patienten mit Aktenstudium, Anamnese und einer gezielten körperlichen Untersuchung (Vitalparameter) muss durchgeführt und dokumentiert werden. Risikofaktoren Für eine Analgosedierung besteht ein erhöhtes Risiko für Zwischenfälle bei Patienten mit folgenden Begleiterkrankungen: zusätzliche Erkrankungen, die eine Hospitalisation erforderten; koronare Herzkrankheit mit Angina pectoris; relevante Pneumopathie, Dauersauerstoff oder O 2- Sättigung <90% an Raumluft; Herzinsuffizienz mit Orthopnoe; Adipositas (BMI >35 kg/m 2 ); Kontraindikationen für die entsprechenden Sedativa und Analgetika. Diese Risikofaktoren kann der Patient in einem Fragebogen beantworten (siehe Anhang). Während der vorausgehenden Untersuchung müssen zusätzlich folgende Risikofaktoren in Abhängigkeit der geplanten Intervention und Analgosedierungsmethode miteinbezogen werden: hohes Alter (reduzierte Organreserven); neurologische und psychiatrische Defizite (Kooperation und Kommunikation); neuromuskuläre Erkrankungen; kraniofaziale Anomalie oder Pathologie («difficult airway»); hochgradige Aspirationsgefahr (z.b. Ileus); schweres Schlafapnoe-Syndrom; Schwangerschaft. Besteht ein erhöhtes Risiko für die Analgosedierung, soll diese durch Anästhesiefachpersonal durchgeführt werden. Nüchternheitsgebot Für eine Intervention in Analgosedierung müssen alle Patienten zur Aspirationsprophylaxe nüchtern sein, das heisst feste Nahrung bis sechs Stunden und klare Flüssigkeit bis zwei Stunden vor dem Eingriff. Strukturqualität Räumlichkeit Die Arbeitsplatzverhältnisse sollten entsprechend den Erfordernissen von Patient und behandelndem Arzt angemessen gross und ausgestattet sein (Licht, Monitoring, Material, Kommunikationsmittel für Hilferufe) und auch die Durchführung einer Reanimation ermöglichen. Für die Notfallsituation muss ein Evakuationsplan in eine nachbehandelnde medizinische Einrichtung vorliegen. Apparative und technische Voraussetzungen «Muss»: Pulsoximetrie intravenöser Zugang Sauerstoffversorgung (zentral oder O 2-Flasche) Beatmungsbeutel mit O 2-Anschluss und -Reservoir Absaugung Material zur Sicherung der Atemwege nicht invasive Blutdruckmessung Tabelle 1: Sedierungsstufen. Stufe [6] Bewusstsein Reaktion auf Stimulation I II Minimale Sedierung Moderate Sedierung III Tiefe Sedierung IV Allgemein- Anästhesie Wach Schläfrig (somnolent) Schlafend (soporös) Normale Reaktion auf Ansprechen Weckbar, Wachphasen mit normaler Reaktion auf Ansprechen und taktile Stimulation Nicht weckbar, gezielte Abwehrbewegungen auf Schmerzreiz Spontanatmung Schutzreflexe Kreislauf Intervention Nicht beeinträchtigt Ausreichend, adäquat Mit Beeinträchtigung ist zu rechnen Bewusstlos Keine oder ungezielt Insuffizient oder fehlend Nicht beeinträchtigt Nicht beeinträchtigt Mit Beeinträchtigung ist zu rechnen Aufgehoben Nicht beeinträchtigt I.d.R. nicht beeinträchtigt I.d.R. nicht beeinträchtigt I.d.R. beeinträchtigt I.d.R. keine I.d.R. keine Sicherung der Atemwege / Beatmung kann nötig werden Sicherung der Atemwege nötig SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

17 Richtlinien 971 «Soll»: EKG «Verfügbar»: Defibrillator Medikamente zur Reanimation Ein ergänzendes Monitoring wie die Kapnographie kann zur Detektion einer Hypoventilation und Apnoe je nach Eingriff nützlich sein. Alle Geräte müssen regelmässig gewartet und auf ihre Funktionsfähigkeit geprüft werden. Die Medikamente müssen regelmässig auf Vollständigkeit und Verfalldatum geprüft werden. Personal und Zuständigkeit Die Analgosedierung, einschliesslich deren Überwachung, und gegebenenfalls die Wiederherstellung vitaler Funktionen beim Patienten erfolgt unter ärztlicher Verantwortung. Der die Intervention durchführende Arzt darf die Analgosedierung nicht durchführen. Eine qualifizierte Fachperson muss für die Verabreichung der Sedativa und Analgetika sowie die Überwachung des Patienten zur Verfügung stehen. Eine zusätzliche mit dem Prozedere und den Örtlichkeiten vertraute Person muss in der Nähe unmittelbar abrufbar sein, um bei kardiopulmonalen Problemen des Patienten oder interventionellen Schwierigkeiten assistieren zu können. Ein Mitglied des Behandlungsteams muss in der Lage sein, die Atemwege zu sichern und nötigenfalls zu beatmen. Prozessqualität Eine Analgosedierung soll unter Zielfestlegung der Sedierungsstufe erfolgen. Innerhalb einer Institution sollen nur allen Beteiligten vertraute Verfahren und bekannte Medikamente zur Analgosedierung angewendet werden. Eine Aufklärung über die Analgosedierung muss erfolgen. Die Atemwegssicherung und Wiederherstellung der übrigen Vitalfunktionen müssen jederzeit gewährleistet sein. Ein Notfallalgorithmus ist vorhanden und bekannt. Alle Patienten erhalten supplementären Sauerstoff. Verabreichte Medikamente (Zeit und Dosis), Beginn und Ende der Massnahmen sowie die gemessenen Vitalparameter mindestens im 10-Minuten-Intervall werden dokumentiert. Eine Möglichkeit der Überwachung nach der Analgo sedierung einschliesslich Schmerzbehandlung ist vorhanden. Entlassungskriterien bei ambulanten Patienten sind definiert. Aufklärung und Einverständnis des Patienten Eine Aufklärung über die geplanten Massnahmen inklusive Analgosedierung sowie deren Risiken müssen schriftlich oder in elektronischer Form dokumentiert werden. Bei ambulanten Patienten soll auf eine angemessene Karenzfrist hingewiesen werden: keine Bedienung von Maschinen, keine aktive Teilnahme am Verkehr, keine Verträge abschliessen. Medikamente Die Wahl der Medikamente steht in der Kompetenz und Verantwortung des behandelnden Arztes. Es sollen möglichst kurzwirksame und gut steuerbare Medikamente eingesetzt werden. Überwachung nach der Intervention Die Erholungsphase des Patienten muss in einer geeigneten Räumlichkeit mit Monitoring (mindestens Pulsoximetrie) erfolgen. Entlassungskriterien Entlassung nur bei stabilen Vitalparametern und subjektivem Wohlbefinden des Patienten. Der behandelnde Arzt entscheidet über den Entlassungszeitpunkt. Eine Begleitung des Patienten nach Entlassung ist empfohlen. Information des Patienten über mögliche Komplikationen mit Kontaktadresse. Diese Informationen müssen schriftlich mitgegeben werden. Ausbildung Die Fachgesellschaften definieren ein Ausbildungskonzept zur Durchführung einer Analgosedierung für Ärzte und Assistenzpersonal ihrer Fachrichtung. Die Rahmenbedingungen und Lernziele der Ausbildung werden in Zusammenarbeit mit der SGAR festgelegt. Die SGAR unterstützt die Fachgesellschaften in der Ausbildung des Personals. Ärzte und Assistenzpersonal sind periodisch in den Massnahmen der Analgosedierung und Reanimation zu trainieren. SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

18 Richtlinien 972 Disclosure statement Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. Literatur 1 Analgo-Sedierung: Empfehlungen und Standards der Schweizerischen Gesellschaft für Anästhesiologie und Reanimation, Analgosedierung für diagnostische und therapeutische Massnahmen bei Erwachsenen. Entschliessung der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin und des Berufsverbandes Deutscher Anästhesisten. Anästh Intensivmed. 2010;51: Riphaus A, Bitter H. S3-Leitlinie Sedierung in der gastrointestinalen Endoskopie: Kurzfassung apparativer, personeller und struktureller Voraussetzungen und juristische Implikationen bei der Umsetzung. Z Gastroenterol. 2012;50: Dumonceau J-M, et al. European Curriculum for Sedation Training in Gastrointestinal Endoscopy: Position Statement of the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Society of Gastroenterology and Endoscopy Nurses and Associates (ESGENA). Endoscopy. 2013;45: Dumonceau JM, et al. European Society of Gastrointestinal Endoscopy, European Society of Gastroenterology and Endoscopy Nurses and Associates, and the European Society of Anesthesiology guideline: non-anesthesiologist administration of propofol for GI endoscopy. Endoscopy. 2010;42: Continuum of depth of sedation: Definition of general anesthesia and levels of sedation/analgesia. Committee of Origin: Quality Management and Departmental Administration (Approved by the ASA House of Delegates on October 27, 2004, and amended on October 21, 2009). com/http Page_files/ASA%20Sta ndards.pdf Parallel zu diesen Richtlinien erscheint folgender Artikel in der Schweizerischen Ärztezeitung: Zalunardo M, Krayer S, Walder B, Brunner T, Bauerfeind P, Hartmeier S, et al. Die Entstehung einer erfolgreichen multidisziplinären Zusammenarbeit: «Vom Sprung über den eigenen Schatten und andere Hindernisse». Schweiz Ärztezeitung. 2016;97(45). Anhang: Beispiel eines Patientenfragebogens Gesundheitsfragebogen vor interventionellen Untersuchungen in Analgosedierung 1. Haben Sie neben dem aktuellen Leiden eine Krankheit, die einen Spitalaufenthalt verlangte? Wenn ja, welche? Ja Nein 2. Sind Sie während einer Anstrengung mehr ausser Atem als Personen in Ihrem Alter? Ja Nein 3. Leiden Sie unter einem Brustschmerz während einer Anstrengung? Ja Nein 4. Bereitet Ihnen das Flachliegen während 30 Minuten Schwierigkeiten (Schmerzen, Atemnot)? Ja Nein Korrespondenz: Prof. Dr. med. Marco Piero Zalunardo Schweizerische Gesellschaft für Anästhesiologie und Reanimation, Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 CH-8091 Zürich marco.zalunardo[at]usz.ch 5. Haben Sie Allergien? (Speziell gegen Eier oder Soja?) Wenn ja, welche? Ja Nein 6. Nehmen Sie blutverdünnende Medikamente? Ja Nein 7. Wie ist Ihr Gewicht? = Ihre Grösse? = Datum: Unterschrift: SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

19 FALLBERICHTE 973 Une réaction d hypersensibilité? Pneumopathie toxique à la nitrofurantoïne Dr méd. Joséphine Tornay a, Dr méd. Romain Lazor b, Dr méd. Christophe Uldry c, Dr méd. Marcos Coronado d a Service d angiologie, Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne; b Service de pneumologie, PMU BU44.07, Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne; c Service de pneumologie, Groupement hospitalier de l ouest lémanique, Hôpital de Rolle; d Service de médecine interne, Hôpital Riviera-Chablais, Vaud-Valais, Vevey Contexte Rapport de cas N 1 Joséphine Tornay La nitrofurantoïne est un antibactérien de la famille des nitrofuranes souvent prescrit au long cours comme prophylaxie en cas d infections urinaires récidivantes. La toxicité pulmonaire induite par la nitrofurantoïne a été décrite pour la première fois par Fisk en 1957 [1, 2, 4, 5]. Par la suite, ont été rapportées différentes manifestations pulmonaires en particulier auto-immunes, de sévérité variable, avec des formes aiguës, subaiguës et chroniques. Nous présentons deux cas cliniques de pneumopathie à la nitrofurantoïne, une forme chronique d évolution favorable et une forme aiguë d évolution défavorable, le patient étant resté dépendant de l oxygénothérapie avec persistance d un syndrome restrictif et d un trouble de la diffusion sévère. Anamnèse Une femme de 78 ans se présente aux urgences en raison d une toux sèche accompagnée d une dyspnée de stade III évoluant défavorablement depuis un mois. Elle se plaint d une asthénie avec sudations nocturnes ainsi que d une perte pondérale d environ 6 kg en deux mois. On note des infections urinaires à répétition. Son traitement se compose notamment de nitrofurantoïne prophylactique depuis six mois. Status On mesure une tension artérielle à 150/90 mm Hg, une fréquence cardiaque à 100/min, une fréquence respiratoire à 16/min, une SpO 2 de 94% à l air ambiant et une température de 36 C. On ausculte des râles pulmonaires crépitants fins diffus. Figure 1: Cas N 1, radiographie thoracique au J1: infiltrat interstitiel et alvéolaire diffus bilatéral. Résultats La gazométrie sous une FiO 2 de 29% montre une alcalose respiratoire: ph 7,47, po mm Hg, pco 2 29 mm Hg, HCO 3 21,8 mmol/l, BE 1,4. Le bilan biologique montre des leucocytes à 8 G/l sans éosinophilie, une CRP à 26 mg/l et une VS à 54 mm/h. Le bilan infectieux et auto-immun est négatif. L immunoélectrophorèse des protéines met en évidence une discrète élévation des chaines légères libres Kappa et Lambda mais avec un rapport normal de 1,17 (N: 0,26 1,65). La radiographie du thorax démontre un infiltrat interstitiel et alvéolaire diffus bilatéral (fig. 1). Le CT-scanner thoracique met en évidence un infiltrat interstitiel diffus en verre dépoli et de petits infiltrats alvéolaires (fig. 2). Le lavage broncho-alvéolaire révèle une répartition cellulaire panachée avec une prédominance lymphocytaire (60%) et le rapport CD4/CD8 est abaissé à 0,8, suggérant une alvéolite extrinsèque. La recherche microbiologique est négative. Aucune cellule maligne n est retrouvée. SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

20 Fallberichte 974 Figure 2: Cas N 1, CT-scan thoracique au J1: infiltrat interstitiel diffus en verre dépoli et petits infiltrats alvéolaires. Figure 3: Cas N 1, CT-scan thoracique au J7: régression des lésions pulmonaires. Diagnostic Pneumopathie d hypersensibilité chronique sur la prise de nitrofurantoïne. Traitement La nitrofurantoïne est arrêtée. Évolution Au CT-scanner thoracique au jour 7 (fig. 3), on note une régression importante des lésions pulmonaires. Au jour 16, les fonctions pulmonaires (en pourcentage des valeurs prédites) montrent un rapport de Tiffeneau à 117%, un VEMS à 63%, une CVF à 61%, une CPT à 57% et une DLCO de 35%. Au jour 67, la patiente ne rapporte plus de toux mais garde une dyspnée à l effort modérément gênante au quotidien. On observe une amélioration globale des fonctions pulmonaire avec un rapport de Tiffeneau à 113%, un VEMS à 68%, une CVF à 84%, une CPT à 76% et une DLCO de 51%, traduisant un trouble ventilatoire restrictif de degré moyen et un trouble de la diffusion de degré moyen. La guérison n est donc pas complète mais l évolution est favorable tant sur le plan clinique que fonctionnel. Rapport de cas N 2 Anamnèse Il s agit d un homme de 72 ans connu pour un prostatisme nécessitant des auto-sondages vésicaux. Il présente des infections urinaires à répétition, motivant la nitrofurantoïne depuis un mois. Il se rend aux urgences en raison d une dyspnée en péjoration depuis dix jours à prédominance nocturne accompagnée d orthopnée et d une toux sèche. Le patient est agronome retraité et a fumé 20 UPA. Il a souvent voyagé en Afrique. Il vit dans un chalet, réalise de nombreux travaux de bricolage à domicile et prépare son bois de chauffage. Le sol de sa cave présente des moisissures. Status On mesure une tension artérielle à 126/65 mm Hg, une fréquence cardiaque à 84/min, une température à 38 C et une SpO 2 à 92% sous 3 litres d oxygène. On ausculte des râles crépitants fins de type velcro sur la moitié inférieure des deux plages pulmonaires. Résultats La gazométrie sous une FiO 2 de 33% montre une hypoxémie (ph 7,41, po 2 63 mm Hg, pco 2 35 mm Hg, HCO 3 22 mmol/l, BE 2). Le bilan biologique démontre un syndrome inflammatoire avec: leucocytes à 14,9 G/l, CRP à 163 mg/l et VS à 46 mm/h. Le bilan infectieux et auto-immun est négatif. L électrophorèse des protéines et l immunosoustraction sont dans la norme. La radiographie du thorax met en évidence un infiltrat alvéolo-interstitiel diffus avec des zones de confluence basale gauche. Le scanner thoracique révèle des opacités réticulaires, du verre dépoli relativement important prédominant légèrement aux bases et en sous-pleural, des bronchectasies de traction, une condensation basale gauche et un piégeage (fig. 4). Ce tableau parle pour une pneumopathie interstitielle extensive diffuse. SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

21 Fallberichte 975 Les fonctions pulmonaires sont effectuées à 10 jours. Le rapport de Tiffeneau est normal avec une diminution harmonieuse du VEMS à 53% et de la CVF à 45% du prédit compatible avec un syndrome restrictif moyennement sévère (DLCO non effectuée). En raison de la fragilité du patient et de l hypoxémie, une bronchoscopie n est pas réalisée. Diagnostic Une exacerbation aiguë de fibrose pulmonaire idiopathique est évoquée mais un diagnostic pneumopathie d origine toxique sur nitrofurantoïne semble le plus probable au vu de l introduction récente de ce médicament. Traitement La nitrofurantoïne est arrêtée. Une corticothérapie systémique par prednisone est introduite ainsi qu une oxygénothérapie. Évolution Malgré la poursuite d une corticothérapie à haute dose, l évolution n est pas favorable. Les fonctions pulmonaires à cinq mois révèlent un syndrome restrictif et un trouble de la diffusion de degré sévère. La CPT est à 39% du prédit, la CVF à 38%, le VEMS à 43% avec un rapport de Tiffeneau supranormal à 86%. La CVF a diminué de 8%, la DLCO est sévèrement abaissée à 22% du prédit. Sur le plan radiologique, les lésions fibrosantes ont progressé. Le piégeage et la rareté du rayon de miel font écarter un pattern PIC (pneumopathie interstitielle commune). Un traitement d épargne cortisonique par azathioprine est introduit. Le patient reste oxygéno-dépendant. À 18 mois, un syndrome restrictif et un trouble de la diffusion de degré sévère sont toujours présents. A environ une année d évolution, le scanner thoracique met en évidence une nette diminution des infiltrats en verre dépoli. Par contre, l épaississement des septas, les réticulations, les quelques images en nid d abeilles ainsi que les nombreuses bronchectasies persistent sans modification (fig. 5). Le patient est décédé après un an et neuf mois d évolution dans le cadre d un cancer du pancréas d emblée métastatique avec évolution rapidement fatale. Discussion La forme chronique de pneumopathie à la nitrofurantoïne est environ fois moins fréquente que la forme aiguë [3, 5]. Elle apparaît habituellement six mois à plusieurs années après l introduction de l antibactérien [3, 5]. La pathogenèse n est pas clairement établie, l atteinte pulmonaire semble être le résultat d une réaction à médiation cellulaire ou de type toxique non dépendante de la dose cumulée [1]. La présentation est insidieuse avec une toux sèche et une dyspnée progressive, une fatigue, une perte de poids et des myalgies. La fièvre est peu fréquente. Des râles crépitants sont audibles et un hippocratisme digital parfois observé. Une élévation des gammaglobulines, une augmentation des transaminases et de la vitesse de sédimentation, une éosinophilie sanguine, des anticorps anti-nucléaires et un facteur rhumatoïde positif sont souvent associées. La radiographie standard montre généralement un infiltrat interstitiel diffus, bilatéral et souvent Figure 4: Cas N 2, CT-scan thoracique au J1: opacités réticulaires avec du verre dépoli relativement important prédominant légèrement aux bases et en sous-pleural, associé à des bronchectasies de traction et une condensation basale gauche. On note également des piégeages gazeux. Figure 5: Cas N 2, CT-scan thoracique à 1 an: nette diminution des infiltrats en verre dépoli. Par contre, l épaississement des septas, les réticulations, les quelques images en nid d abeilles ainsi que les bronchectasies de traction persistent sans modification. SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

22 Fallberichte 976 Correspondance: Dr méd. Joséphine Tornay Service d angiologie Centre hospitalier universitaire vaudois CH-1011 Lausanne josephine.tornay[at] gmail.com accentué aux bases pulmonaires [1, 3 5]. Au scanner, on observe fréquemment un infiltrat en verre dépoli bilatéral. Contrairement aux patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, des opacités linéaires irrégulières ne sont pas habituelles dans la pneumopathie induite par nitrofurantoïne [1]. Un aspect en nid d abeille est typiquement absent. Un épanchement pleural peut être présent dans de rare cas, en général unilatéral. Le lavage broncho-alvéolaire est non spécifique et permet d exclure une cause infectieuse. Les fonctions pulmonaires révèlent souvent un syndrome restrictif et un trouble de la diffusion. La forme aiguë est la plus fréquente. Elle peut débuter quelques heures après l exposition au médicament mais apparaît en moyenne après neuf jours, de manière brutale [1, 3 5]. La symptomatologie est caractérisée par une toux, une dyspnée, de la fièvre et un rash cutané. Des douleurs thoraciques et une cyanose peuvent également se manifester. Du point de vue de la pathogenèse, l atteinte pulmonaire semble être due à une réaction d hypersensibilité (type I ou III) [1, 3]. Les perturbations biologiques sont similaires à la forme chronique, mais une éosinophilie sanguine est plus souvent rencontrée. L imagerie montre des opacités réticulaires ou un infiltrat alvéolaire. Les fonctions pulmonaires peuvent démontrer un trouble restrictif et de la diffusion. L arrêt de la nitrofurantoïne constitue le principal traitement et conduit la plupart du temps à une régression des symptômes. Le bénéfice des glucocorticoïdes n a pas été prouvé [1, 3, 5]. Ils ne sont généralement pas utilisés sauf si le patient présente une atteinte respiratoire sévère et qu une origine infectieuse a été soigneusement écartée. Le pronostic est bon lorsque les symptômes sont reconnus précocement et la nitrofurantoïne rapidement arrêtée. Dans la forme aiguë, la régression se fait le plus souvent dans les 15 jours alors que pour la forme chronique, elle peut prendre de 2 à 12 semaines, avec une persistance dans deux tiers des cas d altérations fibrotiques modérées [1]. Cependant, des cas mortels ont été rapportés. Remerciements Médecins radiologues du Groupement hospitalier de l ouest lémanique, Hôpital de Nyon: Dr Malik Babaker, Dr M. Amirat, médecin-chef, Dr Rizk, médecin chef de clinique, Dresse N. Peiris Waser, médecin-cheffe. Médecins radiologues de l Hôpital Riviera, site du Samaritain: Dresse J. Rey, Dr A. Anaye, Dr T. Gluecker. Médecin radiologue du Centre hospitalier universitaire vaudois: Dresse C. Beigelman. Disclosure statement Les auteurs n ont déclaré aucun lien financier ou personnel en rapport avec cet article. L essentiel pour la pratique La nitrofurantoïne peut entraîner une pneumopathie sévère, parfois létale. Les patients devraient être rendus attentifs à ce risque. La prescription de la nitrofurantoïne au long cours doit impliquer une surveillance clinique accrue afin de reconnaître précocement la maladie pulmonaire et arrêter l antibiothérapie le plus tôt possible. Chez les patients présentant une maladie respiratoire, il est préférable d éviter la nitrofurantoïne. En cas d infections urinaires à répétition ne répondant pas à des mesures préventives, le rapport risque/bénéfice d antibioprophylaxie au long cours devrait être pesé avec précaution. Il reste toujours la possibilité de traiter de manière curative dès l apparition de symptômes d infection urinaire [5, 8]. De manière générale, l utilisation de la nitrofurantoïne dans cette indication devrait être reconsidérée. Références 1 de Zeeuw J, Schumacher J, Gillissen AG. Nitrofurantoin-induced pulmonary injury UpToDate. 2 Viejo MA, Fernández Montes A, Montes JV, Gómez-Román JJ, Ibarbia CG, Hernández JL. Rapid resolution of nitrofurantoin-induced interstitial lung disease. Arch Bronconeumol. 2009;45(7): Kanji Z, Su VC, Mainra R. Nitrofurantoin-induced pulmonary reaction involving respiratory symptoms: case report. Can J Hosp Pharm. 2011;64(5): Weir M, Daly GJ. Lung toxicity and nitrofurantoin: the tip of the iceberg? QJM. 2013;106: Madani Y, Mann B. Nitrofurantoin-induced lung disease and prophylaxis of urinary tract infections. Prim Care Respir J. 2012;21(3): DOI: 6 Jick S, Jick H, Walker A, Hunter J. Hospitalizations for pulmonary reactions following nitrofurantoin Use. Chest. 1989;96: Foucher P, Camus P. Nitrofurantoin. Available from: 8 Nitrofurantoïne et infections urinaires: pas en usage prolongé, rarement en curatif. La Revue Prescrire. Juillet 2012;32(345): Les pneumopathies interstitielles dues à des médicaments. La Revue Prescrire. Juillet 2007;27(285): SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

23 FALLBERICHTE 977 Eine angeborene Systemerkrankung mit familiärer Häufung: Osteopoikilose «Spotted bone disease» Mathias Völlink, Dipl. Arzt, Prof. Dr. med. Ralph Zettl Klinik Orthopädie/Traumatologie, Kantonsspital Frauenfeld, Spital Thurgau AG Fallbericht Anamnese Ein 16-jähriger junger Mann wurde einen Tag nach Sturz mit dem Roller auf einem Kiesweg mit einer schmerzhaften, verunreinigten Wunde am Knie nach initialer Hausarztkonsultation in unsere Notfallstation zugewiesen. Der Tetanusschutz war vorhanden. Seit dem traumatischen Ereignis waren mehr als 12 Stunden vergangen. Die Zuweisung erfolgte zur Wundreinigung bei multiplen oberflächlichen Fremdkörpern in der Wunde und aufgrund der im konventionellen Röntgenbild vermuteten tieferen Fremdkörper. Eine ap-röntgenaufnahme des betroffenen Kniegelenkes wurde vom Hausarzt mitgegeben (Abb. 1). Der Patient war bezüglich des betroffenen Kniegelenkes in der Vorgeschichte vollkommen beschwerdefrei. Insbesondere habe er nie einen Unfall, bewegungsabhängige Schmerzen, eine Schwellung oder einen Gelenkerguss gehabt. Befunde Die Wunde war prä- bis infrapatellär lokalisiert mit einer Ausdehnung von ca. 3 4 cm mit perifokalen Exkoriationen und multiplen Schmutzpartikeln in klusive kleinerer Steine. Es bestand eine ausgeprägte Druckdolenz sowohl im Bereich der proximalen Tibia als auch über der Patella. Ergänzend wurde das Kniegelenk in der zweiten Ebene lateral (Abb. 2) und die Patella axial geröntgt. Eine Fraktur konnte ausgeschlossen werden. Einige wenige oberflächliche röntgendichte Fremdkörper in Projektion auf die Wunde konnten erkannt werden, jedoch keine tieferliegenden. Dafür jedoch zeigten sich multiple runde bis ovale Verdichtungszonen von wenigen Millimetern Grösse vor allem epiphysär in der Spongiosa von Femur, Tibia, Fibula sowie in der Patella. Abbildung 1: Röntgenbild rechtes Knie ap. Mathias Völlink Diagnose Die radiologischen Befunde wiesen auf eine Osteopoikilose hin. Die Osteopoikilose (synonym verwendet: Osteopathia condensans disseminata, «spotted bone disease») ist eine seltene und meistens zufällig entdeckte Strukturanomalie des Knochens. Sie gehört in die Gruppe der sklerosierenden Osteodysplasien (Tab. 1) und entwickelt sich im Kindesalter und bleibt das ganze Leben bestehen. Abbildung 2: Röntgenbild rechtes Knie lateral. SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

24 Fallberichte 978 Tabelle 1: Einteilung der sklerosierenden Osteodysplasien. Störung Erkrankung (Synonym) Enchondrale Ossifikation Kompaktainseln Osteopoikilose Osteopathia striata (Voorhoeve-, Fairbank-Syndrom) Osteopetrose (M. Albers-Schönberg) Perichondrale Ossifkation Progrediente diaphysäre Dyspasie Heriditäre multiple diaphysäre Sklerose Enostale Hyperostosen (von Buchem, Caffey-Silverman) Gemischte Störung Melorheostose (Léri-Joanny-Syndrom) Diskussion Erstmals beschrieben wurde die Osteopoikilose 1915 vom Radiologen und Chirurgen Heinrich Albers-Schönberg ( ). Die bis heute gültige Namensgebung erfolgte durch die französischen Autoren R. Ledoux- Lebard und D. Chabanix Bis 2005 gab es schätzungsweise lediglich 400 veröffentlichte Fälle. Die Pathogenese und Ätiologie sind unklar, voraussichtlich liegt ein genetischer Defekt vor, es existieren diverse Hypothesen, wie beispielsweise hereditär begründete trabekuläre Fehlbildungen, Dysplasie der endochondralen Ossifikation oder ein Verlust der Funktionsmutation im LEMD3-Gen. In der überwiegenden Anzahl der Fälle handelt es sich um eine angeborene System erkrankung mit familiärer Häufung bei autosomal- dominanter Vererbung [1]. Die Osteopoikilie zeigt sich in fleckförmigen Spongiosaverdickungen in den Epiphysen mit einer symmetrischen Verteilung und zwischen Skleroseherden pro Knochen [1]. In den Extremitäten können die Herde auch epimetaphysär vorkommen. Die Kompakta ist nicht betroffen. Benli [1] zeigte hinsichtlich der Verteilung folgende Prädilektionsstellen: Phalangen der Hand 100%, Carpalia 97,4%, Metacarpalia 92,5%, Phalangen der Füsse 87,2%, Metatarsalia und Tarsalia 84,5%, Becken und Femur 74%, Radius 66,7%, Sacrum 58,9%, Humerus 28,2%, Tibia 20,5%, Fibula 13%. Bilaterales Auftreten zu 94,8%. In der Literatur wird überwiegend eine Prävalenz von 1: angegeben. Diese Zahl beruht auf einer Untersuchung am Lorenz-Böhler-Unfallkrankenhaus in Wien anhand von Röntgenbildern, in denen 12 Osteopoikiliefälle gefunden wurden, wobei 9 aus einer Familie stammten. Da die Unfallklinik als solche einen positiven Selektionsfaktor darstellen könnte und die 9 Familienmitglieder in derselben Klinik wahrscheinlich keine für die Gesamtbevölkerung repräsentative Stichprobe sind, fällt die Prävalenz möglicherweise tiefer aus. Symptome Die Osteopoikilose ist meistens asymptomatisch. Bis zu 20% der Betroffenen geben allerdings diffuse artikuläre Schmerzen an, welche als sekundäre Schmerzen angesehen werden aufgrund eines erhöhten lokalen Knochenstoffwechsels sowie Irritationen durch gelenksnahe sklerotische Areale mit erhöhtem intraossären Druck bei venöser Stase [2]. Histologisch bestehen die Herde aus Verdichtungen und Verdickungen der Trabekel (Osteome). Diagnostik Meistens liegt ein Zufallsbefund wie in unserem Fall vor. Es zeigen sich keine Laborveränderungen. Bei lokalem Auftreten sollte die Suche nach weiteren Herden erfolgen. Ergänzend können Familienangehörige untersucht werden. Die Szintigraphie ist normal. Radiologische Befunde Vorzufinden sind zahlreiche multiple Skleroseherde von wenigen Millimetern bis Zentimetern, in der Regel jedoch <1 cm. Sie sind symmetrisch angeordnet mit einer gelenknahen Häufung am epiphysären Knochenende. Schädel, Sternum und Wirbelsäule sind selten betroffen. Der Einzelherd als solcher ist rundlich oval, auch tropfen- oder lanzettenförmig und annähernd glatt begrenzt. Morphologie am Beispiel des Humeruskopfes (Abb. 3) [3]: irreguläre, verdichtete Knochenbälkchen-Struktur (grau); kleine, mit Fettmark gefüllte Lakunen (weiss); peripher ziehen verdickte Bälkchen in die umgebende Spongiosa. Abbildung 3: Morphologie am Beispiel des Humeruskopfes (aus [3]: Haberhauer G, Skoumal M. Osteopoikilose. Journal für Mineralstoffwechsel. 2005;12(1):5 9. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung). SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

25 Fallberichte 979 Differentialdiagnosen Als wichtigste Differentialdiagnose sind osteoblastische Metastasen anzu sehen [4]. Osteoblastische Metastasen machen 15% aller Knochenmetastasen aus, weit häu figer sind osteolytische Knochenmetastasen. Normalerweise sind osteoblastische Metastasen asymmetrisch, präsentieren sich mit ossären Destruktionen, einer Periostreaktion und im Gegensatz zur Osteopoikilose mit positivem Szintigramm. Bei symmetrischem Vorkommen der ossären Veränderungen können konventionelle Aufnahmen der Gegenseite sowie der Hände die Benignität und somit die Diagnose einer Osteopoikilose bestätigen. Das Risiko einer malignen Transformation ist sehr gering. Dennoch wurden Osteosarkome, Riesenzell tumoren und Chondrosarkome in Zusammenhang mit der Osteopoikilose beschrieben. Differentialdiagnostisch muss auch an eine Mastocytosis und an die tuberöse Sklerose gedacht werden. Da einige Familien angehörige des Patienten sich aus unterschiedlichen Gründen in der Vergangenheit einer radiologischen Diagnostik unterziehen mussten, zeigte sich, dass sowohl bei der Mutter als auch bei einer Schwester die Veränderungen zu sehen waren, bei einer weiteren Schwester und einem Bruder hingegen nicht. Therapie Die asymptomatische Osteopoikilose wird als Zufallsbefund diagnostiziert. Es liegt keine Krankheit vor, so dass auch keine Behandlung erfolgen muss. Bei diffusen artikulären Schmerzen bei gesicherter Diagnose einer Osteopoikilose kann antiphlogistisch vorgegangen werden. Bei Verdacht auf assoziierte Erkrankungen müssen gegebenenfalls weitere Abklärungen erfolgen. Kombiniert auftretende Abnormitäten Die Osteopoikilose kann mit weiteren Abnormitäten einhergehen. In Kombination mit multiplen kutanen Dermatofibromen wäre das Buschke-Ollendorf-Syndrom zu nennen (Dermatofibrosis lenticularis disseminata), welches annähernd in 25% der Osteopoikiliefälle vorliegt. Weiterhin existieren Kombinationen mit Keloidneigung, Dacryocystitis, diskoidem Lupus erythrematodes und Sklerodermie. Skelettale Fehlbildungen, Syndaktylie, Gaumenspalte, Herz- oder Nierenmalformationen (Aortenisthmusstenose, Doppelureter) sowie endokrine und Autoimmunerkrankungen wurden ebenso wie Zwergwuchs und Dystonien in Assoziation mit der Osteopoikilose erwähnt [5]. Weiterer Verlauf bei unserem Patienten In unserem Fall lag eine isolierte Osteopoikilose vor. Diagnostisch ergänzend wurden Aufnahmen des Kniegelenkes der Gegenseite sowie beider Hände angefertigt (Abb. 4, 5A, 5B). Auch hier waren die klassischen Veränderungen zu sehen. Hinsichtlich der Wunde des Patienten konnte ein problemloser Wundheilungsverlauf verzeichnet werden. Abbildung 4: Röntgenbild Kniegelenk ap der Gegenseite. SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):

26 Fallberichte 980 Korrespondenz: Prof. Dr. med. Ralph Zettl Chefarzt Orthopädie/ Traumatologie Kantonsspital Frauenfeld CH-8501 Frauenfeld ralph.zettl[at]stgag.ch Abbildung 5: Röntgenbild der Hände ap rechts (A) und links (B). Schlussfolgerung für die Praxis Wenn ossäre Läsionen der hier beschriebenen Art bei symptomatischen oder asymptomatischen Patienten im Röntgenbild gesehen werden, sollte man an die Osteopoikilose denken, bevor eine weitere invasive Diagnostik betrieben und die Patienten unnötig beunruhigt werden. Verdankungen Wir danken Herrn Prof. Dr. G. Haberhauer für die Nachdruckerlaubnis von Tabelle 1 und Abbildung 3 sowie dem Radiologischen Institut des Kantonsspitals Frauenfeld für das Röntgenbildmaterial. Disclosure statement Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. Literatur 1 Benli T, Akalin S, Boysan E, Mumcu EF, Kis M, Türkoglu D. Epidemilogical, clinical and radiological aspects of osteopoikilosis. J Bone Joint Surg. 1992:74-B: Mahbouba I, Mondher G, Amira M, Walid M, Naceur B. Osteropoikilosis: a rare cause of bone pain. Casparia J Intern Med. 2015;6: Haberhauser G, Skoumal M. Osteopoikilose. Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen. 2005;12(1): Ng C, Schwartzman L, Moadel R, Haigentz MJ Jr. Osteopoikilosis: a benign condition with the appearance of metastatic bone disease. Clin Oncol. 2015;33: Woyciechowsky TG, Monticielo MR, Keiserman B, Monticielo OA. Osteopoikilosis: what does the rheumotologist must know about it? Clin Rheumatol. 2012;31: SWISS MEDICAL FORUM SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(45):