Universitätsklinikum Ulm Comprehensive Cancer Center Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Ärztlicher Direktor: Prof. Dr.

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1 Universitätsklinikum Ulm Comprehensive Cancer Center Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Thomas Wiegel Langzeitfolgen nach Tumortherapie im Kindesalter: Untersuchung von radiogenen Spätfolgen an den Herzklappen durch Strahlentherapie im Bereich des Thorax Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der medizinischen Fakultät der Universität Ulm Katharina Trenkle München 2014

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Thomas Wiegel 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Achim Wöckel Tag der Promotion:

3 Meinen Eltern

4 Inhaltsverzeichnis ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... III 1 Einleitung Morbus Hodgkin Die Epidemiologie des M. Hodgkin bei Kindern und Jugendlichen Die Ätiologie des klassischen Morbus Hodgkin Histologie und Klassifikation Klinik und Diagnose Behandlung Mögliche Spätfolgen der Behandlung Fragestellung Material und Methoden Auswahlkriterien für das Patientenkollektiv Auffinden der Patienten Altersverteilung und Geschlecht der Patienten Stadieneinteilung und histologische Verteilung Therapie Durchführung der Untersuchung Anamnese und klinische Untersuchung Echokardiographie Statistik Ethik-Votum Ergebnisse Anamnese Körperliche Untersuchung Echokardiographie Echokardiographische Untersuchung der Mitralklappe Echokardiographische Untersuchung der Trikuspidalklappe Echokardiographische Untersuchung der Pulmonalklappe Echokardiographische Untersuchung der Aortenklappe I

5 3.3.5 Sonstige Auffälligkeiten bei der echokardiographischen Untersuchung Patienten mit eventuell radiogenen Herzklappenschäden Die Patientin mit dem vermutlich angeborenen Herzklappenschaden Vergleich der Ergebnisse des Universitätsklinikums Ulm mit den Daten der Framingham-Heart-Study Diskussion Herzklappeninsuffizienzen in der Normalbevölkerung Herzklappenschäden nach thorakaler Bestrahlung am Universitätsklinikum Ulm Warum wurden in anderen Studien höhere Risiken für schwere Herzklappenschäden nachgewiesen? Notwendigkeit einer lebenslangen kardiologischen Nachsorge Schlussfolgerung Zusammenfassung Literaturverzeichnis Danksagung Lebenslauf II

6 Abkürzungsverzeichnis ABVD: Chemotherapieschema mit Adriamycin/Doxorubicin (Anthrazyklin), Bleomycin, Vincristin und Dacarbazin AML: Akute myeloische Leukämie AP1: Activating Protein 1 AWMF: Arbeitsgemeischaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.v. BEACOPP: Chemotherapieschema mit Bleomycin, Etoposid, Adriamycin/ Doxorubicin, Cyclophosphamid, Oncovin (Vincristin), Procarbazin, Prednisolon BMI: Body-Mass-Index C: Grad Celsius ca.: circa CI: Konfidenzintervall cm: Zentimeter cm 2 : Quadratzentimeter COM(P): Chemotherapieschema mit Cyclophosphamid, Oncovin (Vincristin), Methotrexat (und Prednisolon) COPP: Chemotherapieschema mit Cyclophosphamid, Oncovin (Vincristin), Procarbazin und Prednisolon cs: Clinical Stage CSF: Colony-stimulating factor DAL: Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und -behandlung im Kindesalter EBV: Epstein-Barr-Virus EF: Ejektionsfraktion des Herzens in Prozent EKG: Elektrokardiogramm FDG-PET: 8 F-Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie fy: Exakter Test nach Fisher und Yates G-CSF: Granulocyte colony-stimulating Factor GHSG: German Hodgkin Study Group GM-CSF: Granulocyte-macrophage colony-stimulating Factor III

7 GPOH-HD: Hodgkin-Studiengruppe der Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Gy: Gray HD: Hodgkin s Disease HDT/SZT: Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer hämatopoetischer Stammzelltherapie HIV: Human immunodeficiency virus HRS: Hodgkin-Reed-Sternberg IMEP: Chemotherapieschema mit Ifosfamid, Methotrexat, Etoposid und Prednisolon JÜR: Jahres-Überlebensrate JAK: Janus-Kinase kg/m 2 : Kilogramm pro Quadratmeter LA: Linker Herzvorhof LV: Linker Ventrikel des Herzens Max: Maximum MDS: Myelodysplastisches Syndrom Med.: Bestrahlungsvolumen Mediastinum MF: Bestrahlungsvolumen Mantelfeld M. Hodgkin: Morbus Hodgkin Min: Minimum /min: pro Minute ml: Milliliter mm: Millimeter mm 2 : Quadratmillimeter mm/h: Millimeter pro Stunde mmhg: Millimeter Quecksilbersäule MV: Megavolt MW: Mittelwert mp: Exakter Test nach Mehta und Patel n: Anzahl der Patienten NF-κB : Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells Nr.: Nummer IV

8 MOPP: Ob. Med.: OEPA: Chemotherapieschema mit Mechlorethamin (Nitrogen mustard), Oncovin (Vincristin), Procarbazin und Prednisolon Bestrahlungsvolumen Oberes Mediastinum Chemotherapieschema mit Vincristin, Etoposid, Prednisolon und Doxorubicin OPA: Chemotherapieschema mit Vincristin, Prednisolon und Doxorubicin (Anthrazyklin) OPPA: Chemotherapieschema mit Vincristin, Procarbazin, Prednisolon und Doxorubicin (Anthrazyklin) p: Signifikanzniveau Pat. Patient Pat.-Nr.: Patientennummer PET: Positronen-Emissions-Tomographie ps: Pathological stage RA: Rechter Herzvorhof RT: Radiatio RV: Rechter Ventrikel des Herzens ST: Standardabweichung STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription SZT: Stammzelltransplantation TG: Therapiegruppe TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon US: United States VP-16: Etoposid ZNS: Zentrales Nervensystem V

9 1 Einleitung In den Jahren 2001 bis 2011 wurden in Deutschland bei Kindern unter 15 Jahren insgesamt Fälle von neu aufgetretenen Krebserkrankungen durch das Deutsche Kinderkrebsregister registriert. Eine 10-Jahres-Überlebensrate (10-JÜR) von 81% wurde beschrieben. Die drei häufigsten registrierten malignen Erkrankungen waren Leukämien (34,1%), Tumore des zentralen Nervensystems (23,3%) und Lymphome (11,4%). Unter den Lymphomen war das Hodgkin- Lymphom mit 864 Krankheitsfällen das häufigste, was einem Anteil von 5% aller registrierten Krebserkrankungen der 0- bis 5-Jährigen entspricht. Mit einer 10-JÜR von bis zu 97% zeigt dieses eine besonders gute Prognose (Kaatsch u. Spix 2012). Zu den Standardtherapieverfahren bei malignen Erkrankungen gehören Chemotherapie und Bestrahlung, welche akute Nebenwirkungen und Spätfolgen auslösen können. Zu den akuten Nebenwirkungen durch thorakale Bestrahlung zählen die Strahlenpneumonitis und die seltener auftretende akute Perikarditis. Als Spätfolgen werden unter anderem die Entwicklung von sekundären Neoplasien, die Entwicklung einer Lugenfibrose, Funktionsstörungen endokriner Organe, wie zum Beispiel der Schilddrüse, und das vermehrte Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse beschrieben. Eine Chemotherapie kann das Risiko für das Auftreten dieser Schäden erhöhen. Nach einer Bestrahlung des Thoraxbereiches wurden in der Literatur Schäden am Herzen und insbesondere an den Herzklappen als signifikant häufiger als in der Normalbevölkerung beschrieben. Diese sind meist lange asymptomatisch und können im Laufe der Zeit progredient werden. Die Langzeitfolgen nach Lymphomtherapie im Kindesalter sind ein aktuell viel beachtetes Thema in der Wissenschaft (Lipshultz u. Sallan 1993, Giraud u. Cosset 2004, Travis 2007, Yeh u. Diller 2012, Chargari et al. 2013, Maraldo et al. 2013). 1

10 1.1 Morbus Hodgkin Der Morbus Hodgkin, auch Hodgkin-Lymphom oder früher Lymphogranulomatose genannt, wurde zum ersten Mal 1832 von Thomas Hodgkin in seinem Artikel On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen beschrieben. (Hodgkin 1832). Diese Erkrankung hat sich zu einer der Krebserkrankungen mit den besten Aussichten auf Heilung entwickelt. Die Zahl der Menschen, die einen M. Hodgkin überlebt haben, steigt jährlich an. Daher muss den therapieassoziierten Nebenwirkungen und Langzeitfolgen beziehungsweise den Spätfolgen besondere Beachtung geschenkt werden, um diese möglichst früh behandeln zu können und damit eine Progression zu vermeiden (Meyer et al. 2004, Travis 2007, Borchmann et al. 2011, Dörffel et al. 2013) Die Epidemiologie des M. Hodgkin bei Kindern und Jugendlichen Das Hodgkin-Lymphom kann Personen jeder Altersstufe treffen. Bei Kindern unter 5 Jahren tritt es sehr selten auf. Es ist aber eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Jugendlichen ab dem 10. Lebensjahr. Insgesamt erkranken in Deutschland jährlich ungefähr 2000 Personen, was etwa 0,5% aller neu auftretenden Krebserkrankungen entspricht. Bei den unter 10-jährigen erkranken Jungen drei- bis viermal häufiger als Mädchen. Im Jugendalter ist jedoch kein geschlechtsspezifischer Unterschied mehr nachweisbar. Mit einer 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) von 90% für Kinder und Jugendliche ist der Morbus Hodgkin eine der Krebserkrankungen mit den besten Heilungschancen. Die 5-JÜR für eine Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter lag in den Jahren 1988 bis 1997 im Durchschnitt bei 72% (Clavel et al. 2006). In Deutschland liegt laut Schätzungen des Robert-Koch-Instituts im Jahr 2004 das durchschnittliche Erkrankungsalter bei 43 Jahren für männliche und bei 37 Jahren für weibliche Patienten. Dieses für eine Krebserkrankung relativ frühe Erkrankungsalter ergibt sich, da viele Personen bereits im Jugendalter erkranken. Es können zwei Altersgipfel angegeben werden. Der erste liegt bei etwa 25 Lebensjahren, mit einer Inzidenz für Männer bei 3,1 und für Frauen bei 3,6 Personen pro Einwohner. Der zweite Altersgipfel wird um das 2

11 65. Lebensjahr beschrieben, mit einer Inzidenz für Männer bei 3,1 und für Frauen bei 2,6 Personen pro Einwohner. Seit 1990 sinken Inzidenz und Mortalität in beiden Geschlechtern kontinuierlich ab. Die 5-JÜR wird zwischen 87% und 97% angegeben. Jüngere Patienten haben niedrigere Mortalitätsraten. Spezifische Daten für das Land Baden-Württemberg, wo die hier besprochene Studienpopulation behandelt wurde, gibt es bislang leider nicht (Batzler et al. 2008). In der HD-90-Studie der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (englisch: German Hodgkin Study Group - GHSG) wird die Überlebensrate der behandelten Patienten nach 5,8 Jahren mit 98,1% (±1,0% Standardabweichung) angegeben beziehungsweise die 10-JÜR in der HD-95-Studie mit ca. 95% (Dörffel et al. 2003, Tiemann et al. 2005). Im Falle einer Progression unter Therapie oder im Rezidivfall konnte die DAL/GPOH-HD Studiengruppe um G. Schellong nach Salvage-Therapie eine 10-JÜR von insgesamt 75% erzielen. Eine signifikant bessere Prognose hatten hierbei Patienten, bei denen die Krankheit erst nach Ablauf eines Zeitintervalls von 12 Monaten nach Therapieende wieder auftrat (Schellong et al. 2005) Die Ätiologie des klassischen Morbus Hodgkin Die Ätiologie und eventuell vorhandene Risikofaktoren sind bis zum heutigen Tage noch nicht sicher geklärt. Ein ätiologischer Zusammenhang mit einer angeborenen oder erworbenen Störung der Immunabwehr steht im Interesse der wissenschaftlichen Forschung (De Vita et al. 1990). Eine Assoziation mit einer vorangegangenen Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), die sich in Form der infektiösen Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber) bemerkbar macht, wurde beobachtet. Der kausale Zusammenhang ist noch nicht restlos erforscht (Meyer et al. 2004). Vor allem in Entwicklungsländern konnte vielfach das EBV- Genom in Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen nachgewiesen werden. Bisherige Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass das EBV-Genom dazu beiträgt, dass die Tumorzellen der Apoptose entgehen können (Küppers et al. 2012). Es waren gehäuft männliche Kinder mit einem gemischt-zelligen Hodgkin-Lymphom betroffen. Außerdem wird ein Zusammenhang mit einer Infektion mit Retroviren 3

12 (HIV) und Hepatitis-B-Viren untersucht (Clavel et al. 2006). Genetische Zusammenhänge werden diskutiert, da Kinder und Geschwister von Morbus Hodgkin-Patienten ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko tragen (Kaatsch et al. 2012). Alle Hodgkin-Patienten zeigen eine gestörte Immunabwehr, die sich häufig schon vor Diagnose der Erkrankung in einer erhöhten Infektanfälligkeit zeigt. Ob die insuffiziente Immunabwehr ursächlich für den M. Hodgkin ist oder durch die Lymphomerkrankung ausgelöst wird, ist noch unklar (Kennedy-Nasser et al. 2011) Histologie und Klassifikation Histologisch können beim Hodgkin-Lymphom im Unterschied zu den Non- Hodgkin-Lymphomen sogenannte Reed-Sternberg-Riesenzellen, riesige multinukleare Zellen, und die großen mononuklearen Hodgkin-Zellen nachgewiesen werden. In der Literatur wird meist von Hodgkin-Reed-Sternberg-, kurz HRS-Zellen gesprochen. Diese sind pathognomonisch für den Morbus Hodgkin und liegen eingebettet in einem ausgeprägten Infiltrat gutartiger, normalerweise an Entzündungsreaktionen beteiligter Zellen (Batzler et al. 2008). Insgesamt besteht, im Gegensatz zu anderen Lymphomen oder soliden Tumoren, nur ein Bruchteil der Tumormasse aus malignen Zellen (De Vita et al. 1990, Kennedy-Nasser et al. 2011, Küppers et al. 2012). Die einkernigen Hodgkin- und die mehrkernigen Reed-Sternberg-Zellen sind aneuploid und weisen multiple strukturelle und numerische Chromosomenanomalien auf. Lange war ihre Herkunft unbekannt, wobei eine biologische Aktivität im Zusammenhang mit der Regulation der Immunantwort und der Granulopoese vermutet wurde (Diehl et al. 1983). Das Problem ist, dass sie einen sehr ungewöhnlichen Phänotyp zeigen und parallel Marker von verschiedenen hämatopoetischen Zellen, wie unter anderen von T- und B- Lymphozyten, sowie von zytotoxischen Zellen und Granulozyten exprimieren (Küppers et al. 2012). Inzwischen wurde durch molekulare Analysen nachgewiesen, dass die HRS-Zellen meistens von reifen B-Zellen aus den Keimzentren abstammen. Sie weisen Rekombinationen und Mutationen der 4

13 Immunglobulingene auf, die sonst nur in B-Lymphozyten beobachtet werden konnten. Dabei haben sie aber weitgehend das B-Zellen-spezifische Genexpressionsmuster verloren. In sehr seltenen Fällen können sie aber auch von T-Zellen abstammen (Kennedy-Nasser et al. 2011). Die Ursache der veränderten Erscheinung und der veränderten Genexpression ist noch nicht gänzlich klar. Deregulierte Signalwege, wie zum Beispiel NF-κB, JAK/STAT und AP1 scheinen zum Wachstum der Zellen zu führen und sie vor Apoptose zu schützen. Die Proliferation und das Überleben des Tumors werden dabei durch die Zytokine unterstützt, die von den nichtmalignen umgebenden, meist zu den T-Lymphozyten gehörenden Zellen produziert werden (Aster 2007, Mathas et al. 2009, Küppers et al. 2012). Hodgkin-Lymphome zeigen eine hohe Proliferationsrate, die im Widerspruch zum relativ langsamen Wachstum des Tumors mit nur wenigen echt malignen Zellen steht. Diese hat jedoch keinen negativen Einfluss auf die Prognose und den Therapieerfolg der Patienten. Auch B-Symptome zeigten sich unabhängig von der Proliferationsrate, wie Tiemann et al. (2005) zeigten. Als ursächlich vermutet man einen gestörten Zellzyklus. Die Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen scheinen unfähig zur Zellteilung und erhalten wohl hierdurch ihre Polyploidität (Tiemann et al. 2005, Tzankov et al. 2005). Nach ihrer Histologie unterscheidet die WHO vier verschiedene Typen des klassischen Hodgkin-Lymphoms in der Rye-Klassifikation. Diese bezieht sich auf die nicht-malignen Zellen im Biopsie-Material, die die HRS-Zellen umgeben: 1. Nodulär-sklerosierendes Hodgkin-Lymphom 2. Gemischt-zelliges Hodgkin-Lymphom 3. Lymphozytenreiches Hodgkin-Lymphom 4. Lymphozytenarmes Hodgkin-Lymphom Außerdem wird heute noch das lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom beschrieben, welches sich in seiner Morphologie sowie immunophänotypisch und klinisch vom klassischen Hodgkin-Lymphom unterscheidet (Aster 2007). Da kein Patient der vorliegenden Studie durch diesen Subtyp beschrieben wurde, wird hierauf nicht näher eingegangen. 5

14 Das nodulär-sklerosierende, vor allem in den Industrieländern, und das gemischtzellige Hodgkin-Lymphom, vor allem in Entwicklungsländern, treten häufiger als die anderen beiden Formen auf (Kaufman u. Longo 1992, Clavel 2006). Bei Kindern und Jugendlichen tritt am häufigsten der nodulär-sklerosierende Typ auf, der sehr gute Heilungschancen hat (Aster 2007). Der histologische Typ ist im Gegensatz zur Stadieneinteilung von untergeordneter Rolle für die Therapieplanung. Tabelle 1: Krankheitsstadiendefinition des Morbus Hodgkin nach Ann Arbor (nach Aster 2007) Stadium Ausbreitung I Nur eine Lymphknotenstation oder ein extralymphatisches Organ ist betroffen II III IV Befall von 2 oder mehr Lymphknotenstationen, auf eine Seite des Zwerchfells beschränkt oder mit lokalisiertem Befall benachbarter extralymphatischer Organe oder Gewebe Befall von 2 oder mehr Lymphknotenstationen oder Befall lokalisierter extralymphatischer Organe, mit Befall einer oder mehrer Lymphknotenstationen auf beiden Seiten des Zwerchfells. Die Beteiligung der Milz ist in St. III eingeschlossen Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe, mit oder ohne Lymphknotenbeteiligung Zusatzbezeichnungen: A: keine B-Symptome B: B-Symptome (unerklärbares Fieber >38 C, Nachtschweiß, Gewichtsverlust >10% des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten) vorhanden X: bulky disease ( 1/3 des Mediastinums einnehmend oder 1 Lymphknotenstation >10cm) E: ein extranodulärer Herd Zur Stadieneinteilung wird heute die Ann-Arbor-Klassifikation angewandt. Je nach Ausbreitung werden vier verschiedene Stadien (I-IV) benannt und dazu wird nach Vorhandensein von B-Symptomen (B) oder deren Fehlen (A) unterschieden. Zusätzlich gibt es die Bezeichnungen X für Bulky-Disease und E für den einzelnen extranodalen Befall sowie je nach Methode der Stadieneinteilung die Bezeichnungen cs für klinische Diagnosestellung und ps für die (histologisch-) 6

15 pathologische Diagnosestellung (Ultmann 1992). Zur besseren Veranschaulichung wird die Ann-Arbor-Klassifikation in Tabelle 1 dargestellt. Beides, histologischer Subtyp der nodulären Sklerose und Vorhandensein oder Fehlen von B-Symptomatik, stellen unabhängige signifikante Risikofaktoren dar. (Schellong et al. 1999). Nach Ann-Arbor-Klassifikation und mit Hilfe der Staging-Ergebnisse wird, wie in Tabelle 2 dargestellt, in drei Risikogruppen unterteilt. Tabelle 2: Einteilung in Risikogruppen bezogen auf Stadium I- IV der Ann-Arbor- Klassifikation und auf die Staging-Ergebnisse (nach Borchmann et al. 2012) Risikogruppe Frühes Stadium mit guter Prognose: Frühes Stadium mit ungünstiger Prognose: Fortgeschrittenes Stadium: Stadium nach Ann-Arbor-Klassifikation Patienten im Stadium I und II ohne Risikofaktoren Patienten im Stadium I und II, die mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor aufweisen Alle Patienten im Stadium III und IV Risikofaktoren: - Bulky-Disease - Befall außerhalb der Lymphknoten - erhöhte Erythrozyten-Sedimentationsrate ( 50 mm/h bei Patienten ohne B-Symptomatik oder 30 mm/h mit B-Symptomatik) - drei oder mehr befallene Lymphknotenstationen Klinik und Diagnose Das Hodgkin-Lymphom zeigt sich bei 90% der Patienten als persistierende schmerzlose Lymphknotenschwellung, die sich meist zervikal, supraklavikulär, axillär oder inguinal erstmanifestiert. Häufig sind mediastinale Lymphknoten mitbetroffen. Die Patienten zeigen eventuell einen trockenen Husten oder andere Zeichen einer Kompression der Atemwege. Etwa ein Drittel der Patienten klagt über eine sogenannte B-Symptomatik in Form von nicht-infektiös bedingtem Fieber > 38 C, Gewichtsabnahme > 10% des Körpergewichts innerhalb der letzten 6 Monate vor Diagnosestellung und/oder Nachtschweiß. Diese werden auf eine veränderte Zytokin-Regulation zurückgeführt. Bei Organmanifestation sind zumeist 7

16 die Milz, die Leber, die Lunge und seltener das Skelettsystem, die Haut und das ZNS betroffen. Lange Zeit gehörte die Staging-Laparotomie obligat mit zur Diagnosestellung und Stadieneinteilung (Kaufman u. Longo 1992, Meyer et al. 2012). Diese wurde jedoch von der Computertomographie, oft in Kombination mit der FDG-PET ( 18 F-Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie) abgelöst (Meyer et al. 2004). Seit 1990 wird im Rahmen deutscher und österreichischer Studien bei Kindern keine Splenektomie mehr durchgeführt (Schellong et al. 1997). Die Klinik des Hodgkin-Lymphoms ist insgesamt relativ unspezifisch, sodass eine endgültige Diagnosestellung nur durch eine Lymphknotenbiopsie möglich ist (Schellong et al. 1999, Engert et al. 2007) Behandlung Grundsätzlich muss bei der Wahl der Therapie immer ein Mittelweg zwischen größtmöglicher therapeutischer Wirkung und möglichst geringen schädigenden Nebenwirkungen und Spätfolgen für den Patienten gefunden werden. Vor allem bei Kindern und Jugendlichen im Wachstumsalter müssen die Nebenwirkung der Chemotherapeutika und der Bestrahlung besonders bedacht werden (Schellong 1996). In den letzten 100 Jahren wurde das Therapiemanagement des M. Hodgkin kontinuierlich weiterentwickelt. So ist aus einer noch in den 1950er Jahren nahezu immer tödlich verlaufenden Krankheit eine der Krebserkrankungen mit den besten Heilungschancen überhaupt geworden. Die Erkrankung in jungen Lebensjahren hat dabei eine besonders gute Prognose (Oza et al. 1991, Batzler et al. 2008). In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts war es erstmals gelungen, durch Röntgenbestrahlung den Krankheitsverlaufs des damals noch Lymphogranulomatose genannten Morbus Hodgkin hinauszuzögern (Kaufman u. Longo 1992). Anfang der 1960er-Jahre gelang es durch die Weiterentwicklung des Linearbeschleunigers zum ersten Mal, Hodgkin-Patienten in Stadium I und II zu heilen. Bei Stadium III führte die Bestrahlung zu einer kompletten Remission, die jedoch nur für kurze Zeit anhielt. Kaplan erarbeitete im Rahmen seiner Forschung eine Extended-Field Bestrahlung, bei der die angrenzenden Lymphknotenstationen prophylaktisch mitbestrahlt wurden (Kaplan 1962). 8

17 Kinder und Jugendliche in Deutschland werden seit 1978 in der Regel im Rahmen von multizentrischen Studien der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und Behandlung im Kindesalter (DAL-HD-Gruppe) therapiert, die 1978 in Münster von Prof. Dr. med. G. Schellong gegründet wurde und sich heute German Hodgkin Study Group (GHSG) nennt. Im Rahmen von großen Studien wird seither versucht, die Therapieerfolge zu steigern und gleichzeitig die therapieassoziierten Nebenwirkungen und Spätfolgen zu analysieren und zu vermindern. Als Standardverfahren gilt heute eine stadienangepasste kombinierte Therapie mit je nach Erkrankungsstadium unterschiedlich vielen Zyklen einer Kombinationschemotherapie mit gegebenenfalls anschließender Bestrahlung in Involved-Field-Technik Radiotherapie des M. Hodgkin im Thoraxbereich Die alleinige Radiotherapie wurde lange Zeit in den niedrigen Stadien I und IIA mit guten prognostischen Aussichten angewandt. Zunächst entwickelte Kaplan die Extended-Field-Bestrahlungstechnik, bei der prophylaktisch alle Lymphknotenregionen eines bestimmten Gebiets in das Bestrahlungsvolumen eingeschlossen waren (Kaplan und Rosenberg 1966, Rosenberg u. Kaplan 1966). Hieraus ergab sich bei einer Hodgkin Erkrankung im Thoraxbereich eine Bestrahlung in Form des sogenannten Mantelfeldes, in das wenn möglich alle supradiaphragmalen Lymphknotenstationen zusammenhängend eingeschlossen werden. Die Lungen wurden durch individuell angepasste Lungenblöcke geschützt und zum Schutz des Herzens setzte Kaplan einen subkarinalen Block ein (Carmel u. Kaplan 1976). Durch die Einführung der Lungenblöcke konnte die Strahlendosis auf die beiden Lungenflügel auf 6% der Gesamtdosis reduziert werden, wodurch die Inzidenz der akuten Strahlenpneumonitis um die Hälfte auf ca. 10% sank. Durch die Einführung des subkarinalen Blocks wurde die Inzidenz der akuten Perikarditis im Rahmen der Mediastinalbestrahlung auf 2,5% reduziert (Young et al. 1990). Heute hat sich die Involved-Field-Technik, die adjuvant nach einer Polychemotherapie angewandt wird, durchgesetzt. Bei dieser werden nur noch lokal die betroffenen Lymphknotenregionen und Organe bestrahlt. Im Falle eines 9

18 thorakalen Hodgkin-Lymphoms bedeutet dies meist eine Bestrahlung des Mediastinums oder des oberen Mediastinums abhängig von der Lage des Lymphoms. Bei Befall angrenzender Strukturen, beziehungsweise bei disseminiertem Befall, kann eine entsprechende Erweiterung des Feldes notwendig werden. Bei infradiaphragmalem Befall erfolgt eine Bestrahlung mit dem sogenannten umgekehrten Y-Feld und gegebenenfalls der Milz. Hierbei können heute niedrigere Strahlendosen appliziert werden, vor allem wenn eine Kombination aus Radiotherapie mit vorangegangener Polychemotherapie angewandt wird (Schellong et al. 1999, Engert et al. 2003). Dadurch können Spätfolgen wie die Entwicklung eines Sekundärkarzinoms, vor allem der Lungen und bei Frauen der Brust, sowie Folgeschäden am Herzen vermindert werden (Koh et al. 2007, Maraldo et al. 2013). Auch durch neue Bestrahlungstechniken, wie die intensitätsmodulierte Radiotherapie mit Multi-Leaf-Kollimatoren, wird versucht, die Strahlendosis an den die eigentliche Tumormasse umgebenden Organen zu reduzieren. Inwieweit dies am Herzen gelingt, muss noch weiter erforscht werden (Antoni et al. 2013) Chemotherapie des M. Hodgkin Ab den 1960er-Jahren begann man neben der Strahlentherapie auch verschiedene Chemotherapeutika wie zum Beispiel Mechlorethamin (Nitrogen mustard), Cyclophosphamid, Procarbazin, Vincristin (Oncovin) und Vinblastin anzuwenden. Bald zeigte sich, dass eine Kombination mehrerer dieser Substanzen zu besseren therapeutischen Ergebnissen führte. Das sogenannte MOPP-Schema (Mechlorethamin, Vincristin, Procarbazin und Prednisolon) zeigte sich als erste chemotherapeutische Kombinationstherapie reiner Radiotherapie überlegen, da in fortgeschrittenen Stadien die Erkrankung für eine reine Radiotherapie zu ausgedehnt war. Lange Zeit galt diese MOPP- Kombinationschemotherapie als Therapie der ersten Wahl. Eine Erhaltungstherapie mit reduzierter Dosierung zeigte keine positiven Effekte (De Vita et al. 1990). Wegen seiner Gonadentoxizität wurde Mechlorethamin im Verlauf durch Doxorubicin (OPPA) und später durch Cyclophosphamid (COPP) 10

19 ersetzt. Andere Therapeuten ersetzten im OPPA-Schema bei Männern wegen seiner Gonadentoxizität Procarbazin durch Etoposid (OEPA). Weitere Studiengruppen setzten ABVD (Adriamycin=Doxorubicin=Anthrazyklin, Bleomycin, Vincristin und Dacarbazin) ein, was zu einer signifikanten Verringerung der Sekundärmalignome führte. Es wirkte außerdem nicht kreuz-resistent, sodass es auch bei MOPP-resistenten Lymphomen eingesetzt werden kann. Da für Anthrazykline in höheren Dosen eine Kardiotoxizität nachgewiesen wurde, begann man, Kombinationschemotherapien anzuwenden. So ergab sich zum Bespiel das OPPA/COPP- oder das COPP/ABVD-Schema (Oza et al. 1991). Die Forschungen bezüglich der optimalen Kombinationschemotherapie halten bis heute an. Um niedrigere Dosen der Chemotherapeutika anwenden zu können und zur Rezidivprophylaxe, setzte sich im Therapiemanagement eine standardmäßige adjuvante Radiotherapie der befallenen Lymphknotenregionen und Organe (= Involved-Field-Technik) durch. In Stadium IA/B und IIA ohne bulky-disease zeigte auch eine alleinige Chemotherapie mit 4 Zyklen ABVD (Meyer et al. 2012) oder 2 Zyklen OPPA/OEPA (Dörffel et al. 2013) gute Langzeiterfolge Kombinierte Radiochemotherapie Nachdem zu Anfang allein durch Strahlentherapie behandelt worden war, wurde in den 70er-Jahren begonnen, Patienten im Rahmen von Studien mit kombinierter Radio-Chemotherapie zu behandeln. Hierbei stellte sich eine adjuvante Radiotherapie bei partieller oder kompletter Remission nach Chemotherapie als besonders effektiv heraus. Die Therapieergebnisse, gemessen an der Remissionsrate und an den Überlebenszeiten beziehungsweise den rezidivfreien Überlebenszeiten, wurden durch diese neuen Therapieansätze signifikant verbessert. Eine kombinierte Radiochemotherapie, sowohl bei niedrigen als auch bei hohen Stadien mit B-Symptomatik und Risikofaktoren, machte die Staging- Laparotomie meist überflüssig und ließ eine Verringerung der Einzeldosen sowie der Bestrahlungsvolumina zu. Die Rezidivrate wurde gesenkt, und das Risiko für sekundäre maligne Erkrankungen verringerte sich (Tura et al. 1986, Kaufman u. Longo 1992, Engert et al. 2007, Meyer et al. 2012). 11

20 Die deutsch-österreichische multizentrische Studie zur Behandlung von an M. Hodgkin erkrankten Kinder hat folgendes stadienangepasstes Therapie- Protokoll für die DAL-HD-90-Studie entwickelt: Mechlorethamin wurde in den beiden Induktionszyklen (MOPP) durch Doxorubicin (OPPA) und in späteren Zyklen durch Cyclophosphamid (COPP) ersetzt. Bei männlichen Patienten wurde im Induktionszyklus (OPPA) Procarbazin aufgrund seiner Gonadentoxizität durch den Topoisomerase-II Inhibitor Etoposid (OEPA) ersetzt. Entsprechend des jeweiligen Stadiums werden bei Stadium I und IIA (TG1) zwei Zyklen, bei Stadium IIB und IIIA (TG2) vier Zyklen und sechs Zyklen bei Stadium IIIB und IV (TG3) verabreicht. Im Anschluss erfolgte eine Bestrahlung, wobei eine ursprüngliche hochdosierte Extended-Field-Technik mit der Zeit durch die Involved-Field-Technik mit abnehmenden Gesamtdosen ersetzt wurde. Die Gesamtstrahlendosis betrug 25 Gy bei TG1 und TG2 und 20 Gy bei TG3. Bei einem Residualtumor von 50 ml und/oder 25% des Ausgangsvolumens wurde ein Boost bis zu einer Gesamtdosis von 25 bis 35 Gy appliziert. Initial betroffene extralymphatische Organe, außer Knochenmark, wurden mit der dem jeweiligen Gewebe angepassten Dosis bestrahlt, Lungen und Nieren nur, wenn nach zwei Zyklen Chemotherapie noch Tumorrestgewebe nachweisbar war. Die Einzelbestrahlungsdosen betrugen zwischen 1,5 und 2,0 Gy pro Tag. Die Bestrahlung wurde meist mit einem Linearbeschleuniger fünf Mal pro Woche durchgeführt (konventionelle Fraktionierung). Es zeigte sich, dass nach effektiver chemotherapeutischer Behandlung niedrigere Bestrahlungsdosen als ursprünglich angenommen ausreichten, um in den meisten Fällen eine dauerhafte Remission zu erlangen (Schellong et al. 1999, Dörffel et al. 2003). Die HD-95-Studie zeigte, dass bei Patienten, die nach Induktions-Chemotherapie eine komplette Remission zeigen, keine Radiatio notwendig ist. Patienten im Frühstadium (TG1) erhielten 2 Zyklen OPPA/OEPA, Patienten in TG2 erhielten zusätzlich 2 Zyklen COPP und Patienten mit fortgeschrittenen Stadium (TG3) 4 Zyklen COPP. Nach Chemotherapie wurde ein Restaging durchgeführt. Zeigte sich eine komplette Remission, wurde auf die Bestrahlung verzichtet. Bei guter partieller Remission, die als eine Reduktion des Tumors um mehr als 75% definiert wurde, bestrahlte man mit 20 Gy. Im Falle eines Rückgangs der Tumormasse um weniger als 75% wurde mit 30 Gy Gesamtdosis bestrahlt und ein verbleibender Tumorbulk von mehr als 50 ml erhielt einen Boost bis insgesamt 12

21 35 Gy. Die Studie zeigte keine signifikanten Einschränkungen in den 5- und 10- JÜR. Ob die Langzeitfolgen signifikant reduziert werden konnten, müssen zukünftige Studien zeigen (Dörffel et al. 2013). Die Einführung des eskalierten BEACOPP-Schemas (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednisolon) führte zu sehr guten therapeutischen Ergebnissen bei Kindern und Jugendlichen mit fortgeschrittenem Tumorstadium. Auch wenn die akute Toxizität höher ist als zum Beispiel bei ABVD, sind die Langzeitergebnisse bezüglich Tumorregress und Überlebensraten überzeugend (Diehl et al. 1998, Kelly et al. 2011). Bei an M. Hodgkin erkrankten Erwachsenen wird BEACOPP bereits in der S3-Leitlinie von 2013 zur Therapie von fortgeschrittenen sowie von Patienten im Frühstadium mit ungünstiger Prognose in der Primärtherapie empfohlen. Bei PET-positiven Tumormassen wird eine Involved-Field-Bestrahlung angeschlossen (Leitlinienprogramm der AWMF et al. 2013). Die pädiatrische Leitlinie für die Behandlung des Hodgkin-Lymphoms wird von der GPOH aktuell überarbeitet Neue Therapieoptionen Im Falle eines Rezidivs oder einer Progression unter Standardtherapie können heute bei Erwachsenen und Kindern Hochdosischemotherapien (HDT) mit anschließender autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (SZT) angewandt werden (Kaufman u. Longo 1992). Hierbei machen sich die Kliniker die Anwendung von rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren wie G-CSF oder GM-CSF zu Nutze. Sie führen unter anderem zu einer schnelleren Rückbildung der Neutropenie und einer geringeren Infektionsrate. Schellong et al. konnten 2005 bezogen auf das Überleben der Patienten einen signifikanten Vorteil der HDT/SZT gegenüber konventionellen Salvage-Therapie- Regimen mit kombinierter Radiochemotherapie nur im Falle eines zweiten Rezidivs nachweisen. Die hohe Komplikationsrate bei der SZT ist zu berücksichtigen und im Einzelfall das Risiko abzuwägen. Um den Stellenwert der SZT bei der Therapie des Morbus Hodgkin endgültig festzulegen, müssen jedoch weitere umfassendere Studien durchgeführt werden (Schellong et al. 2005). 13

22 Die intensive Forschung in Bezug auf die molekulare Pathogenese, wie zum Beispiel die deregulierten Signalwege der Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen, bietet für die Zukunft neue Therapieoptionen durch spezifische Antikörper gegen die Tumorzellen. Hierdurch hofft man, die Komorbidität und das Risiko von Spätfolgen weiter senken zu können (Meyer et al. 2004, Mathas et al. 2009, Kennedy-Nasser 2011, Küppers et al. 2012, Diefenbach u. Steidl 2013, Kreissl u. Borchmann 2013). Erste positive Ergebnisse wurden mit dem CD30-Antikörper Brentuximab Vedotin erzielt. Weitere Studien sind diesbezüglich nötig (Borchmann et al. 2012) Mögliche Spätfolgen der Behandlung Seit den 60er-Jahren des 20. Jahrhunderts sind als schwerwiegendste Spätfolgen der Chemotherapie und der Bestrahlung ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer malignen Folgeerkrankung und dauerhafte Schädigung im Bestrahlungsvolumen liegender Organe wie Herz und Lunge bekannt (Donaldson u. Kaplan 1982, Lee et al. 2000). Des Weiteren zeigten sich nach Hochdosis- Radiotherapie im Kindesalter Wachstumsstörungen der Knochen und des Weichteilgewebes und ovarielle/spermatogene Dysfunktion nach Bestrahlung im Bereich des Beckens. Als Spätfolgen nach Bestrahlung im Thoraxbereich wurden unter anderem eine Lungenfunktionsstörung durch fibrotische Veränderungen des Gewebes, koronare Herzkrankheit durch vermehrte arteriosklerotische Veränderungen und die häufige Entwicklung einer Hypothyreose beschrieben (Crestanello et al. 2004, van Dorp et al. 2012, Erven et al. 2013). Durch den Einsatz der niedrig dosierten Involved-Field-Technik nach Polychemotherapie an Stelle der hoch dosierten Extended-Field-Technik konnten einige dieser Spätfolgen verringert werden (Kaufman u. Longo 1992, Schellong et al. 1997, Schellong et al. 1999) Sekundäre maligne Erkrankungen Unter den soliden Sekundärtumoren im ehemaligen Bestrahlungsvolumen dominieren das Lungenkarzinom, das Schilddrüsenkarzinom, bei entsprechender 14

23 Lokalisation kolorektale Karzinome und bei Frauen das Mammakarzinom. Die Inzidenz dieser Sekundärtumore steigt in der zweiten und dritten Dekade nach Chemotherapie an. Patienten, die im Kinder- und Jugendalter bestrahlt wurden, tragen ein erhöhtes Risiko (Lee et el. 2000, Hodgson et al. 2007, Koh et al. 2007). Für die Entwicklung eines sekundären Lungenkarzinoms konnte ein deutlich erhöhtes Risiko nach Verwendung von alkylierenden Chemotherapeutika sowie nach thorakaler Bestrahlung nachgewiesen werden. Tabakkonsum erhöht das Risiko zusätzlich signifikant (Travis et al. 2002). Das erhöhte Risiko der Entwicklung einer sekundären malignen hämatologischen Erkrankung wie einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) mit sehr schlechten Therapieaussichten konnte signifikant auf die Verwendung von alkylierenden zytotoxischen Substanzen, wie sie zum Beispiel im Rahmen einer Polychemotherapie mit Mechlorethamin verwendet wurden, zurückgeführt werden. Studien zeigten, dass diese vermehrt im Intervall zwischen 10 und 20 Jahren nach Therapie auftraten. In deutschen und österreichischen Studien zur Behandlung von an Morbus Hodgkin erkrankten Kindern wird Mechlorethamin seit 1978 nicht mehr eingesetzt und insgesamt auf möglichst niedrige Akkumulationsdosen alkylierender Substanzen geachtet. Seither sank die Rate sekundärer hämatologischer Erkrankungen signifikant. Salvage-Therapien im Falle eines Rezidivs erhöhen das Risiko der Entwicklung einer sekundären Neoplasie erheblich (Schellong et al. 1997) Die Schilddrüsenfunktionsstörungen Bei einem relativ hohen Prozentsatz der durch Mantelfeldbestrahlung behandelten Patienten wird eine Erhöhung des Thyreoidea-stimulierenden Hormons, kurz TSH im Rahmen der Nachsorgeuntersuchungen entdeckt. Dies weist auf eine Schilddrüsenunterfunktion nach Bestrahlung hin. Wird diese nicht adäquat durch Hormonsubstitution therapiert, kann sie durch chronische Überstimulation des noch intakten Schilddrüsengewebes zur Ausbildung von Schilddrüsenkarzinomen führen. Besonders risikoreich werden Gesamtdosen im Hals- und Mediastinalbereich bis 20 Gy eingestuft. Bei höheren Dosen kommt es zu einem exzessiven Zelltod des Schilddrüsengewebes, sodass sekundäre 15

24 Schilddrüsenkarzinome seltener beobachtet werden (Morgan et al. 1985, van Dorp et al. 2012). Bei alleiniger Chemotherapie wurden diese Effekte nicht beobachtet (Young et al. 1990). Die Kontrolle der Schilddrüsenwerte im Blutserum ist essentieller Bestandteil der Nachsorge nach M. Hodgkin Gonadentoxizität Schwere Schädigung beziehungsweise ein kompletter Funktionsverlust der Gonaden wird nach Chemotherapie mit alkylierenden Substanzen und nach Bestrahlung im Beckenbereich regelhaft bei Überlebenden von M. Hodgkin beschrieben. Diese scheint bei Männern teilweise reversibel, bei Frauen jedoch überwiegend irreversibel zu sein (van Dorp et al. 2012). Bei reiner MOPP-Chemotherapie kam es bei jungen Männern in nahezu 100% der Fälle zu einer Infertilität bei Azoospermie durch Keimzell-Depletion und durch eine gestörte Funktion der Leyding-Zellen (Donaldson u. Kaplan 1982). Auch unter Induktionstherapie mit dem OPPA-Schema kam es durch das alkylierende Medikament Procarbazin häufig zur Fertilitätseinschränkung bei männlichen Patienten, weshalb dieses in der DAL-HD-90 Studie durch Etoposid ersetzt wurde. Des Weiteren vermutet man bei Cyclophosphamid, welches ebenfalls zu den Alkylanzien zählt, eine gonadotoxische Wirkung (Kaufman u. Longo 1992, Schellong et al. 1999) Kardio- und Pulmotoxizität Therapieschemata, die zum Beispiel ABVD enthalten, können zu chronischer Kardiomyopathie und pulmonaler Dysfunktion führen (Donaldson u. Kaplan 1982, Kreuser et al. 1993, Lund u. Kongerut et al. 1996, Bovelli et al. 2010). Entscheidend für das Ausmaß der chemotherapeutischen Nebenwirkung sind die Akkumulationsdosen der einzelnen Substanzen während der Therapie. Dabei wurde für die Anthrazykline eine chronische Kardiotoxizität beschrieben. Sie können somit ursächlich für ein späteres Herzversagen sein. Bei Anwendung von Bleomycin wird die Entwicklung einer akuten respiratorischen Insuffizienz bis hin 16

25 zum Lungenversagen schon während der Chemotherapie beschrieben. Als Spätfolgen werden anhaltende Kurzatmigkeit und chronischer Husten ohne Anhalt für eine zugrunde liegende Infektion angesehen. Die diagnostischen Untersuchungen zeigen häufig unter anderem eine Lungenfibrose und eine pulmonale Hypertension (Schellong et al. 1999, Appel et al. 2007, Evens et al. 2013). Die pulmo- beziehungsweise kardiotoxischen Nebenwirkungen radiogener Strahlung können durch bestimmte Chemotherapeutika wie Bleomycin oder Anthrazykline verstärkt werden. Als Pathogenese liegt wahrscheinlich eine Endothelschädigung der Kapillaren zugrunde, was zu gestörten Signalwegen und dadurch zu einer inadäquaten Entzündungsreaktion führt. Im Verlauf kommt es zu fibrotischen Veränderungen des Gewebes. Es resultiert eine Mikro- und eine Makroangiopathie (Schultz-Hector u. Trott 2007). Verbesserte Bestrahlungstechniken und ein in Studien kontrolliertes Therapiemanagement führten im Laufe der Jahre zu einem Rückgang der Komplikationen (Kaufman u. Longo 1992, Ultmann 1992, Schellong et al. 1997). Da mit heutigen therapeutischen Strategien bereits hervorragende Überlebensraten erzielt werden, liegt der Schwerpunkt der zukünftigen Forschung in der Senkung der therapieassoziierten Nebenwirkungen und Langzeitfolgen bei gleichbleibender therapeutischer Effizienz (Schellong et al. 1999). Durch engmaschige Nachsorgeuntersuchungen, die aktuell bis zehn Jahre nach Therapie empfohlen und von den meisten Therapiezentren auch darüber hinaus angeboten werden, wird versucht, Rezidive, sekundäre Erkrankungen und Spätfolgen so früh wie möglich zu erkennen und eine adäquate Therapie einzuleiten. Eine regelhafte Untersuchung des Herzens mittels Echokardiographie ist dabei jedoch bisher nicht im Nachsorgekalender enthalten. Diese wird in der Regel nur bei Verdacht auf eine Schädigung des Herzens individuell durchgeführt. Dabei haben Studien gezeigt, dass die transthorakale Echokardiographie, mit M-Mode-Technik, zweidimensionaler Analyse sowie mit der Doppler- Echokardiographie eine nicht-invasive, schnelle, sensitive und spezifische Untersuchungsmethode zur Diagnose und Quantifizierung von Erkrankungen des Herzens darstellt. Insbesondere Insuffizienzen oder Stenosen der Herzklappen können unkompliziert beurteilt werden (Richards 1985, Brand et al. 1992, Biava et al. 1997, Galderisi et al. 2007). 17

26 Ein Fortschritt in der transthorakalen Echokardiographie konnte durch die dreidimensionale Echtzeit-Echokardiographie erzielt werden (Binder 2002, Choo u. Steeds 2011). Vor allem die Beurteilung der Anatomie und der Funktion der Mitralklappe mit deren Klappenöffnungsfläche und somit die Beurteilung des Schweregrades eines Herzklappendefektes ist hierdurch verbessert worden (Solis et al. 2009, West u. Kramer 2009). Auch die morphologische und die funktionelle Beurteilung der Trikuspidalklappe wird durch die dreidimensionale Echokardiographie genauer (Badano et al. 2009). 1.2 Fragestellung Dank verbesserter therapeutischer Möglichkeiten steigt die Zahl der Überlebenden nach Krebserkrankungen im Kindesalter weltweit immer weiter an. Studien haben jedoch gezeigt, dass für Erwachsene, die eine Krebserkrankung im Kindesalter überlebt haben, ein erhöhtes Risiko besteht, an Folgeschäden zu leiden beziehungsweise zu versterben. Hierunter spielen vor allem Zweitmalignome und kardiovaskuläre Erkrankungen eine entscheidende Rolle. Kinder erscheinen dabei stärker gefährdet als Erwachsene (Oeffinger et al. 2006, Yeh u. Diller 2012). Kinder, die an einem Hodgkin-Lymphom erkranken, erhalten meist eine Radiochemotherapie. Dabei ist in vielen Fällen eine thorakale Bestrahlung notwendig. Zu den am häufigsten angewandten Chemotherapeutika zählen Anthrazykline und Alkylanzien, die in Studien schwerwiegende Spätfolgen insbesondere am Herzen gezeigt haben. Regelmäßige Kontrollen und Nachuntersuchungen, angepasst an das sich aus der angewandten Therapie ergebende Risiko, sind nicht nur in Bezug auf ein Rezidiv, sondern auch für die Prävention und für die möglichst frühzeitige Erkennung von Langzeitfolgen notwendig (Kucharska et al. 2012). Die folgende Studie untersucht, ob bei Langzeitüberlebenden nach thorakaler Bestrahlung bei Morbus Hodgkin im Kindesalter am Universitätsklinikum Ulm vermehrt Schäden an den Herzklappen aufgetreten sind. 18

27 2 Material und Methoden 2.1 Auswahlkriterien für das Patientenkollektiv In der Abteilung für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Ulm wurden in den Jahren von 1981 bis einschließlich 1998 insgesamt etwa Patientinnen und Patienten behandelt. Unter diesen waren etwa 420 Kinder und Jugendliche, die zum Zeitpunkt ihrer Erkrankung maximal 20 Jahre alt waren. Davon wurden 49 wegen eines malignen Lymphoms im Thorax- und Halsbereich bestrahlt. Bis zum Zeitpunkt dieser Studie waren sieben dieser ehemaligen Patienten bereits verstorben Auffinden der Patienten Die Informationen bezüglich des ursprünglichen Grades der Erkrankung, der Behandlung und des möglichen Aufenthaltsorts der Patienten wurden den alten Krankenakten aus dem Archiv der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie des Universitätsklinikums Ulm entnommen. Durch die Recherche bezüglich der alten Adressen der Eltern und Hausärzte, unter Zuhilfenahme des Internets, der Telefonbücher und der Telefonauskunft konnte der aktuelle Aufenthaltsort von 39 ehemaligen Patienten ermittelt werden. Diesen wurde, nach einem ersten telefonischen Kontakt, postalisch ein Informationsschreiben bezüglich der beabsichtigten erweiterten Nachsorgeuntersuchung mit der Bitte um Rückmeldung bei Teilnahmebereitschaft zugesandt. Hierauf konnte mit 26 Personen ein Untersuchungstermin zur echokardiographischen Untersuchung direkt im Anschluss an ein ausführliches Anamnesegespräch und eine klinische Untersuchung in der Strahlentherapie vereinbart werden. Alle Patienten willigten schriftlich in die Teilnahme an dieser Studie ein. 19

28 Alle diese 26 Kinder und Jugendliche, 12 Jungen und 14 Mädchen, waren wegen eines histologisch gesicherten Morbus Hodgkin behandelt worden. Bei keinem der Patienten war zum Zeitpunkt der Behandlung eine Erkrankung des Herzens beziehungsweise eine Schädigung der Herzklappen bekannt. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung zeigte sich bei einer Patientin ein wahrscheinlich angeborener Herzklappenfehler in Form einer Mitralklappenstenose. Da dieser vermutlich nicht auf die Behandlung des Morbus Hodgkin zurückzuführen ist, wurde die Patientin in der Folge in den statistischen Analysen nicht berücksichtigt Altersverteilung und Geschlecht der Patienten Zum Zeitpunkt der Bestrahlung waren alle Studienteilnehmer zwischen sechs und 19 Jahre alt, sodass für das Alter bei Bestrahlung der Median 14 Jahre beträgt. Seit Behandlung sind im Durchschnitt 16,8 Jahre (zwischen 10 und 25 Jahre, Median 16 Jahre) vergangen. Zum Zeitpunkt der Untersuchung sind die Patienten zwischen 21 und 44 Jahre (Median 30,5 Jahre) alt. In Tabelle 3 werden die aktuelle Altersverteilung, die Altersverteilung bei Erkrankung und die Dauer seit Erkrankung anschaulich dargestellt. Tabelle 3: Alter und Erkrankungsdauer der 25 Patienten, die am Universitätsklinikum Ulm bei malignem Lymphom im Thorax-Hals- Bereich bestrahlt wurden, bei Erkrankung < 20 Jahre alt waren und sich mit der Teilnahme an dieser Studie einverstanden erklärten. Alter bei Untersuchung, Alter bei erster Bestrahlung und Zeit von erster Bestrahlung bis zur Untersuchung [Jahre]. n = Anzahl der Patienten, MW = Mittelwert, ST = Standardabweichung, CI = Konfidenzintervall, Min = Minimum, Max = Maximum. n MW ST Median Min Max Alter 25 31,0 5,7 30,5 21,0 44,0 Alter bei Erkrankung 25 14,2 3,9 14,4 6,2 19,6 Zeit seit Behandlung 25 16,8 4,0 16,1 10,0 24,9 20

29 Die Gruppen der männlichen und der weiblichen Patienten unterscheiden sich nicht signifikant bezüglich ihres Alters bei Erkrankung, ihres Alters bei der Untersuchung und ihrer Nachbeobachtungszeit. Dies wird in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4: Geschlecht und Alter der Patienten bei der aktuellen Untersuchung, bei der ersten Bestrahlung und die Zeit, die seit der Behandlung vergangen ist für die 25 Patienten, die am Universitätsklinikum Ulm bei malignem Lymphom im Thorax-Hals-Bereich bestrahlt wurden, bei Erkrankung < 20 Jahre alt waren und sich mit der Teilnahme an dieser Studie einverstanden erklärten. p = Signifikanzniveau aus dem U-Test nach Mann und Whitney, n = Anzahl der Patienten, MW = Mittelwert, ST = Standardabweichung. Geschlecht n MW ST p Alter Alter bei Untersuchung männlich 12 31,4 5,3 0,81 weiblich 13 30,6 6,2 Alter bei erster Bestrahlung männlich 12 13,6 4,0 0,40 weiblich 13 14,8 4,0 Zeit seit Radiatio männlich 12 17,8 4,7 0,20 weiblich 13 15,8 3, Stadieneinteilung und histologische Verteilung Die Diagnose wurde bei allen Patienten vom pathologischen Institut der Universität Ulm beziehungsweise bei von auswärts überwiesenen Patienten von einem anderen Pathologen gestellt. Diese wurde jeweils zusätzlich von einem Experten eines Referenzlabors der German Hodgkin s Lymphoma Study Group (GHSG) histologisch gesichert. Die Aufteilung auf die verschiedenen Schweregrade wird in Abbildung 1 dargestellt, wobei die Stadien IIA mit sechs Erkrankten und IVB mit acht Erkrankten überwiegen. Für die Stadieneinteilung wurde die Definition der Krankheitsstadien des Morbus Hodgkin von Ann Arbor verwendet, wie sie in der Einleitung beschrieben wurde. Histologisch wird beim klassischen Morbus Hodgkin nach WHO-Klassifikation in die drei Subtypen nodulär-sklerosierender, lymphozytenreicher, lymphozytenarmer und gemischtzelliger Typ unterteilt. In der Studienpopulation traten, wie in 21

30 Abbildung 2 gezeigt wird, der nodulär-sklerosierende und der gemischtzellige Typ am häufigsten auf. Stadienverteilung der Studienpa,enten Stadien IV B IV A III B III A II B II A IB I A Anzahl der Pa,enten Abbildung 1: Stadienverteilung der 25 Studienpatienten, die am Universitätsklinikum Ulm bei malignem Lymphom im Thorax-Hals- Bereich bestrahlt wurden, bei Erkrankung < 20 Jahre alt waren und sich mit der Teilnahme an dieser Studie einverstanden erklärten, nach Stadiendefinition des Morbus Hodgkin nach Ann Arbor. (siehe auch Tabelle 1) Anzahl der Patienten nodulär sklerosierend Verteilung nach Histologie gemischtzellig lymphozytenreich lymphozytenarm histologische Stadieneinteilung Abbildung 2: Histologische Verteilung der 25 Studienpatienten, die am Universitätsklinikum Ulm bei malignem Lymphom im Thorax-Hals- Bereich bestrahlt wurden, bei Erkrankung < 20 Jahre alt waren und sich mit der Teilnahme an dieser Studie einverstanden erklärten, nach Rye-Klassifikation. 22

31 2.1.4 Therapie Alle Patienten wurden mit einem Linearbeschleuniger vom Typ Philips SL mit 8-MV-Photonen in der sogenannten Mantelfeld-Technik oder durch Bestrahlung des ganzen beziehungsweise nur des oberen Mediastinums behandelt. Hierbei wurden ventrodorsal opponierende Stehfelder angewandt. Für jeden Patienten wurden individuelle Lungenblöcke angefertigt. Die Aufteilung der unterschiedlichen Bestrahlungsvolumina zeigt Abbildung 3. 60% der Patienten wurden klassisch Mantelfeld bestrahlt, 28% erhielten eine Bestrahlung des Mediastinums und 12% der Patienten wurden nur am oberen Mediastinum in Involved-Field-Technik bestrahlt. Für jedes der drei Bestrahlungsvolumina wird in den Abbildungen 4-6 ein Beispiel gezeigt. Bestrahlungsvolumina Mantelfeld Mediastinum oberes Mediastinum Abbildung 3: Verteilung der thorakalen Bestrahlungsvolumina der 25 Studienpatienten, die am Universitätsklinikum Ulm bei malignem Lymphom im Thorax-Hals-Bereich bestrahlt wurden, bei Erkrankung < 20 Jahre alt waren und sich mit der Teilnahme an dieser Studie einverstanden erklärten: 15 Patienten wurden Mantelfeld, 7 mediastinal und 3 am oberen Mediastinum bestrahlt. 23