Radioimmuntherapie HNSCC klinische Daten & laufende Studien. U. Ganswindt, Innsbruck

Transkript

1 Radioimmuntherapie HNSCC klinische Daten & laufende Studien U. Ganswindt, Innsbruck Symposium

2 Disclosures MERCK BMS MSD

3 Definition Radioimmuntherapie (für uns?) Radiotherapie perkutan PLUS immunmodulierende Substanz (GM-CSF, onkolytische Viren) SEQUENZ: Simultan - sequenziell

4 Cetuximab plus RT Bonner et al. 2006/2010

5 Cetuximab plus RT Gillison et al. November 2018 Definitive RCHTx HPV+ PHASE 3

6 Cetuximab plus RT Mehanna et al. November 2018 Definitive RCHTx HPV+ PHASE 3

7 Cetuximab plus RT Zandberg et al. September 2018 SEER Definitive RCHTx HNSCC PHASE 3

8 Cetuximab plus RT

9 FDA/EMA-approved Checkpoint Inhibitors 2018 IPILIMUMAB (Yervoy ) CTLA-4 NIVOLUMAB (Opdivo ) PD-1 PEMBROLIZUMAB (Keytruda ) PD-1 ATEZOLIZUMAB (Tecentriq ) PD-L1 AVELUMAB (Bavencio ) PD-L1 DURVALUMAB (Imfinzi ) PD-L1

10 Nivolumab & Pembrolizumab ohne RT Checkmate-141 (Nivolumab) Keynote-040 (Pembrolizumab) Rec/met HNSCC PHASE 3

11 CHECKMATE-141 p16 als prädiktiver Marker (52%) Rec/met HNSCC PHASE 3

12 KEYNOTE-055 p16 als prädiktiver Marker p16 positive Tumoren (22%) Rec/met HNSCC PHASE 2 einarmig

13 CHECKMATE-141 PD-L1 als prädiktiver Marker PD-L1 auf Tumorzellen 1% (57%) PD-L1 auf Tumorzellen <1% Rec/met HNSCC PHASE 3

14 KEYNOTE-055 PD-L1 als prädiktiver Marker PD-L1 Tumor-/Immunzellen 1% (78%) PD-L1 Tumorzellen 50% (26%) Rec/met HNSCC PHASE 2 einarmig

15 KEYNOTE-048 (bisher nur Abstract) Pembrolizumab vs. Cis-o. Carboplatin&Pembrolizumab vs. EXTREME (Cisplatin&5-FU&Cetuximab) Medianes OS Pembro vs. EXTREME 14.9 vs Monate (CPS 20) bzw vs Monate (CPS 1); non-inferior für ganze Kohorte Pembro&Platin vs. EXTREME für ganze Kohorte bzgl. OS überlegen Rec/met HNSCC PHASE 3

16 CI im kurativen Setting HNSCC MIT RT Standard of Care: Platinbasierte RCHTx CHx als Radiosensitizer zur RT Klassische AMG-Studie: Standardarm vs. experimenteller Arm = RT plus CHx plus Checkpoint-Inhibitor Definitive RCHTx HNSCC PHASE 3

17 KEYNOTE 001 Phase sek. Analyse jedwede RT mpfs: 4.4 vs 2.1 Monate extrakraniale RT 98 Pat. mit NSCLC Stad. III/IV PD-L1 positiv und negativ 42 Pat. wurden im Vorfeld der Pembrolizumab-Therapie bestrahlt. med. Latenz: RT Pembro.: 9.5 Mo. RT-Regime: alles dabei mos: 10.7 vs 5.3 Monate Lunge!

18 NICOLAS Lunge Phase 2

19 ClinicalTrials.gov HNSCC & RT & Nivo o. Pembro

20 KEYNOTE-412(Pembrolizumab) & JAVELIN 100(Avelumab) Definitive Radiochemotherapie (70Gy) + CHx 3 Zyklen Cisplatin 100mg/m² zusätzlich PD-(L)1 Inhibitor versus Placebo Erhaltungstherapie mit PD-(L)1 Inhibitor über 1 Jahr Rekrutierung seit Anfang 2017 Definitive RCHTx HNSCC PHASE 3

21 RTOG 3504 (Abstract) Definitive RCHTx HNSCC PHASE 2

22 CHECKRAD-CD8 (Erlangen) Definitive RCHTx HNSCC PHASE 2

23 IMSTAR-HN Adjuvante RCHTx HNSCC PHASE 2

24 Checkmate Pat. (Ferris et al. ESMO 2017) HNSCC CI neoadjuvant?

25 Klassische AMG-Studien mit CI und RT Grundproblematik: Kombiniertes NW-Spektrum has to be evaluated Wird es auch den Split zwischen ansprechenden/nicht ansprechenden Patienten geben? PSEUDOPROGRESSION!? CI als Monotherapie zur RT besser als Standard? Ändert sich das bisher bekannte Toxizitätsspektrum bei systematisch eingesetzter simultaner RT? Ändert sich der zeitliche Ablauf uns bisher gut bekannter potenzieller Toxizitäten?

26 NW-Spektrum CI die itiden iraes (immune-related AEs) Dermatitis, Mukositis (incl. Ösophagitis, Kolitis) Diarrhoe Pneumonitis Hepatitis, Nephritis Uveitis Hypohysitis und andere endokrinologische iraes Myocarditis Fatigue Diverse Autoimmunphänomene (Nerven, Haut, )

27 NW-Spektrum CI im Vergleich CTLA-4 PD(L)-1 CTLA-4+PD(L)-1 Grade I-IV III/IV I -IV III/IV I-IV III/IV Diarrhoe 40% 10% 20% 2% 45% 10% Kolitis 10% 5% 1% 1% 20% 15% Dermatitis 30% 2% 30% 1% 40% 5% Hepatitis 4% 1% 4% 1% 20% 10% Hypophysitis 5% 2% 1% 0% 10% 2% nach Filippi et al. 2016, Radiotherapy and Oncology

28 Datenlage zu CI und RT & Wirkung & NW-Profil +RT +RT+Tox Ipilimumab Pembrolizumab Nivolumab FDAapproval FDAapproval FDAapproval Avelumab FDAapproval Atezolizumab FDAapproval Durvalumab FDAapproval

29 PEMBRO RT Lunge! ASCO 2018 abscopal

30 IMPORTANCE (Erlangen) met HNSCC Phase 2 abscopal?

31 HNSCC ASCO 2018 abscopal

32 41 Patienten mit NSCLC Stad. I IV thorakale RT oder RChT BEs vor und Tage nach R(Ch)T Detektion bestrahlter Tumorzellen (CTCs) und Stromazellen (CAML) durch RAD50-Färbung quantitative PD-L1-Messung Bei jedem dritten Patienten wird die PD-L1-Expression auf Tumor- und Stromazellen durch eine Photonen- Bestrahlung gesteigert! 2017

33 Pitfalls und Chancen Was wissen wir über den zeitlichen Zusammenhang die beste Sequenz? Wie zeitliche Effekte / unterschiedliche immune Aktivierungszustände monitoren? BIOMARKER? Wie lässt sich der auch klinisch postulierte abscopale Effekt am besten nutzen? Welche Rolle spielt die RT-Dosis bei Aktivierung? Klassisches AMG-Studien-Design ausreichend?

34 AUSBLICK

35 Ausblick Unterschiedliche Sensitivität verschiedener zellulärer Elemente des Immunsystems - Wie Polyklonalität überwinden? Ideale Medikamenten-Kombination / Einbindung CHx Ideales Timing RT & Systemtherapie Ideales Target (Tumor vs. LN abscopal nutzbar?) Ideale Dosis & Fraktionierung

36 Bestrahlung induziert PD-L1-Expression in vitro in vivo (präklinisch) in vivo (klinisch) Derer, A Front. Immunol RT mit 1 x 10 Gy, 2 x 5 Gy und 5 x 2 Gy von Glioblastom, Kolon-Karzinom- und Melanom-Zelllinien sign. PD-L1-Expr.-Erhöhung nach normo- /hypofrakt. RT in Glioblastom- und Melanomzellen Kikuchi, M Oncoimmunol Zr-89-PD-L1-PET/CT nach RT mit 4 10 x 2 Gy in HNSCC- und Melanom-Tiermodellen sign. PD-L1-Expr.-Erhöhung nach 1-3 Tagen für 1-3 Tage Takamori, S Clin. Lung Cancer 2018 Patientenkasuistik: initiale PD-L1-Expr. 0% nach SRS-HM und nachf. OP: PD-L1-Expr. 10% nach WBRT und nachf. OP: PD-L1-Expr. 50% ÖGRO

37 XY HNSCC

38 XY HNSCC

39 XY HNSCC

40 XY HNSCC

41 FDA Zulassungen Stand 03/2018 Melanoma Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab NSCLC Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab Durvalumab Colorectal Cancer Nivolumab Pembrolizumab Gastric Cancer Pembrolizumab Renal Cell Cancer Nivolumab Pembrolizumab Stand 06/2018 HCC Nivolumab Advanced cervical Ca Head/Neck Nivolumab Pembrolizumab Urothel Carcinoma Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab Durvalumab Avelumab Merkel Cell Carinoma Avelumab Mb Hodgkin Nivolumab Pembrolizumab MSI-H / dmmr all entities Pembrolizumab

42 Definition Immun-Checkpoint-Inhibitor Tumorzellen bedienen sich Immun-Checkpoints, um der Erkennung durch das körpereigene Immunsystem zu entgehen Checkpoint-Inhibitoren sind in der Lage immunsupprimierende Signale ABZUSCHALTEN

43 PACIFIC Phase Autor Intervention OS-Benefit Auperin, S 2006 RT vs. RChT 2-JÜ: + 4% Curran, W 2011 Yuan, S 2007 Bradley, JD 2015 Antonia, SJ 2017 sim. vs. seq. RChT IFI vs. ENI 60 Gy vs. 74 Gy RChT vs. RChT + IT mos: mo. mos: + 5 mo. mos: mo. (besser bei 60 Gy) mdeath/m+: mo! cf Mo. in RTOG 0617 med. PFS: 16.8 RChT + Durvalumab vs. 5.6 RChT mo. ÖGRO

44 ATEZOLIZUMAB Roche Locally advanced or metastatic urothelial carcinoma with: Cisplatin-based chemotherapy ineligibility Second line after Platin-Therapy Metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) regardless of PD-L1 expression: Second line after Platin-Therapy ÖGRO

45 AVELUMAB Merck/Pfizer Locally advanced or metastatic urothelial carcinoma with: Disease progression during or following platinum-containing chemotherapy Metastatic Merkel cell carcinoma (MCC) Adult and paediatric patients ( 12 years) ÖGRO

46 NIVOLUMAB BMS Melanoma (BRAF V600 mutation and BRAF V600 wildtype) Single or combination with IPILIMUMAB Adjuvant in patients with lymph node involvement or metastatic disease who have undergone complete resection Metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Second line after Platin-Therapy JUNE 2018: First line with Ipilimumab Recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN): Second line after Platin-Therapy Locally advanced or metastatic urothelial carcinoma with Second line after Platin-Therapy ÖGRO

47 NIVOLUMAB BMS Squamous NSCLC Non- squamous NSCLC Horn L et al. J Clin Oncol ÖGRO

48 PEMBROLIZUMAB Metastatic Melanoma MSD Metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with PD-L1 TPS 50% No prior systemic treatments No known tumour-driver mutations Metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with PD-L1 1% Previously treated with cisplatin or carboplatin to which the tumour did not respond, or stopped responding Metastatic non-squamous cell lung cancer irrespective of PD-L1 expression In combination with carboplatin and pemetrexed No prior systemic treatments No known tumour-driver mutations Recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma Second line after Platin-Therapy ÖGRO

49 Prospektiv abscopal NSCLC Uni Heidelberg: A phase II study to prospectively investigate the benefit of combining PD-1 check-point inhibition and radiotherapy - FORCE Bisher > 50 Pat. randomisiert ÖGRO

50 Klinische Studien andere Entitäten / SBRT JCO 2018 ORR = 13.2% mos = 9.6 Mo. mpfs = 3.1 Mo. 79 Patienten mit metastasierten Karzinomen (in der 6. Linie [!]) - Multisite-SBRT in 3-5 Fraktionen (30 50 Gy) - Pembrolizumab-Therapie innerh. 7 Tagen nach RT q3w bis Progression - Je ausgeprägter das post-rt-infγ-expr.profil, desto besser die response! - Partielle Bestrahlung der Läsionen genügt [?...!...?] ÖGRO