Barbara Jakob Seminar: Statistische Methoden in der Infektionsepidemiologie

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1 Barbara Jakob Seminar: Statistische Methoden in der Infektionsepidemiologie Verzweigungsprozess-Modelle für surveillance von infektiösen Krankheiten, kontrolliert durch Massenimpfung Zusammenfassung: Massenimpfprogramme haben das Ziel, die effective reproduction number R einer Infektion < 1 zu halten. Wir beschreiben Methoden, wie man den Wert von R durch surveillance- Daten kontrollieren kann. Die Modelle basieren auf Verzweigungsprozessen, in denen R mit dem mittleren Schwellenwert identifiziert wird. Wir leiten anhand von Daten über Größe und Dauer des Ausbruchs unbedingte Likelihoods für die durchschnittliche Zahl der Nachkommen (offspring mean) her. Wir diskutieren Bayes sche Methoden, implementiert mit Metropolis-Hastings sampling und überprüfen die Gülitigkeit der Modelle durch Simulation. Die Methoden werden anhand von Daten über Masern in den USA illustriert. Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 2 2 Unbedingte Likelihoods Ausbruchsgröße Ausbruchsdauer Bayes-Inferenz Simulationen Reduzieren der Anfälligen Minder-Erfassung von Infizierten Beispiel: Masern in den USA Daten über Größe des Ausbruchs Daten über Dauer des Ausbruchs Diskussion 8 1

2 1 Einleitung Impfprogramme gehören zu den wichtigsten Möglichkeiten, infektiöse Krankheiten zu kontrollieren. z.b. wurden Masern in großen Teilen Europas und Amerikas ausgerottet. Lokale Ausrottung ist der notwendige Vorreiter der globalen Ausrottung. Globale Ausrottung einer Krankheit bedeutet, die Zahl der Infektionen auf Null zu reduzieren. Elimination dagegen ist die Unterbrechung der endemischen Übertragung. Dies kann man erreichen, indem man ein breites Gebiet durch Impfung abdeckt. Elimination wird am besten durch R charakterisiert, nämlich der durchschnittlichen Anzahl von infektiösen Individuen, die eine infektiöse Person während ihrer infektiösen Periode ansteckt. Elimination kann man dann definieren als R dauerhaft < 1. Ein wichtiges Ziel für die surveillance von Massenimpfungsprogrammen ist es, den Wert R über die Zeit hinweg zu kontrollierten. Gelangt R zu nah an die 1, muss eingegriffen werden. Neu ist, dass bei der surveillance von Impfprogrammen nicht nur die Erkrankungen betrachtet werden, sondern auch die Ausbrüche. Hier werden die statistischen Aspekte dieser neuen Beobachtungsmethode entwickelt. Diese Methoden basieren auf der Theorie von Verzweigungsprozessen. Da die Zahl der Anfälligen nicht mehr bekannt ist, sind Verzweigungsprozesse sehr gut geeignet für epidemiologische Beobachtungen, da sie nur Daten der erkrankten Fälle benötigen. Angewendet auf surveillance von Massenimpfungsprogrammen unter Eliminations-Bedingungen, sind sie von direktem praktischen Nutzen für die Gesundheit der Öffentlichkeit. Verzweigungsprozesse spielen eine wichtige Rolle in der Theorie über Epidemien. Sie vertiefen das Verständnis für das Schwellenverhalten von Epidemien, für die Berechnung des kritischen Schwellenwertes für Impfungen und bieten ein einfaches Modell für die frühen Stadien einer epidemischen Verbreitung. Verzweigungsprozesse werden also als statistische Modelle verwendet, mit denen man R schätzen kann. Hier wird beschrieben, wie man den Wert von R in obigem Kontext überwachen kann. Dazu verwendet man Daten über Dauer und Größe des Ausbruchs. Die resultierenden bedingten Likelihoods sind allerdings nicht geeignet für Folgerungen, ob R 1 oder R>1. Stattdessen verwendet man eine unbedingte Näherung, indem man zensierte Likelihoods verwendet. Man leitet surveillance-schwellen ab, die auf Likelihood Konfidenzintervallen für R basieren. Diese Likelihoods kann man auch in Verbindung mit der Bayes schen Näherung von Hyde verwenden, in der das Schwellenkriterium auf der a posterior Wahrscheinlichkeit beruht, dass R > 1. In der Anwendung wird die a posteriori Verteilung mit dem Metropolis- Hastings sampling evaluiert. 2 Unbedingte Likelihoods Die Verbreitung von Infektion wird durch die Mittelwerte eines homogenen Galton-Watson Verzweigungsprozesses approximiert. Wir nehmen also an, dass jeder Kranke zufällige Z andere infiziert. Die Verteilung von Z heißt offspring Verteilung. Für Poisson-offspring ist das P (Z = r) = θr r! e θ, für geometrischen offspring ist es P (Z = r) = θ r (1 θ), wobei θ der kanonische Parameter ist. Der offspring mean λ = E(Z) ist bei der Poisson-offspring- Verteilung = θ, bei der geometrischen = θ(1 θ) 1. Angewendet auf infektiöse Krankheiten entspricht λ dem R. Die Auslöschwahrscheinlichkeit eines Verzweigungsprozesses, der aus einem infektiösen Individuum entsteht, wird mit q(λ) bezeichnet (im folgenden schreiben wir q). Für λ 1, ist q(λ) = 1, für λ > 1, ist q(λ) < 1. 2

3 Standard Methoden für Schätzung von λ basieren auf der Likelihood bei gegebenen Beobachtungen eines Prozesses, bis hin zu einer vorher festgelegten Generation k > 0. Sei X k die gesamte Größe des Ausbruchs bis einschließlich der k-ten Generation. Der Ausbruch beginnt bei Generation Null, mit X 0 = s. Der ML-Schätzer von λ ist λ = X k s X k 1 Dieser ist konsistent und asymptotisch unverfälscht, wenn s. Für k ist der MLE inkonsistent. Wir beschäftigen uns nur mit dem Fall n. n ist die Zahl der Ausbrüche. In der Praxis werden die Verbreitungsgenerationen nicht genau beobachtet. Deshalb können X k und X k 1 für gegebenes k nicht vollständig erfasst werden, außer der Ausbruch endete in Generation k-1. In diesem Fall ist die Ausbruchsgröße X k = X k 1 = X. Es ist also sinnvoll, Inferenzen auf der Ausbruchsgröße X basieren zu lassen, da diese vollständig beobachtbar ist. Das Problem ist, wenn λ > 1, werden nicht alle Ausbrüche ausgelöscht, so dass X eine uneigentliche Verteilung ist. Um dies zu vermeiden, setzt man Auslöschung voraus. Wir entwickeln eine unbedingte Likelihood Näherung anhand von - möglicherweise zensierten - Beobachtungen über Größe und Dauer des Ausbruchs. Wir betrachten alle Ausbrüche (oder eine zufällige Stichprobe), die ihren Ursprung im Intervall [0, τ] haben. Für jeden solchen Ausbruch erhält man ein Tupel (S,T,X,U), wobei S 1 die Anfangszahl der Fälle, T [0, τ] das Intervall, in dem der Ausbruch begann, X S die Größe des Ausbruchs und U 0 die Dauer des Ausbruchs ist. Dabei ist X {s, s + 1,...} { } und U [0, ]. Beobachtungen können zensiert werden, z.b. Beobachtungen, die hinter einem Zeitpunkt ν τ liegen. Jede Beobachtung ist also entweder von der Form (S=s,T=t,X=x,U=u) für einen Ausbruch zu einer Zeit t in [0, τ], der vor dem Zeitpunkt ν endet, oder von der Form (S=s,T=t,X x ν, U ν t), falls der Ausbruch nicht vor dem Zeitpunkt ν beendet war, und insgesamt x ν Fälle bis zu diesem Zeitpunkt beobachtet wurden. Auch andere Zensurschemata sind möglich. Unabhängig vom Schema ist der Schlüsselpunkt, dass nicht-auslöschende Prozesse mit Wahrscheinlichkeit 1 zensiert werden. Ist λ deutlich < 1 kann man das surveillance-system so arrangieren, dass kaum zensiert wird. Da Zensur aber tatsächlich vorkommt, falls λ nahe bei 1 liegt oder größer ist, ist es wichtig, einen cohärenten Rahmen für die Inferenz zu schaffen. Für die folgenden auf Likelihood basierenden Analysen ist die surveillance-schwelle die obere 95% Likelihood Konfidenzgrenze für λ. Wenn diese 1 überschreitet, wird eingegriffen. Die Schätzung von λ basiert auf Beobachtungen über Größe X oder Dauer S des Ausbruchs. 2.1 Ausbruchsgröße Sei X die Größe eines Ausbruchs, der aus S=s Anfangsfällen entstanden ist. Ist z.b. die offspring Verteilung Poisson, folgt die totale Ausbruchsgröße der Borel-Tanner Verteilung: P (X = x; s) = sxx s 1 λ x s e xλ, (1) (x s)! Ist die offspring Verteilung die Geometrische, dann folgt die totale Ausbruchsgröße der Verteilung P (X = x; s) = s ( ) 2x s λ x s, x = s, s + 1,... (2) 2x s x s (1 + λ) 2x s 3

4 Diese Verteilungen sind definiert für X<. Man erweitert sie auf {s,s+1,...} { } indem man P (X = ; s) = 1 q(λ) s definiert. Sei X die Ausbruchsgröße, bei der die Beobachtung zensiert wird. Man nimmt an, P(X < ) = 1 und setzt c i = 1, falls X< X, c i = 0, falls X X. Bei gegebenen Beobachtungen (s 1, x 1, c 1 ),..., (s n, x n, c n ) bei einer Stichprobe von n Ausbrüchen ist die Likelihood für λ: L(λ; s, x, c) = n { ( P (X = x i ; s i ) c i i=1 x j 1 ) 1 cj } 1 P (X = j; s i ) j=s i Der MLE von λ ist asymptotisch unverfälscht und konsistent. λ kann jeden Wert zwischen [0, ) annehmen. Man interessiert sich für die Fisher-Information i(λ) von einem einzigen Ausbruch mit s=1. Figur 1 zeigt Graphen von i(λ) für 3 Zensurschemata, in denen Werte von X, die größer sind als feste Schwellenwerte x i, zensiert werden. Ohne Zensur ist der MLE λ = 1 ( s i )/( x i ), und x i ist suffizient. Vorausgesetzt, dass das Zensurschema so organisiert ist, dass selten zensiert wird, gibt es nur geringen Effizienzgewinn, wenn man die Information über die Dauer des Ausbruchs verwendet. 2.2 Ausbruchsdauer Wenn Y die Zahl der Generationen der Verbreitung bezeichnet, ausgehend von einer einzigen Anfangserkrankung in Generation Null, dann genügt seine Verteilungsfunktion f k = P (Y k) der rekursiven Beziehung f 0 = ϕ(0), f k+1 = ϕ(f k ) k = 0, 1, 2,... wobei ϕ(x) = A(xθ)/A(θ) die erzeugende Funktion der offspring Verteilung ist. Ist die offspring Verteilung eine Poisson-Verteilung mit λ 1, dann ist (3) f k = e λ E k (e λe λ ) (4) wobei E k (x) die iterierte Exponentialfunktion, E 0 (x) = 1, E k+1 (x) = x E k(x), bezeichnet. Ist die offspring Verteilung eine geometrische Verteilung mit λ < 1, dann ist Man definiert f k = 1 λk+1, k = 0, 1, 2,... (5) 1 λk+2 f,s = P (Y = S = s) = 1 q(λ) s um eigentliche Verteilungen auf Y, {0,1,2,...} { }, zu erhalten. Normalerweise kennt man aber die exakte Zahl der Generationen nicht. In Farrington und Grant (1999) wird eine einfache Analyse-Methode beschrieben, die generalisierte lineare Modelle benutzt, und darauf basiert, ob eine zweite Verbreitung erfolgt ist oder nicht. Diese läßt allerdings Informationen über die Dauer U des Ausbruchs außer acht, wobei U die Zeit zwischen dem Auftreten der Symptome bei der ersten Erkrankung und dem Auftreten der Symptome bei der letzten Erkrankung ist. Diese Daten hat man oftmals zur 4

5 Verfügung. Die Zahl der Generationen kann dann ungefähr ermittelt werden, indem man das Wissen über das mittlere serial Intervall verwendet, also das mittlere Intervall zwischen dem Auftreten von Symptomen bei einem Erkrankten und dem Auftreten der Symptome bei einem weiteren Erkrankten, der vom ersten infiziert wurde. Alternativ kann man eine stochastische Methode zur Ermittlung benutzen, um zufällige Variation innerhalb der serial Intervalle zuzulassen. Man nimmt an, dass die Intervalle h(z) verteilt sind. h n (z) bezeichne die Verteilung der Summe von n unabhängigen Intervallen. Allgemein soll die serial Intervall-Verteilung von λ abhängen. Man darf annehmen, dass die erste und letzte Erkrankung in einem Ausbruch notwendigerweise die sind, die von der maximalen Zahl der Verbreitungsgenerationen getrennt sind. Die Verteilung der Ausbruchsdauer U bei gegebenen s Anfangserkrankungen ist dann f(u; s) = p 0 (λ; s), u = 0 n=1 h n(u)p n (λ; s), 0 < u < 1 q(λ) s, u = wobei p n (λ; s) = f n,s f n 1,s die Massenfunktion der Verteilung für die Verbreitungsgenerationen ist, mit offspring mean λ, beginnend mit s Erkrankungen in Generation 0. Diese Methode erfordert Kenntnisse über die Verteilung h(x). ML-Schätzung von λ basiere also auf Beoboachtungen (s 1, u 1, c 1 ),..., (s n, u n, c n ) einer Stichprobe von n Ausbrüchen. Wie vorher sind die c i Zensurindikatoren: 1, wenn die Beobachtung unzensiert ist, 0, wenn sie zensiert ist. Die Likelihood ist also L(λ; s, u, c) = n { ( f(u i ; s i ) c i 1 i=1 u i 0 ) 1 ci } f(x; s i )dx Standart Likelihood Theorie greift wieder, und der MLE ist konsistent und asymptotisch unverfälscht für n. 2.3 Bayes-Inferenz Einer der Vorteile der Bayes-Näherung ist, dass sie die Berechnung der a posteriori Wahrscheinlichkeit für λ > 1 bei gegebener passender a priori Verteilung erlaubt. Bei gegebener a priori Verteilung π(λ) ist die a posteriori Verteilung von λ für Ausbruchsgröße oder -dauer f(λ) = L(λ)π(λ) 0 L(z)π(z)dz wobei L(λ) entweder die Likelihoods von (3) oder von (7) bezeichnet. Da die Berechnungen von sehr kompliziert sind, benutzt man Metropolis-Hastings sampling, um Gleichung (8) zu evaluieren. Heyde (1979) und Yanev und Tsokos (1999) verwenden konjugierte a priori Verteilungen. Für Verteilungen der Ausbruchsgröße werden sie am einfachsten durch den kanoischen Parameter θ ausgedrückt, nicht durch λ. Die konjugierten Verteilungen sind die Gamma- Verteilung für die Borel-Tanner und die Beta für die negative Binomial-Verteilung. Es gibt allerdings keine einfachen konjugierten Verteilungen für Verteilungen der Ausbruchsdauer. In jedem Fall würde es für die surveillance Anwendung Sinn machen, eine einzige a priori Verteilung für alle Modelle zu spezifizieren, die in gewissem Sinne neutral ist im Hinblick darauf, ob λ < 1 oder λ > 1. Da dies nicht möglich ist, schließen wir Konjugation aus. 5 (6) (7) (8)

6 Es scheint natürlich zu sein, eine a priori Verteilung zu wählen, für die die Verteilung von log(λ) symmetrisch ist. Wir wählen also a priori Verteilungen aus der lognormal Familie LN(z;µ; σ) exp{n(µ, σ 2 )}. Für µ=0 ist der Median 1. Die zugehörige a priori Verteilung π(z) = LN(z; 0, σ) ist neutral, da λ < 1 und λ > 1 dieselbe a priori Wahrscheinlichkeit 0.5 haben. 3 Simulationen Das Verzweigungsprozess-Modell bietet in großen Populationen nur eine Näherung für die Anfangsstufen bei der Verbreitung einer Infektion, da man der Verringerung der Anfälligenzahl bei fortschreitendem Ausbruch keine Beachtung schenkt. Generell wird die Abnahme der Anfälligen dazu führen, Ausbruchsgröße und -dauer zu begrenzen, und somit dazu, dass der geschätzte Wert für λ gegen 0 hin verfälscht wird. Wir erwarten, dass λ < 1 ist. Das Ziel ist es, zu signalisieren, wenn λ zu nahe an 1 gelangt. Ausbrüche werden normalerweise durch Ort-Zeit Häufungen von Infektionen innerhalb einer definierten Gemeinschaft, identifiziert, nicht durch Übertragungsketten. Allerdings kommt es vor, dass nicht alle Infektionen, die während eines Ausbruchs auftreten, erfasst werden. Solche Minder-Erfassung wird ebenso dazu führen, dass die Schätzer für λ, die auf Ausbruchsgröße und -dauer basieren, zur 0 hin verfälscht werden. In diesem Abschnitt untersuchen wir die Auswirkungen dieser Verfälschungen durch Simulation. 3.1 Reduzieren der Anfälligen Für die Simulationen wurde das Reed-Frost Modell benutzt. Jeder Ausbruch wurde simuliert, indem man ein einzelnes infektiöses Individuum in eine Population von Anfälligen der Größe m brachte. Die effektive Populationsgröße ist also m+1. Die Wahrscheinlichkeit, der Infektion zu entgehen wurde ρ = 1 λ/m gewählt. Gemäß Reed-Frost Modell ist die Zahl der Krankheiten, die in Generation k+1 auftreten, X k+1 Bin( m + 1 k 0 X i, 1 ρ X k ), mit X 0 = 1. Diese wurden iteriert, bis X k = 0 für ein k. Die totale Ausbruchsgröße für jeden Ausbruch war also X k und die Zahl der Verbreitungsgenerationen war min{k : X k+1 = 0}. Um die Ausbruchsdauer zu simulieren wurden Stichproben von individuellen serial Intervallen einer Gamma-Verteilung gemacht, mit Mittelwert 14 Tage, shape 2 und Standardabweichung 14/ 2 = 9.9 Tage. Dann wurde λ mit den Gleichungen (6) und (7) geschätzt. In den folgenden simulierten Experimenten wurden 100 Ausbrüche für feste Werte für m und λ generiert. Man nahm an, dass keine Beobachtungen zensiert wurden. Für jedes Set der 100 Ausbrüche wurde λ mit der Maximum-Likelihood geschätzt. Für m tendiert die offspring Verteilung zu einer Poisson Verteilung mit Mittelwert λ. Demgemäß wurden die Likelihoods, die auf Poisson offspring basieren, benutzt. Der ganze Vorgang wurde 100 mal wiederholt, um durchschnittliche Schätzer zu erhalten. Figur 3 zeigt die durchschnittlichen Schätzer geplottet gegen das wahre λ, für λ=0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 0.95, 1 und ursprüngliche Populationsgrößen m=10, 100, 1000, 10000, Anfällige. Es überrascht nicht, dass bei nur 10 Anfälligen die Schätzer gravierend verfälscht werden. Für m 100 ist der bias mäßig. Es gibt nur geringe Unterschiede im bias, ob nun Ausbruchsgröße, -dauer oder Zahl der Verbreitungsgenerationen benutzt werden. 6

7 3.2 Minder-Erfassung von Infizierten Die Simulationen wurden unter der Annahme wiederholt, dass die individuelle Erfassungswahrscheinlichkeit p=0.5 und 0.75 ist. Nach Simulation der Ausbrüche wurden Erkrankungen mit Wahrscheinlichkeit p herausgenommen. Bei einigen Infektionen weisen nämlich nicht alle infizierten Individuen klinische Symptome auf, weshalb auch nur ein gewisser Anteil erfasst wird. Für solche Infektionen dürfte eine Schätzung, die auf Ausbruchsdauer basiert, weniger verfälschte Ergebnisse liefern als die, die auf Ausbruchsgröße basiert. Der Ausbruch von Abb.2 beginnt z.b. mit einem einzigen Fall A, so dass s=1. Er beinhaltet insgesamt 12 Erkrankungen in 5 Verbreitungsgenerationen und dauert von A bis B. Der beobachtete Ausbruch beginnt allerdings bei den Erkrankungen C und D, so dass s=2, und er umfasst 7 Erkrankungen. Die Dauer des beobachteten Ausbruchs ist das Zeitintervall D bis E. Die plots der mittleren geschätzten Werte gegen die wahren Werte von λ für anfällige Populationen mit Anfangsgröße m=10000 sind in Figur 5(a) bzw. (b) dargestellt. Sie verwenden Ausbruchsgröße und -dauer mit Erfassungswahrscheinlichkeit p=0.75 und Beispiel: Masern in den USA Die Methoden werden mit einer Datenmenge über Masern in den USA illustriert. Das Datenset beinhaltet Ausbrüche, die zwischen 1997 und 1999 auftraten. Es wurden keine Ausbrüche zensiert. Alle Beispiele basieren auf Bayes schen Methoden. Es wurde eine neutrale a priori Verteilung mit σ = 1 benutzt. Die Berechnungen wurden mit nicht-neutralen a priori Verteilungen mit µ = ±0.5 wiederholt. In allen Fällen waren die Ergebnisse unempfindlich gegenüber der Wahl der a priori Verteilung. In dieser Studie waren Ausbrüche so definiert, dass sie mindestens eine Verbreitungsgeneration mit einschließen. 4.1 Daten über Größe des Ausbruchs Während den 41 Ausbrüchen gab es 207 Erkrankungen. Alle Likelihoods sind bedingt auf das Ereignis, dass jeder Ausbruch inklusive des Anfangsfalls mindestens 2 Erkrankungen hatte. Die Wahrscheinlichkeit dieses Ereignisses ist (1 e λ ) 41 für die Poisson offspring Verteilung und λ 41 (1 + λ) 41 für die geometrische offspring Verteilung. Für die Masern-Daten sind die log likelihood Kerne 166log(λ) 207λ 41(1 e λ ) bei Poisson offspring und 125log(λ)-332log(1 + λ) bei geometrischem offspring. Figur 7(a) zeigt die log likelihood Profile. Die Schätzer und 95%-Konfidenzintervalle sind λ=0.66 (0.55, 0.78) bei Poisson offspring, und λ=0.60 (0.48, 0.75) bei geometrischem offspring. Figur 7(b) zeigt die a posteriori Verteilung unter Verwendung der Ausbruchsgröße. Die a posteriori Wahrscheinlichkeit, dass λ > 1 ist, ist vernachlässigbar. Die korrespondierende a prior Wahrscheinlichkeit war 0.5. Sowohl Likelihood als auch Bayes-Kriterium führen zu dem Schluss, dass Masern eliminiert wurden. 7

8 4.2 Daten über Dauer des Ausbruchs Die Tabelle zeigt die Daten über die Dauer der 41 Ausbrüche, also die Anzahl der Tage zwischen den ersten und den letzten Symptomen. Dauer Häufigkeit Dauer Häufigkeit Bei allen Likelihoods ist die Bedingung, dass die Zahl der Generationen in jedem Ausbruch mindestens 1 ist, also U> 0. Die Dichten f(u; s) aus (7) werden ersetzt durch f(u; s) = h n (u) pn(λ;s) 1 p 0 (λ;s) n=1 1 q(λ) s 1 p 0 (λ;s) 0 < u < u = wobei 1 p 0 (λ; s) = 1 e sλ für die Poisson offspring Verteilung, und = 1 (1 + λ) s für die geometrische. Um die Ausbruchsdauern zu modellieren braucht man zuerst einen Schätzer für die serial Intervall Verteilung von Masern. Eine Näherung ist es, die Dauer von Ausbrüchen zu verwenden, in denen zwei Erkrankungen auftraten. Es gab 13 solche Ausbrüche mit einem mittleren serial Intervall von 12.6 Tagen. 13 Ausbrüche sind aber zu wenig, um einen geeigneten Schätzer zu erhalten. Deshalb wurden Hope Simpson s Daten über Masern in Personen-Haushalten benutzt (Bailey, 1975). Diese Daten wurden häufig untersucht, und lieferten einen Schätzer für die infektiöse Periode, nämlich 2-3 Tage. In 219 der 264 Haushalte wurden zwei Erkrankungen beobachtet. Die 32 Haushalte, in denen die Erkrankungen 5 oder weniger Tage auseinander lagen, wurden ausgeschlossen. Eine passende Gamma-Verteilung für die restlichen 187 Beobachtungen über das serial Intervall T liefert die Verteilung in Abb.3. Die Gamma Verteilung hat Mittelwert Tage und shape Die Standardabweichung von 11.03/ = 2.42 Tagen ist ziemlich kurz, so dass es zwischen den Generationen nur wenigt Überlappung geben dürfte. Im folgenden wird angenommen, dass das serial Intervall Gamma verteilt ist mit diesen Parameterwerten. Die graphischen Resultate sind denen in Figur 7 ganz ähnlich. Man erhält als Schätzer und 95%-Konfidenzintervalle λ=0.53 (0.40,0.68) bei Poisson offspring, und λ=0.56 (0.42,0.73) bei geometrischem offspring. Die a posteriori Wahrscheinlichkeit, dass λ > 1, ist vernachlässigbar. Wieder war die a priori Wahrscheinlichkeit 0.5. Wie vorher folgt, dass in dieser Population Masern ausgelöscht werden. 5 Diskussion Die statistischen Methoden, die beschrieben wurden, liefern einen einfachen Rahmen für die Analyse von surveillance Daten bei infektiösen Krankheiten nach der Elimination von endemischer Übertragung. Diese Situation ist realisiert durch die Forderung, dass die effektive reproduction number λ < 1 ist. Bei den Anwendungen auf Masern liefern alle gezeigten Methoden dieselben Ergebnisse: Masern hat man in dieser Population gut unter Kontrolle. Verzweigungsprozesse werden aber selten direkt verwendet für statistische Modelle. Der besondere Kontext von Schätzung bei Massenimpfprogrammen gibt diesen Methoden neue 8

9 Relevanz. In diesem Vortrag wurde ein Rahmen benutzt, der auf Ausbruchsgröße und - dauer basierte. Wenn man keine Auslöschung verlangt, können die Fälle λ 1 und λ > 1 gemeinsam betrachtet werden. Diese Modelle sind ähnlich zu sensierten survival Modellen. Für einige methodologische Probleme lohnt sich weitere Untersuchung: (a)de Serres et al. (2000) schlug vor, surveillance von λ auf dem Anteil von Erkrankungen basieren zu lassen, die importiert werden. In einem Zeitintervall [0, τ] gebe es x beobachtete Erkrankungen, von denen s importiert wurden. Falls λ 1, müssen alle Erkrankungen von Importen stammen. Kann man Grenzeffekte aufgrund von Zensur bei 0 und τ ignorieren, darf man λ = 1 s/x schätzen. Es wäre nützlich, diese Methode in einen Rahmen zu bringen, der für alle Werte von λ gültig ist, um Schwellenwerte abzuleiten. (b)yanev (1975) beschrieb u.a. die asymptotischen Eigenschaften des MLE λ = 1 s/x, basierend auf Ausbruchsgröße und ohne Zensur, mit λ = 1. Der MLE λ ist immer noch asymptotisch unverfälscht und konsistent, und s(1 λ) σ 2 χ 2 1 für s, wobei σ2 die Varianz der offspring Verteilung ist. z.b. für Poisson offspring, mit λ = 1 D E( λ) = s s + 1 und V ( λ) = 2s (s + 1) 2 (s + 2) Es wäre interessant, asymptotische Ergebnisse für den MLE zu erhalten, die auf der Anzahl der Verbreitungsgenerationen und -dauer basieren mit λ = 1, wenn für die Zahl der Ausbrüche n. (c)die Herleitung der Likelihood für Ausbruchsdauern basierte auf der Annahme, dass die erste und die letzte Erkrankung notwendigerweise die sind, die von der maximalen Anzahl von Generationen getrennt sind. Es wäre nützlich, diese Annahme zu lockern. (d)zensur zerstört die Suffizienz der Ausbruchsgröße. Es wäre interessant zu wissen, wie hoch der Effizienzgewinn in Situationen mit häufiger Zensur wäre, wenn man Ausbruchsgröße und -dauer gemeinsam modelliert. (e)schließlich wäre es nützlich, die Methoden zu erweitern, um Heterogenität bei Kontaktraten mit einzubeziehen. Dies wäre z.b. nützlich, wenn das Modell mit festem λ nicht gut auf die Daten passen würde. In diesem Fall müßte ein neues surveillance Kriterium spezifiziert werden. Klar sind die Methoden begrenzt, da sie der Reduzierung der Anfälligenzahl und Heterogenität in Kontaktraten nicht Rechnung tragen. Sie bieten aber ein einfaches surveillance Instrument und sind deshalb in der Praxis willkommen. Wie gezeigt wurde, ist bias, wenn man die Verringerung der Anfälligenzahl ignoriert, nur für Gemeinschaften mit weniger als 100 Anfälligen wirklich ein Problem. Heterogenität bei Kontaktraten zuzulassen ist schwierig, auch wenn obiges Modell für zufälliges λ eine einfache Methode liefert. Verschiedene Methoden, um Mischung innerhalb und zwischen Haushalten einzubeziehen, wurden vorgeschlagen, auch wenn es eher unwahrscheinlich scheint, dass sie in einem surveillance setting angewendet werden können. Alternativ bieten serologische survey Methoden unterschiedliche, auf Population basierende, Näherungen zur surveillance von Impfprogrammen. 9

10 Abbildung 1: Fisher-Information für eine einzelne Beobachtung mit Zensur bei ξ=5,50,150; (a)poisson offspring, (b) geometrischer offspring 10

11 Abbildung 2: Schematische Darstellung eines Ausbruchs. : erfasste Fälle; : nicht-erfasste Fälle 11

12 Abbildung 3: serial-interval-verteilung für Masern: beobachtete Häufigkeiten und gefittete Gamma-Verteilung( ) 12