Seminar: Statistische Methoden in der Infektionsepidemiologie

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1 Seminar: Statistische Methoden in der Infektionsepidemiologie Verzweigungsprozess-Modelle für surveillance von infektiösen Krankheiten, kontrolliert durch Massenimpfung 1

2 1. Einleitung Impfprogramme zur Kontrolle infektiöser Krankheiten. Unterscheidung zwischen Ausrottung und Elimination. Elimination durch R< 1 charakterisiert. R: effective reproduction number. Ziel: eingreifen, falls R zu nahe an 1 gelangt Basis der statistischen Modelle: Verzweigungsprozesse 2

3 einfaches Modell für frühe Stadien einer Epidemie Schätzung von R Berechnung von Schwellenwerten für Impfungen Daten über Größe und Dauer des Ausbruchs erforderlich keine Aussagen möglich ob R 1 oder R > 1 zensierte Likelihoods, um surveillance-schwellen abzuleiten 3

4 2. Unbedingte Likelihoods Approximation der Verbreitung einer Infektion durch Verzweigungsprozess jeder Kranke infiziert Z weitere > Verteilung von Z: offspring Verteilung Poisson-offspring: P (Z = r) = θr r! e θ geometrischer offspring: (Z = r) = θ r (1 θ) 4

5 λ = E(Z), λ entspricht R Poisson-offspring: λ = θ geometrischer offspring: λ = θ(1 θ) 1 Auslöschwahrscheinlichkeit: q(λ) q(λ) = 1 für λ 1 q(λ) < 1 für λ > 1 5

6 Schätzung von λ: X k : Größe des Ausbruchs einschließlich der k-ten Generation, X 0 = s MLE von λ: λ = X k s X k 1 Beschränkung auf n n: Zahl der Ausbrüche 6

7 Seien X k = X k 1 = X, X {s, s + 1,...} { }, λ < 1 Beobachtung: Tupel (S,T,X,U) S 1: Anfangszahl der Fälle T [0, τ]: Intervall, in dem der Ausbruch begann X S: Größe des Ausbruchs U 0: Dauer des Ausbruchs, U [0, ] 7

8 bei Zensur: (S=s,T=t,X=x,U=u), falls Ausbruch zur Zeit t in [0, τ], vor Zeitpunkt ν endet (S=s,T=t,X x ν, U ν t), falls Ausbruch nicht vor Zeitpunkt ν endet, und bis dahin x ν Fälle beobachtet wurden Wichtig: Zensur bei nicht-auslöschenden Prozessen mit Wahrscheinlichkeit 1 8

9 2.1 Ausbruchsgröße X: Größe eines Ausbruchs s: Infizierte zu Beginn Poisson-offspring: Ausbruchsgröße folgt Borel-Tanner Verteilung: P (X = x; s) = sxx s 1 λ x s e xλ, x = s, s + 1,... (1) (x s)! 9

10 geometrischer offspring: Ausbruchsgröße folgt negativer Binomialverteilung P (X = x; s) = s 2x s ( 2x s x s ) λ x s (1 + λ) 2x s, x = s, s + 1,... (2) beide definiert für X< Erweiterung auf {s,s+1,...} { } durch P (X = ; s) = 1 q(λ) s 10

11 Zensur der Beobachtungen bei X P(X < ) = 1 c i = 1 falls X< X c i = 0 falls X X Likelihood für λ bei geg. Beobachtungen (s 1, x 1, c 1 ),..., (s n, x n, c n ): L(λ; s, x, c) = n i=1 { P (X = x i ; s i ) c i ( 1 x j 1 j=s i P (X = j; s i ) ) 1 c j}(3) 11

12 ohne Zensur: λ = 1 ( s i )/( x i ) x i suffizient für λ wenig Zensur: nur geringer Effizienzgewinn durch Einbeziehen von Informationen über Ausbruchsdauer 12

13 2.2 Ausbruchsdauer Y: Zahl der Verbreitungsgenerationen Verteilungsfunktion von Y: f k = P (Y k) rekursiv mit: f 0 = ϕ(0), f k+1 = ϕ(f k ) k = 0, 1, 2,... ϕ(x) = A(xθ)/A(θ): erzeugende Funktion der offspring Verteilung 13

14 Poisson-offspring mit λ 1: f k = e λ E k (e λe λ ) (4) E k (x): E 0 (x) = 1, E k+1 (x) = x E k(x) geometrische offspring-verteilung mit λ < 1: f k = 1 λk+1 1 λk+2, k = 0, 1, 2,... (5) Def. für : f,s = P (Y = S = s) = 1 q(λ) s 14

15 h(z): Verteilung der serial Intervalle h n (z): Verteilung von n unabhängigen Intervallen f(u; s) = p 0 (λ; s), u = 0 n=1 h n (u)p n (λ; s), 0 < u < 1 q(λ) s, u = (6) p n (λ; s) = f n,s f n 1,s : Massenfunktion mit offspring mean λ Kenntnisse über h(x) erforderlich 15

16 ML-Schätzung von λ: Beoboachtungen (s 1, u 1, c 1 ),..., (s n, u n, c n ) ohne Zensur: c i =1, mit Zensur: c i =0 Likelihood-Funktion: L(λ; s, u, c) = n i=1 { f(u i ; s i ) c i ( 1 u i 0 f(x; s i )dx ) 1 c i} (7) MLE: konsistent, asymptotisch unverfälscht für n 16

17 2.3 Bayes-Inferenz Berechnung der a posteriori Wahrscheinlichkeit für λ > 1 bei geg. a priori Verteilung π(λ) a posteriori Verteilung: f(λ) = 0 L(λ)π(λ) L(z)π(z)dz (8) L(λ): Likelihoods von (3) oder von (7) 17

18 wähle a priori Verteilung aus lognormal Familie, für die die Verteilung von log(λ) symmetrisch ist LN(z;µ; σ) exp{n(µ, σ 2 )} für µ=0: Median =1 zugehörige a priori Verteilung π(z) = LN(z; 0, σ) ist neutral Berechnungen von(8) sind kompliziert > man Metropolis-Hastings sampling 18

19 3. Simulationen Nachteil des Verzweigungsprozess-Modells: Näherung nur für Anfangsstufen eines Ausbruchs gültig Erwartung: λ < 1 Ziel: Signal, wenn λ zu nahe an 1 gelangt. 19

20 3.1 Reduzieren der Anfälligen Simulationen mit Reed-Frost Modell Einführung von infiziertem Individuum in Population der Größe m => insgesamt: m+1 ρ = 1 λ/m: Wahrscheinlichkeit, sich nicht zu infizieren Zahl der Krankheiten in Generation k+1: X k+1 Bin( m + 1 k 0 X i, 1 ρ X k ), mit X 0 = 1 20

21 Iteration bis X k = 0 für ein k Totale Ausbruchsgröße: X k Zahl der Verbreitungsgenerationen: min{k : X k+1 = 0}. 21

22 Simulation der Ausbruchsdauer: Stichproben individueller serial Intervalle einer Gamma-Verteilung mit Mittelwert 14 Tage shape 2 Standardabweichung 14/ 2 = 9.9 Tage Anschließend Schätzen von λ mit den Gleichungen (6) und (7) 22

23 100 Ausbrüche für feste Werte m und λ Annahme: keine Zensur ML-Schätzung für λ m : offspring Verteilung Poisson Verteilung mit Mittelwert λ Verwendung von Likelihoods, die auf Poisson offspring basieren 100 malige Wiederholung, um durchschnittliche Werte zu erhalten. 23

24 3.2 Minder-Erfassung von Infizierten erneute Simulationen mit Erfassungswahrscheinlichkeit p=0.5 und 0.75 nur gewisser Anteil von Infizierten wird erfasst Nach Simulation: Entnahme von Erkrankungen mit Wahrscheinlichkeit p größerer bias für Schätzung basierend auf Ausbruchsgröße, als für Schätzung basierend auf Ausbruchsdauer 24

25 4.Beispiel: Masern in den USA Beobachtungen in USA zwischen 1997 und 1999, ohne Zensur Beispiele basieren auf Bayes schen Methoden Verwendung von neutralen a priori Verteilungen mit σ = 1 Wiederholung der Berechnungen mit nicht-neutralen a priori Verteilungen mit µ = ±0.5 > Unempfindlichkeit gegenüber der Wahl der a priori Verteilung 25

26 4.1 Daten über Größe des Ausbruchs log likelihood Kerne: Poisson offspring: 166log(λ) 207λ 41(1 e λ ) geometrischer offspring: 125log(λ)-332log(1 + λ) Schätzer und 95%-Konfidenzintervalle: P. o.: λ=0.66 (0.55, 0.78), g. o.: λ=0.60 (0.48, 0.75) 26

27 4.2 Daten über Dauer des Ausbruchs Die Tabelle: Daten über die Dauer der 41 Ausbrüche Dauer Häufigkeit Dauer Häufigkeit Bedingung bei allen Likelihoods: mindestens 1 Generation pro Ausbruch, also U> 0 27

28 Ersetzen der Dichten f(u; s) aus (7) durch: f(u; s) = h n (u) p n(λ;s) n=1 1 q(λ) s 1 p 0 (λ;s) 1 p 0 (λ;s) 0 < u < u = Poisson offspring: 1 p 0 (λ; s) = 1 e sλ geometrischer offspring: 1 p 0 (λ; s) = 1 (1 + λ) s 28

29 Schätzer für serial Intervall Verteilung von Masern: Hope Simpson s Daten über Masern in Personen-Haushalten: infektiöse Periode von 2-3 Tagen Die gefittete Gamma Verteilung hat: Mittelwert Tage shape Standardabweichung 11.03/ = 2.42 Tage 29

30 Schätzer und 95%-Konfidenzintervalle: Poisson offspring: λ=0.53 (0.40,0.68) geometrischer offspring: λ=0.56 (0.42,0.73) => Auslöschung von Masern in dieser Population 30

31 5. Diskussion Basis hier: Ausbruchsgröße und Ausbruchsdauer ohne Auslöschung: gemeinsame Betrachtung von λ 1 und λ > 1 diese Modelle: ähnlich zu zensierten survival Modellen weiterführende Betrachtung für: 31

32 (a)de Serres et al.(2000): surveillance von λ auf Basis von importierten Erkrankungen: x beobachtete Erkrankungen im Zeitintervall [0, τ], davon s importiert ohne Grenzeffekte bei 0 und τ: λ = 1 s/x Ziel: gültiger Rahmen für alle Werte von λ, um Schwellenwerte abzuleiten. 32

33 (b)yanev (1975): Untersuchung der asympt. Eigenschaften von λ = 1 s/x: λ: asymptotisch unverfälscht und konsistent s(1 λ) D σ 2 χ 2 1 für s, σ2 : Varianz Interessant: asymptotische Ergebnisse für MLE, basierend auf Anzahl der Verbreitungsgenerationen und der Ausbruchsdauer mit λ = 1, wenn n 33

34 (c) Annahme: erste und letzte Erkrankung nicht mehr unbedingt die, die von der maximalen Anzahl von Generationen getrennt sind (d) Suffizienz der Ausbruchsgröße durch Zensur zerstört Wie hoher Effizienzgewinn in Situationen mit häufiger Zensur bei gemeinsamer Modellierung von Ausbruchsgröße und -dauer? (e)zulassen von Heterogenität bei Kontaktraten > neues surveillance Kriterium 34