KF-Titration und Qualitätsansprüche im Labor

Transkript

1 KF-Titration und Qualitätsansprüche im Labor 1

2 Inhalt Übersicht Qualität und KF-Titration Prüfmittelüberwachung Validieren von Geräten und Methoden Qualifizierungen (IQ, OQ, PQ) FDA und 12 CFR Part 11 Richtigkeit und Messunsicherheit 2

3 QS relevante Schritte beim Betrieb eines KF Titrators 3 Richtige Auswahl eines geeigneten Gerätes Volumetrie oder Coulometrie Einsatz eines Ofens Automatisierung mit Probenwechsler Korrekte Inbetriebnahme Aufbau des Titrations-Gerätes Aufbau der Titrationszelle Anschluss der Pumpe mit Schlauchanschlüssen Überprüfung mit einer Titerstellung Korrekte Umsetzung der Applikation Richtige Applikation ermitteln Die Validierung der Methode Nachweis der Anwendbarkeit mittels einer Validierung Die Prüfmittelüberwachung Nachweis der korrekten Arbeitsweise des KF-Titrators in der Routine über einen größeren Zeitraum

4 Richtiger Aufbau und Betrieb eines KF Titrators Auswahl Trockenmittel richtig und noch trocken? Sitzt Septum richtig? Indikatorelektrode eingetaucht? Beide Stifte ok? Abstand? Sind Dichtungen zum Deckel ok? Öffnungen Absaugung und Solventzugabe dicht? 4 Titrierschlauch und spitze eingetaucht? Dicht?

5 Inbetriebnahme Betriebsbedingungen sicherstellen Korrekte und stabile Netzspannung Platzbedarf Korrekter Aufbau des Gerätes mit Reagenzzugabe und -absaugung Trockenmittel in Trockenröhrchen einfüllen Abarbeiten der Installation Qualification Titerstellung um korrekte Funktion sicherzustellen Methode einrichten 5

6 Die Applikation Beschreibt die Arbeitsweise mit dem Gerät und der Probe Probenvorbereitung Titrationsbedingungen (Temperatur, Parameter) Reagenzien Ergebnisberechnung und Dokumentation Hydranal Praktikum Beschreibt die KF-Titration in der Praxis mit vielen Tips KF Anwendungshandbuch Schott Instrumenst Beschreibt die KF-Titration und den Umgang mit dem Titrator Applikationsbeschreibungen vom Gerätehersteller und Reagenzienhersteller Internet Applikationsdatanbank Schott Internet Applikationsdatank Sigma Aldrich RDH 6

7 Applikationsdatenbank im Internet 7

8 Prüfmittelüberwachung Sichtprüfung des Titrators Zylinder + Kolben Schläuche Titrationsgefäß Elektrode Titrierspitze Überprüfung der Elektrode und des Verstärkers Elektrode in die Hand nehmen und Titration starten. Mit Kupferbüroklammer die beiden Stifte der Doppelplatinelektrode verbinden. Titration stoppt. Überprüfung der Dosiergenauigkeit der Dosiereinheit Überprüfung nach ISO 8655 Nachweis durch geeignetet Titration mit einem Standard (Rückführbarkeit auf nationale Norm) 8

9 Volumenprüfung der Bürette mit einer Waage nach ISO Je 10 Dosierungen für 10%-50%-100% des Bürettenvolumens mit Wasser Die Dosierungen werden gewogen und umgerechnet Es wird die Abweichung zum Sollwert errechnet Es wird die Standardabweichung errechnet

10 Volumenprüfung der Bürette mit Titration nach ISO 8655 Nachweis einer geeigneten Methode durch Validieren Die Validierung kann auch durch den Hersteller von Standards erfolgen Zehn Titrationsergebnisse linear über den Bereich Die gleichen numerischen Anforderungen Gleiche Anforderungen wie bei der Gravimetrie Kein Wechsel des Reagenzes Es wird nicht mit Wasser gearbeitet, sondern mit der Titrierlösung Automatisierung möglich 10

11 Prüfzeitraum Prüfung Visuelle Kontrolle Titerstellung Elektrode und Verstärker Dosiergenauigkeit Komplettes Gerät Zeitraum Täglich oder wöchentlich Wöchentlich Monatlich Halbjährlich Jährlich Anpassen der Zeiträume: Halbierung, wenn ein Problem auftritt! Verdopplung, wenn im definierten Zeitraum alles ok ist! 11

12 Die Validierungsmerkmale 12 Merkmal Kategorie I (Gehaltsbestimmung) Kategorie II (Quant. Bestimmung) Kategorie III (Quant. Bestimmung) Kategorie II (Grenzprüfung) Präzision Richtigkeit + (+) + + Nachweis grenze Bestimmungsgrenze Selektivität Bereich + (+) + + Linearität Robustheit Vorschriften der USP XXII zur Validierung: Kategorie I: Hauptkomponenten Kategorie II: Nebenprodukte Kategorie III: Leistungsparameter (Wirkstofffreisetzung)

13 Literatur Validieren Vorschrift EA-2/06 (02/97) EURACHEM (Edition ) ICH Topic Q2A (06/95) ICH Topic Q2A (06/97) DIN (05/86) ISO/IEC FDIS Inhalt Validation of Test Methods The Fitness of Purpose of Analytical Methods; A Laboraty Guide to Method Validation and Related Topics Validation of Analytical Methods: Definition and Terminology Validation of Analytical Procedures: Methologie Kalibrieren von Analysenverfahren, Auswertung von Analysenergebnissen und lineare Kalibrierfunktion für die Bestimmung von Verfahrenskenngrößen General Requirements for the Competence of Testing and Calibration Laboraties 13

14 Validierungselemente Standardabweichung in Abhängigkeit vom Verbrauch Bestimmungsgrenze und Bereich 6 5 Standardabweichung [%] Sollwert [ml] 14 Richtigkeit Zusammenhang mit Selektivität Zugabe von Wasser oder Wasser-Standard Vergleich mit Proben definierten Gehaltes Bestimmung mit anderen Methoden Synthetische Proben mit gleicher Zusammensetzung

15 Validierungselemente Linearitätsverhalten der Titrationsmethode Linearität Verbrauch [ml] Sollwert [ml] Robustheit Ringversuch Analyse und Bewertung aller Titrationsmerkmale Präzision Mehrfachbestimmung, wird aus den Werten der Linearität ermittelt Definition von Grenzwerten Definition von Standardabweichungen 15

16 Validierungselemente Selektivität Überprüfung der möglichen Nebenreaktionen Analyse der Titrationskurve Analyse der Drift vor, bei und nach der Titration Variation von Temperatur Variation von chemischen Bedingungen Drift etwa 25µl/min Ergibt etwa theoretischen Verbrauch von 0.77 ml 16

17 Qualifizierungen Design Qualification Stellt sicher, dass das richtige Gerät für die vorhandenen Aufgabenstellungen angeschafft wird Installation Qualification Stellt sicher, dass der Titrator richtig aufgebaut und installiert ist. Operational Qualification Dokumentiert die korrekte Arbeitsweise des Titrators Performance Qualification Dokumentiert, dass alle Anforderungen an das Gerät erfüllt wurden. 17

18 Beispiel Installation Qualification 18

19 Operational Qualification 19

20 FDA und 21 CFR Part 11 Elektronische Aufzeichnungen Elektronische Signatur 20

21 FDA und 21 CFR Part 11 Elektronische Aufzeichnungen müssen vertrauenswürdig, verlässlich und grundsätzlich vergleichbar sein mit Papieren, die handschriftlich unterzeichnet sind. Elektronische Aufzeichnungen sind alle Kombinationen von Text, Grafik, Daten oder andere Informationen, die in digitaler Form in einem Computersystem erzeugt, verändert, gepflegt, archiviert, zurückgeholt oder verteilt werden. Anwendung Part 11 fordert nicht, dass Aufzeichnungen elektronischer Art sein müssen. Werden aber elektronische Aufzeichnungen geführt, müssen sie den Anforderungen von Part 11 genügen. Part 11 wird angewendet auf elektronische Aufzeichnungen unter FDA (und den vergleichbaren wie Cosmetic Act, Public Health Service Act, GLP, GMP) Anforderungen. 21

22 FDA und 21 CFR Part 11 Validierung Valdierung von Software und Hardware, um Genauigkeit, Verfügbarkeit, Übereinstimmung der geplanten und geforderten Eigenschaften des Gerätes nachzuweisen. Aufbewahrung und Wiederverfügbarkeit Abspeichern routinemäßig in sicherer Form, technisch und organisatorisch, um die Wiederverfügbarkeit bei einem Audit sicherzustellen. Sicherheit Eingeschränkter Zugriff zum System und zu den Daten nur für autorisierte Personen. Daten dürfen nicht zufällig oder absichtlich veränderbar sein. Datenintegrität Daten müssen in menschenlesbarer Form vorliegen, Sie müssen wiederverfügbar in ihrer exakten Form vorliegen. Sie müssen gegen Löschen und Modifizieren geschützt sein. Rückverfolgung der Prüfungen Rückverfolgung sicherstellen durch sicheren, computergenerierten, Datum und Uhrzeit versehenen Eintrag der Datum, Uhrzeit der Anwenderaktionen darstellt (Erzeugung, Verändern oder Löschen von elektronischen Aufzeichnungen). Alte Einträge dürfen nicht verborgen sein. 22

23 Definition der Messunsicherheit 23

24 Messunsicherheit Beispiel der Herstellung einer NaOH Titrierlösung Ermitteln der Messunsicherheit in vier Stufen Stufe 1. Spezifizierung der Messgröße Stufe 2. Identifizierung der Quellen der Unsicherheit Stufe 3. Quantifizierung der Unsicherheitskomponenten Stufe 4. Berechnung der Gesamtunsicherheit 24

25 Messunsicherheit 25

26 Zusammenfassung Viel Fragen und diskutieren schadet nicht Sorgfältig, sauber und genau arbeiten Vollständig dokumentieren Genau beobachten Gesunden Menschenverstand anwenden Erfüllt die wesentlichsten Qualitätsansprüche im Labor 26 Die Analysenergebnisse sind richtig!