Endokrine Tumoren des Pankreas: Diagnostik, Klassifikation, konservative und onkologische Therapie
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1 Endokrine Tumoren des Pankreas: Diagnostik, Klassifikation, konservative und onkologische Therapie Thomas M. Gress a * und Anja Rinke b a Klinik f ur Innere Medizin, Gastroenterologie und Endokrinologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Marburg, Deutschland b Philipps-Universität Marburg, Klinik f ur Innere Medizin, Marburg, Deutschland 1 Einleitung Endokrine Tumoren des Pankreas leiten sich von dem diffusen neuroendokrinen System der Pankreasregion ab. Im Angloamerikanischen ist die Bezeichnung Inselzelltumor oder Inselzellkarzinom gebräuchlich, obwohl der Ursprung von den Langerhans-Inseln insbesondere wenn der Tumor Hormone sezerniert, die ublicherweise nicht in den Langerhans-Inseln vorkommen strittig ist. Als Oberbegriff wird nach der WHO-Klassifikation von 2010 (Rindi et al. 2010, Tab. 1) heute von der neuroendokrinen Neoplasie des Pankreas gesprochen, die anhand des histologischen Grading in die Gruppen gut differenzierter neuroendokriner Tumor G1 und G2 und schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom G3 eingeteilt wird. Handelt es sich bei den neuroendokrinen Karzinomen stets um maligne, schnell wachsende Neoplasien, können gut differenzierte neuroendokrine Pankreastumoren (pnet) klinisch benigne sein (z. B. >90 % der Insulinome) oder zu einem metastasierten Tumorleiden mit in der Regel langsamer Wachstumsdynamik f uhren. Unter klinischen Gesichtspunkten ist die Einteilung in funktionell aktive Tumoren, die durch unkontrollierte Freisetzung eines Hormones ein charakteristisches Krankheitsbild hervorrufen, und funktionell nicht aktive Tumoren, die nicht mit einem Hormonsyndrom assoziiert sind, sinnvoll. 2 Pathogenese Die meisten pnet treten sporadisch auf, ein kleiner Anteil kommt im Rahmen angeborener familiärer Syndrome wie der multiplen endokrinen Neoplasien Typ 1 (MEN-1), dem von-hippel-lindau-syndrom, der Neurofibromatose Typ 1 oder der tuberösen Hirnsklerose vor. Interessanterweise konnten genetische Untersuchungen an sporadischen Tumoren zeigen, dass sich hier ebenfalls häufig Mutationen in den Genorten, die bei den hereditären Formen mutiert sind, finden lassen, z. B. Mutationen im Tumorsuppressorgen Menin in 44 % der Fälle (Jiao et al. 2011). 3 Epidemiologie Neuroendokrine Pankreastumoren zählen mit einer Inzidenz von 1,2 5 pro Einwohner zu den seltenen Tumoren. Zahlreiche Berichte weisen auf eine zunehmende Inzidenz hin, die zumindest teilweise auf einer verbesserten Diagnostik beruhen d urfte. In Autopsieserien werden kleine neuroendokrine Pankreastumoren mit einer Prävalenz von 0,1 10 % beschrieben, von denen die Mehrzahl asymp- * gress@med.uni-marburg.de * gastro@med.uni-marburg.de Seite 1 von 13
2 Tab. 1 WHO-Klassifikation WHO 2000 WHO 2010 Gut differenzierter neuroendokriner Tumor Neuroendokriner Tumor G1 (NET G1) (G1: Ki67 bis 2 %) Gut differenziertes neuroendokrines Neuroendokriner Tumor G2 (NET G2) (G2: Ki67 >2 % bis 20 %) Karzinom Schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom Neuroendokrines Karzinom G3 (G3: Ki67 >20 %) (NEC G3), klein- oder großzellig Gemischtes exokrin-endokrines Karzinom Gemischtes adenoneuroendokrines Karzinom (MANEC) Tumorähnliche Läsionen Hyperplastische und präneoplastische Läsionen tomatisch war und ante mortem nicht diagnostiziert wurde (Halfdanarson et al. 2008). Die meisten neuroendokrinen Pankreastumoren sind funktionell nicht aktiv, unter den funktionellen ist das Insulinom gefolgt vom Gastrinom am häufigsten. Hingegen sind Glukagonome, VIPome, Pankreastumoren mit ektopem ACTH-Syndrom, GFRome (Akromegalie), Somatostatinome u. a. sehr selten. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt um die 60 Jahre, ein Auftreten im Alter unter 40 Jahre ist selten und sollte an einen hereditären Hintergrund wie die multiple endokrine Neoplasie Typ I (MEN I) denken lassen. Männer sind geringf ugig häufiger betroffen als Frauen. 4 Klinik 4.1 Funktionell nicht aktive Pankreastumoren (FNA) Funktionell nicht aktive Pankreastumoren können lange asymptomatisch sein. Dies erklärt die häufig späte Diagnosestellung, in % der Fälle liegen bereits Fernmetastasen bei Initialdiagnose vor. In ca. 15 % der Fälle sind die Tumoren Zufallsbefunde bei sonographischen oder radiologischen Untersuchungen, die aus unabhängigen Gr unden veranlasst wurden. Häufigstes Symptom sind unspezifische Abdominalbeschwerden. Weitere Symptome sind Übelkeit und Inappetenz, Gewichtsverlust, palpable Tumormasse, diabetische Stoffwechsellage, selten Ikterus (Kouvaraki et al. 2005; Falconi et al. 2012). Selten kann ein bei Diagnosestellung hormoninaktiver Tumor im Verlauf bei Größenzunahme ein Hormonsyndrom entwickeln. 4.2 Insulinom Rezidivierende Hypoglykämie-Symptome, insbesondere im N uchternzustand und nach stärkerer körperlicher Tätigkeit, sind die Leitsymptome des Insulinoms. Es gilt die Whipple-Trias: Symptome der Hypoglykämie, gleichzeitig Blutzuckerkonzentration <40 mg/dl und rasche R uckbildung der Symptome nach Glukosegabe. Häufig f uhren Symptome der Neuroglukopenie wie Konzentrations- und Sprachstörungen, Krampfanfälle, Verhaltensauffälligkeiten und Somnolenz zu neurologischen oder psychiatrischen Behandlungen, die diagnostische Latenz beträgt im Mittel drei Jahre. Zusätzlich wird meist uber Symptome der autonomen Gegenregulation wie Tachykardie, Unruhe, Schweißausbr uche geklagt. Bei der Mehrzahl der Patienten kommt es zur Gewichtszunahme (Jensen et al. 2012). 4.3 Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom, ZES) Die gastrininduzierte Säurehypersekretion f uhrt zu Refluxbeschwerden, Oberbauchschmerz, rezidivierenden Ulzerationen von Magen und Duodenum und Diarrhoe durch Inaktivierung der exokrinen Pankreasenzyme. Seltener sind Ulkuskomplikationen wie obere gastrointestinale Blutung oder Ulkusperforation die Erstmanifestation. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit/Erbrechen und Gewichtsverlust. Seite 2 von 13
3 Der weitverbreitete Einsatz der Protonenpumpeninhibitoren kann zunächst zu einer ausreichenden Symptomkontrolle und damit verzögerter Diagnosestellung f uhren (Jensen et al. 2012). Bei Patienten mit MEN-1-Erkrankung (25 % aller Gastrinompatienten) besteht fast immer ein Hyperparathyreoidismus mit Symptomen der Hyperkalzämie wie z. B. eine Nephrolithiasis, gelegentlich Symptome der Hyperprolaktinämie oder Hypoglykämien bei gleichzeitig bestehendem Insulinom. 4.4 Glukagonom-Syndrom Dieses sehr seltene Syndrom ist durch Gewichtsverlust mit Entwicklung einer Kachexie, diabetische Stoffwechsellage und charakteristische Hautveränderungen, dem sog. nekrolytischen migratorischen Erythem, gekennzeichnet. Meist treten die Läsionen zunächst als sich ausbreitendes fleckförmiges Erythem im Dammbereich und an den Extremitäten auf, später kommt es zu Blasenbildungen, häufig mit Superinfektionen. Nach Abheilung bleibt typischerweise eine Hyperpigmentation bestehen. Weitere Symptome bzw. Befunde sind eine Anämie, Thromboseneigung, niedrige Albumin- und Cholesterinspiegel und Diarrhoe. 4.5 VIPom (Verner-Morrison-Syndrom, pankreatische Cholera, Watery diarrhoea hypokalemia hypochlorhydria (WDHH)-Syndrom) Leitsymptom dieses ebenfalls seltenen Krankheitsbildes sind exzessive wässrige Diarrhoen, die auch bei Nahrungskarenz bestehen bleiben (sekretorische Diarrhoe durch vasoaktives intestinales Polypeptid, VIP). Durch die Diarrhoe kommt es zur Hypovolämie mit einer Neigung zu Hypotonie und Hypokaliämie, teilweise auch Hypomagnesiämie mit Neigung zu Muskelkrämpfen. VIP hemmt die Säuresekretion, sodass eine Hypo- oder Achlorhydrie typisch ist. Es kann eine Flush-Symptomatik bestehen. 5 Diagnostik Der Ablauf der diagnostischen Schritte wird maßgeblich durch die klinische Situation bestimmt. Bei Verdacht auf ein bestimmtes Hormonsyndrom erfolgt zunächst die Sicherung des Syndromes bzw. der Ausschluss desselben durch eine spezifische Labordiagnostik, gefolgt von Lokalisationsdiagnostik und Staginguntersuchungen. Hingegen wird bei der Abklärung unspezifischer Abdominalbeschwerden wahrscheinlich eine abdominelle Bildgebung und am häufigsten der transabdominelle Ultraschall der erste diagnostische Schritt sein. 5.1 Labordiagnostik Auch bei funktionell nicht aktiven Pankreastumoren können Sekretionsprodukte im Blut messbar sein, die nicht mit einer bestimmten Symptomatik assoziiert sind, aber als Tumormarker dienen können. Der am besten etablierte Tumormarker ist das Chromogranin A, das mit Tumorlast und Prognose korreliert und als Verlaufsparameter eingesetzt wird. Bei den schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen wird die Neuronen-spezifische Enolase als Marker verwendet. Nachfolgend wird die spezifische Diagnostik bei Verdacht auf Vorliegen eines hormonellen Syndroms ausgef uhrt Laborchemische Diagnostik bei Verdacht auf Insulinom Goldstandard in der Diagnostik des Insulinoms ist der stationär durchzuf uhrende Hungerversuch uber 72 Stunden. Das Auftreten von Symptomen der Neuroglykopenie bei Nachweis einer Hypoglykämie <45 mg/dl und gleichzeitig inadäquat supprimierten Insulin- und C-Peptid-Spiegeln sichert die Diagnose. Ein negativer Hungerversuch uber 72 Stunden schließt ein Insulinom zu praktisch 100 % aus, die meisten Seite 3 von 13
4 Betroffenen entwickeln innerhalb von 24 Stunden eine symptomatische Hypoglykämie. Zum Ausschluss einer Hypoglycaemia factitia sollten Serum und Urin auf Metaboliten von Sulfonylharnstoffen und Gliniden untersucht werden. Hohe Insulinspiegel bei gleichzeitig supprimiertem C-Peptid weisen auf eine Hypoglycaemia factitia durch Insulinapplikation hin Biochemische Diagnostik bei Verdacht auf Zollinger-Ellison-Syndrom Besteht klinisch der Verdacht auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom sollten zunächst der Gastrinspiegel in n uchternem Zustand und der Magen-pH-Wert bestimmt werden. Bei einem sauren ph <2,5 und einer gleichzeitigen Hypergastrinämie >1000 pg/ml kann das Vorliegen eines Gastrinoms als gesichert gelten. Bei mäßiger Hypergastrinämie sollte zur weiteren Abklärung ein Sekretintest nach mindestens einwöchiger Pausierung von Protonenpumpenhemmern durchgef uhrt werden. Ein Anstieg des Gastrinspiegels um mindestens 120 pg/ml uber den Basalwert nach Sekretingabe weist ein Gastrinom mit 94%iger Sensitivität und 100%iger Spezifität nach. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der Hypergastrinämie sind in Tab. 2 zusammengefasst. Bei Nachweis eines Zollinger-Ellison-Syndroms m ussen zum Ausschluss einer MEN-I-Erkrankung die Serumspiegel von Kalzium, Parathormon, Prolaktin, ACTH und Wachstumshormon bestimmt werden. Bei positiver Familienanamnese, multiplen Tumoren oder pathologischem Ausfall des Hormonscreenings wird eine genetische Testung empfohlen (Jensen et al. 2012) Biochemische Diagnostik bei Verdacht auf Glukagonom-Syndrom Ein in der Regel deutlich erhöhter Plasmaglukagonspiegel sichert bei typischer Symptomatik und Nachweis eines meist großen Pankreastumors die Diagnose Biochemische Diagnostik bei Verdacht auf VIPom Bei Vorliegen einer sekretorischen Diarrhoe mit Hypokaliämie sichert der erhöhte Plasma-VIP-Spiegel die Diagnose. Tab. 2 Differenzialdiagnose der Hypergastrinämie. (Nach Rindi et al. 2010) Ursache Ausprägung der Gastrinerhöhung Magen-pH Anmerkungen Zollinger-Ellison-Syndrom Mäßig bis massiv Niedrig Hypertrophe Magenschleimhaut, positiver Sekretintest PPI-Einnahme Gering bis mäßig Erhöht Kontrolle nach Pausierung der PPI-Einnahme Chronische Typ-A-Gastritis Mäßig bis massiv Erhöht Atrophe Schleimhaut, Parietalzellantikörper Niereninsuffizienz Mäßig Unterschiedlich Antrale G-Zell uberfunktion durch Infektion mit Helicobacter pylori Mäßig Niedrig Sekretintest negativ, Normalisierung nach Helicobacter-pylori-Eradikation Magenausgangsstenose Gering bis mäßig Niedrig Endoskopische Abklärung Kurzdarmsyndrom Gering bis mäßig Niedrig Anamnese Nach selektiver Vagotomie Mäßig Erhöht Anamnese PPI Protonenpumpeninhibitoren Seite 4 von 13
5 Abb. 1 a Nur in einzelnen Zellen findet sich eine Positivität f ur Ki67 bei einem gut differenzierten NET G1 (Ki67 <1 %). b Die Mehrzahl der Zellen zeigt eine Positivität f ur Ki67 bei neuroendokrinem Karzinom NEC G3 (Ki67 80 %) Histopathologische Diagnostik Die Diagnose des pnet muss histologisch gesichert werden. Morphologisch wird bereits in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung zwischen gut und schlecht differenzierten Neoplasien unterschieden, letztere werden als groß- oder kleinzelliges Karzinom beschrieben. Die immunhistologischen Marker Chromogranin A und/oder Synaptophysin sichern den neuroendokrinen Ursprung. Anhand des Proliferationsmarkers Ki67 erfolgt das Grading entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation (Tab. 1, Abb. 1). Ergänzend können Spezialfärbungen vorgenommen werden z. B. zum Nachweis des Somatostatinrezeptors Typ 2 oder bestimmter Sekretionsprodukte (z. B. Gastrin, Glukagon). 5.2 Bildgebende Diagnostik Endosonographie Die Endosonographie des Pankreas ist zum Nachweis kleiner Primärtumoren oder zur Verlaufskontrolle multipler kleiner Tumoren im Rahmen der MEN-I-Erkrankung gut geeignet und sensitiver als die Standardschnittbildgebungen. Ergänzend ist eine endosonographisch gesteuerte Biopsie zur Diagnosesicherung möglich Computertomographie (CT) Die CT mit Kontrastmittel ist als triphasische Untersuchung (Nachweis der meist hypervaskularisierten Läsionen in der arteriellen Phase; Abb. 2) mit d unnen Schichten zum Staging und zur Verlaufsbeurteilung geeignet Kernspintomographie (MRT) Die MRT ist der CT in der Sensitivität mindestens gleichwertig und bietet den Vorteil der fehlenden Strahlenbelastung. Nachteilig sind die längeren Untersuchungszeiten und etwas höheren Kosten. Insbesondere vor geplanter Lebermetastasenchirurgie empfiehlt sich die Durchf uhrung einer MRT mit leberspezifischem Kontrastmittel und spezieller Diffusionssequenzen, da in dieser Methodik auch kleine Leberläsionen gut detektiert werden (Abb. 3). Seite 5 von 13
6 Abb. 2 Nachweis hypervaskularisierter Lebermetastasen bei neuroendokrinem Tumor im CT nach Kontrastmittelgabe (Pfeile). (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. J. Figiel) Abb. 3 a Mit dem roten Pfeil markierte, in der Diffusionssequenz gut erkennbare Leberläsion. b In der Kontrastmittel-MRT desselben Patienten ist die Läsion nicht sichtbar. (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. J. Figiel) Somatostatin-Rezeptorbildgebung Die Eigenschaft der pnet, an ihrer Zelloberfläche Somatostatinrezeptoren zu exprimieren, wird seit den 1990er-Jahren zur Ganzkörperbildgebung mit markierten Somatostatinanaloga genutzt. Vier Stunden und 24 Stunden nach Applikation von 111 Indium-markierten Somatostatinanaloga können rezeptorpositive Tumorabsiedlungen mit der Gammakamera visualisiert werden (Abb. 4). Die Sensitivität der Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (SSRS) wird mit % f ur pnet angegeben, lediglich bei Insulinomen ist die Sensitivität mit <50 % deutlich schlechter. Die Positronenemissionstomographie(PET)-Diagnostik mit spezifischen Tracern, wie z. B dem am weitesten verbreiteten 68 Gallium-DOTATOC, in Kombination mit der CT stellt eine attraktive Neuentwicklung dar, die gegen uber der herkömmlichen SSRS eine höhere Sensitivität und bessere Ortsauflösung bei k urzerer Untersuchungsdauer bietet (Abb. 5). Die in der Onkologie ansonsten häufiger eingesetzte Glukose-PET ( 18 F-FDG) fällt bei gut differenzierten pnet in der Regel negativ aus, eine Positivität ist mit höherer Proliferationsrate und schlechter Prognose assoziiert (Binderup et al. 2010). Die 18 F-FDG-PET-CT kann bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen zum Staging eingesetzt werden. Seite 6 von 13
7 Abb. 4 Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie eines 39-jährigen Patienten mit pnet (Primärtumor reseziert): mehrere rezeptorpositive Lebermetastasen. (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. A. Pfestroff) 6 Differenzialdiagnostik Die Differenzialdiagnose des funktionell nicht aktiven Pankreastumors umfasst insbesondere das Adenokarzinom des Pankreas, aber auch andere seltene Pankreastumoren wie Azinuszelltumoren, solide pseudopapilläre Pankreastumoren und Pankreasmetastasen. Beim Hypoglykämiesyndrom ist insbesondere die Hypoglykaemia factitia und die reaktive Hypoglykämie abzugrenzen. Bei dem Leitsymptom Diarrhoe ist neben dem Gastrinom und VIPom an das Karzinoidsyndrom (Primärtumor meist im D unndarm) und das medulläre Schilddr usenkarzinom zu denken. 7 Therapie Therapieentscheidungen sollten bei diesen seltenen und heterogenen Tumoren mit multimodalen Therapieoptionen in einem erfahrenen interdisziplinären Team gefällt werden. Seite 7 von 13
8 Abb. 5 Hepatisch-metastasierter pnet vor (obere Reihe) und nach (untere Reihe) Peptidrezeptorradiotherapie im Gallium- DOTATOC-PET-CT. (Mit freundlicher Genehmigung von PD Dr. S. Ezziddin) Abb. 6 a Lebermetastasen eines gut differenzierten neuroendokrinen Tumors vor transarterieller Chemoembolisation (TACE). b Partielle Remission der Lebermetastasen sechs Monate nach TACE, noch gute Lipiodolspeicherung in der rechtshepatischen Metastase (Pfeil). (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. J. Figiel) 7.1 Chirurgie Die operative Therapie mit kurativer Intention ist die Therapie der Wahl im lokalisierten Stadium. Auch im metastasierten Stadium können Patienten mit gut differenzierten pnet G1 und G2 von einer zytoreduktiven Chirurgie profitieren, wenn bei vertretbarem Risiko eine deutliche Tumormassenreduktion (meist wird >90 % angestrebt, ggf. bei funktionell aktiven Tumoren auch >70 %) erzielt werden kann (Kap. Endokrine Tumoren des Pankreas: Chirurgische Therapie). Seite 8 von 13
9 7.2 Lokal ablative und lokoregionäre Therapie von Lebermetastasen Radiofrequenzablation (RFA) Die Leber ist der häufigste Fernmetastasierungsort und das Vorhandensein einer Lebermetastasierung ein wichtiger negativer Prognosemarker. Kombiniert man die Lebermetastasenchirurgie mit einer Radiofrequenzablation (RFA), kann bei einem größeren Anteil von Patienten eine R0-Situation erreicht werden. Das Verfahren wird aber auch laparoskopisch oder transkutan ultraschall- oder CT-gesteuert angewandt. Bei begrenzter Zahl und Größe der Lebermetastasen (bis maximal 5 cm große Einzelläsionen) kann mit geringer Morbidität eine gute lokale Tumorkontrolle und Symptomlinderung erreicht werden Transarterielle Chemoembolisation Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist ein etabliertes palliatives Verfahren zur Behandlung nicht resektabler, gut vaskularisierter Lebermetastasen. Hierbei wird selektiv in Äste der Arteria hepatica ein Chemotherapeutikum (meist Doxorubicin oder Streptozotocin) appliziert und das Gefäß anschließend embolisiert. F ur eine vollständige Behandlung sind bei bilobärer Metastasierung in der Regel zwei bis drei Sitzungen erforderlich. Abgesehen von dem häufigen Postchemoembolisations-Syndrom bestehend aus Oberbauchschmerz, Übelkeit, subfebrilen Temperaturen sind Komplikationen mit etwa 5 % selten. Bei uber der Hälfte der behandelten Patienten findet sich ein morphologisches Ansprechen (Kouvaraki et al. 2005) (Abb. 6). Bei funktionell aktiven Tumoren kann eine schnelle Symptomkontrolle erreicht werden Selektive internale Radiotherapie (SIRT) Bei dieser noch wenig etablierten lokoregionären Therapieform werden bei Vorhandensein einer diffusen Lebermetastasierung in die Arteria hepatica mit Yttrium-90-beladene Mikrosphären appliziert, wodurch eine Mikroembolisation und interne Bestrahlung der Lebermetastasen erreicht wird. Hiermit werden hohe Ansprechraten zwischen 50 und 66 % erzielt. 7.3 Systemische Behandlungsoptionen Somatostatinanaloga (SSA) Somatostatinanaloga sind zur Behandlung funktionell aktiver Tumoren, d. h. zur Symptomkontrolle der Hormonsyndrome, zugelassen. Beim Zollinger-Ellison-Syndrom sind die Protonenpumpenhemmer allerdings in der Symptomkontrolle effektiver, beim Insulinom kann ggf. symptomatisch Diazoxid oder Everolimus zur Kontrolle der Hypoglykämien eingesetzt werden. War bis vor Kurzem die antiproliferative Wirksamkeit der SSA nur f ur metastasierte neuroendokrine Tumoren des D unndarmes in einer Plazebo-kontrollierten Studie belegt (Rinke et al. 2009), hat die k urzlich publizierte CLARINET-Studie bei gut differenzierten enteropankreatischen NET G1 oder G2 mit einer Proliferationsrate von Ki67 <10 % eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens in diesem größeren heterogenen Kollektiv demonstriert (Caplin et al. 2014). Damit rechtfertigt die jetzige Datenlage bei guter Verträglichkeit der Präparate einen Einsatz als Erstlinientherapie auch bei pankreatischen Tumoren mit Ki67 <10 %. Dabei besteht der antiproliferative Effekt der SSA in der Verzögerung des Progresses, nicht aber in dem Erzielen einer Remission, sodass bei Patienten mit Symptomen einer hohen Tumorlast und damit Remissionsdruck der Chemotherapie (Abschn ) der Vorzug zu geben ist. Seite 9 von 13
10 Abb. 7 Hepatisch metastasierter pnet G2 vor Therapiebeginn (a) und nach drei Zyklen STZ + 5-FU (b): partielle Remission. Pfeil: Pankreas-NET. (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. J. Figiel) Chemotherapie Metastasierte pankreatische neuroendokrine Karzinome, d. h. schlecht differenzierte Neoplasien Grad 3 bed urfen einer zeitnahen platinbasierten Chemotherapie. Als Standard gilt Cisplatin in Kombination mit Etoposid, wobei eine k urzlich veröffentliche große retrospektive Studie eine gleichwertige Wirkung f ur das besser verträgliche Carboplatin zeigte (Sorbye et al. 2013). Insgesamt bleibt die Prognose in dieser Subgruppe trotz primär hoher Ansprechraten ung unstig. Es gibt kein etabliertes Zweitlinienschema, eine Reserveoption ist die Kombination von Temozolomid und Capecitabine. Auch gut differenzierte neuroendokrine Pankreastumoren G1 und G2 sind chemosensitiv. Als Standardprotokoll gilt die Kombination der alkylierenden Substanz Streptozotocin (STZ) mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder Doxorubicin (Abb. 7). In j ungeren Studien werden Ansprechraten von % berichtet. Dies ist deutlich höher als bei den neueren molekular-zielgerichteten Therapien (Abschn ) und favorisiert den Einsatz der Chemotherapie insbesondere bei schnellem Tumorwachstum und hoher Tumorlast. Die relevanteste Nebenwirkung des Streptozotocins ist eine Nephrotoxizität, die eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich macht. Dacarbazin und sein orales Derivat Temozolomid sind ebenfalls alkylierende Substanzen mit Wirksamkeit bei neuroendokrinen Pankreastumoren. F ur Dacarbazin als Monotherapie werden Ansprechraten von % berichtet, die Behandlung kann problemlos ambulant durchgef uhrt werden und stellt eine Alternative zu STZ-Kombinationstherapien insbesondere bei Kontraindikationen (Niereninsuffizienz) dar. Eine retrospektive Studie mit 30 Patienten hat f ur die Kombinationstherapie Temozolomid und Capecitabine als Erstlinientherapie eine hohe Ansprechrate von 70 % und eine 2-Jahres-Überlebensrate von 92 % berichtet. Diese vielversprechenden Ergebnisse bed urfen der Überpr ufung in größeren prospektiven Studien (Pavel et al. 2012) Molekular-zielgerichtete Therapien K urzlich wurden große randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studien zur Wirksamkeit des Multikinaseinhibitors Sunitinib und des mtor-inhibitors Everolimus bei progredienten gut differenzierten neuroendokrinen Pankreastumoren publiziert. Beide Substanzen f uhrten zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 5,5 auf 11,1 Monate (Sunitinib) bzw. von 4,6 auf 11 Monate (Everolimus) und wurden f ur diese Indikation zugelassen. Die Ansprechraten in Bezug auf eine Tumorverkleinerung waren mit 9 % (Sunitinib) bzw. 5 % (Everolimus) relativ niedrig. Da Langzeiterfahrungen fehlen und potenziell ernsthafte Nebenwirkungen (z. B. Blutdruckentgleisungen, selten gastrointestinale Seite 10 von 13
11 Blutungen oder kardiale Dekompensation unter Sunitinib; Stoffwechselentgleisungen, Pneumonitis, Infektgefährdung durch Immunsuppression unter Everolimus) auftreten können, werden diese Medikamente derzeit nicht als Erstlinientherapie empfohlen (Pavel et al. 2012). Zuk unftige Sequenzstudien werden zur Klärung der besten Therapieabfolge beitragen Peptidrezeptorradiotherapie (PRRT, Radioligandentherapie) Die Expression von Somatostatinrezeptoren auf der Zelloberfläche der meisten pnet erlaubt nicht nur eine Bildgebung mit markierten Somatostatinanaloga, sondern auch eine interne Strahlentherapie mit an Somatostatinanaloga gekoppelten Radionukliden wie 90 Yttrium und 177 Lutetium, der sog. Peptidrezeptorradiotherapie (PRRT). In einer k urzlich publizierten schweizer Studie zu 90 Yttrium-DOTATOC mit uber 1000 NET Patienten lag die morphologische Ansprechrate f ur 342 pnet bei 47 % und beinhaltete eine Komplettremission bei drei Gastrinompatienten. Ein Ansprechen auf die Therapie war dabei mit besserem Überleben assoziiert (Imhof et al. 2011). In einer niederländischen Studie mit 177 Lu- DOTATATE wird eine morphologische Ansprechrate von 42 % bei funktionell nicht aktiven Pankreastumoren berichtet (Kwekkeboom et al. 2008) (siehe auch Abb. 5). Wichtigste Toxizitäten sind die Nephrotoxizität (insbesondere bei Yttrium als Radionuklid) und eine Knochenmarkstoxizität. Insgesamt sind die Ergebnisse der PRRT bei Patienten mit metastasiertem pnet und gutem Somatostatinrezeptorbesatz vielversprechend prospektive, kontrollierte Studien fehlen jedoch bislang. Eine durch die Deutsche Gesellschaft f ur Nuklearmedizin geplante randomisierte Studie zum Vergleich der PRRT zur Chemotherapie mit STZ + 5-FU wird hoffentlich weitere Aufschl usse liefern. Tabelle 3 fasst wichtige differenzialtherapeutische Aspekte der konservativen Therapie zusammen. 8 Verlauf und Prognose Der klinische Verlauf der Erkrankungen ist individuell sehr verschieden und wird uberwiegend von der Tumorbiologie bestimmt. Das Spektrum umfasst Heilung nach Resektion, jahrzehntelange Krankheitsverläufe, aber auch rasch progrediente Verläufe mit Tod nach wenigen Monaten. Das mediane Überleben in dem amerikanischen SEER-Tumorregister betrug 38 Monate, im fernmetastasierten Stadium nur 23 Monate (Yao et al. 2007). Einzelne Referenzzentren berichten deutlich bessere Überlebensdaten wie Tab. 3 Konservative onkologische Therapie metastasierter neuroendokriner Pankreastumoren Therapie Auswahlkriterien Somatostatinanaloga (SSA): Funktionelle Aktivität; als antiproliferative Erstlinientherapie bei G1 oder G2 Ki67 Octreotid, Lanreotid <10 % vertretbar; SSTR-Positivität Streptozotocin + 5-FU oder + Erstlinientherapie bei G2 mit hoher Tumorlast; rascher Progress im Spontanverlauf Doxorubicin oder unter SSA; normale Nierenfunktion Temozolomid + Capecitabine Alternative zu Streptozotocin + 5-FU bei Kontraindikation (Niereninsuffizienz) alternativ DTIC-Monotherapie Sunitinib Zweitlinientherapie G1 und G2 Everolimus Zweitlinientherapie G1 und G2 ; mögliche Erstlinientherapie bei malignem Insulinom PRRT SSTR-Positivität, Progress unter Vortherapie insbesondere bei extrahepatischer Manifestation Cisplatin/Carboplatin + Etoposid Neuroendokrines Pankreaskarzinom G3 DTIC Dacarbazinchemotherapie, 5-FU 5-Fluorouracil, PRRT Peptidrezeptorradiotherapie, SSA Somatostatin-Analoga, SSTR Somatostatinrezeptor Seite 11 von 13
12 z. B. im Median 99 Monate in einer schwedischen Studie (Ekeblad et al. 2008) bzw. einer 5-Jahres- Überlebensrate von 69 % in einer deutschen Studie (Pape et al. 2008). Wichtigste Prognosefaktoren sind das Tumorstadium, eine komplette Tumorresektion und der Proliferationsmarker Ki67. Literatur Binderup T et al (2010) 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival of patients with neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 16: Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB et al (2014) Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 371: Ekeblad S et al (2008) Prognostic factors and survival in 324 patients with pancreatic endocrine tumor treated at a single institution. Clin Cancer Res 14: Falconi M et al (2012) ENETS consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors. Neuroendocrinology 95: Halfdanarson TR et al (2008) Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): incidence, prognosis and recent trend toward improved survival. Ann Oncol 19: Imhof A et al (2011) Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers. J Clin Oncol 29: Jensen RT et al (2012) ENETS consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology 95: Jiao Y et al (2011) DAXX/ATRX, MEN1, and mtor pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science 331: Kouvaraki MA et al (2005) Surgical treatment of non-functioning pancreatic islet cell tumors. J Surg Oncol 89: Kwekkeboom DJ et al (2008) Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0, Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 26: Pape UF et al (2008) Prognostic factors of long-term outcome in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer 15: Pavel M et al (2012) ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 95: Rindi G, Arnold R, Bosman FT et al (2010) Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (Hrsg) WHO classification of tumors of the digestive system. IARC, Lyon, S S 13 S 14 Rinke A, M uller HH, Schade-Brittinger C et al (2009) Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study group. J Clin Oncol 27: Sorbye H et al (2013) Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann Oncol 24: Yao JC et al (2007) Population-based study of islet cell carcinoma. Ann Surg Oncol 14: Seite 12 von 13
13 Internetadressen Deutsches NET-Register: Europäische Gesellschaft f ur Neuroendokrine Tumoren: Marburger NET-Zentrum: Nordamerikanische NET-Gesellschaft NANETS: Seite 13 von 13
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