Naturstoffsynthese: Morphin

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1 aturstoffsynthese: Morphin Dominik Schollenberger Institut für rganische Chemie Seminar zum Fortgeschrittenenpraktikum KIT Universität des Landes Baden-Württemberg und nationales Großforschungszentrum in der elmholtz-gemeinschaft

2 Gliederung Alkaloide intergründe Biosynthese Totalsynthesen Zahlen und Fakten Zusammenfassung Literatur 2

3 Alkaloide farblose aturstoffe mit einem oder mehreren, meist heterocyclisch eingebauten -Atomen oft ausgeprägte physiologische Wirkung i.d.r. basische Eigenschaften enthalten meist pharmakophore 2-Phenylethylamin-Gruppe Morphinane = Alkaloide mit Isochinolin-Grundgerüst (Morphin, eroin, Codein) : geschätzt ca Alkaloide 3

4 Alkaloide Projektionsformel 1 von (-)-Morphin, 2 Stereoformel von (-)-Morphin A D B C E 1 2 4

5 istorie bereits im 3. Jahrtausend v. Chr. Schlafmohn von den Sumerern kultiviert im 1. Jhd. n. Chr. in De Materia dica erwähnt Verbreitung bis nach Griechenland und Ägypten pium als Rauschmittel in China und orientalischen Ländern 1806: Andreas Sertürner isoliert erstmals (-)-Morphin aus pium Begründung der Alkaloidchemie, erstmals gezielte Verabreichung eines Wirkstoffes Erster piumkrieg, Zweiter piumkrieg 1925: Strukturbestimmung von Morphin durch Robinson 1956: Erste Totalsynthese von Morphin durch Gates und Tschudi 5

6 Vorkommen und Gewinnung In Fruchtkapseln des Schlafmohns Papaver somniferum auptanbaugebiete: Mittelamerika, östlicher Mittelmeerraum und Vorderasien Zwischen Blüte und Reife produziert Schlafmohn Milchsaft Quelle für Alkaloide reife Kapseln enthalten bis zu 0,4% piumalkaloide Rauchopium Fruchtkapseln werden angeritzt, austretender Milchsaft härtet aus harzartiges pium pharmazeutisches pium Rauchopiumgewinnung zu aufwendig Gewinnung aus Mohnstroh durch Auswaschen 6

7 Pharmakologie piate: pium-alkaloide mit analgetischer Wirkung pioide: Substanzen, die mit pioid-rezeptoren im Gehirn wechselwirken (Beckett-Casey-Rezeptormodell) Morphin hemmt Signalübertragung im Rückenmark und Gehirn piode können analgetische, hypnotische, hustenstillende, euphorisierende Wirkung haben ebenwirkungen: Atemdepression, Pupillenverkleinerung, Übelkeit, Erbrechen Toleranzentwicklung, psychische und physische Abhängigkeit bei andauernder Einnahme pioidantagonisten: axolon, altrexon 7

8 Biosynthese Entstehen im Prinzip aus 2 Molekülen Tyrosin Pictet-Spengler-Reaktion Tyramin 2 2 Dopamin Tyrosin 2 (S)-orcoclaurin 8

9 Biosynthese (S)-orcoclaurin (S)-Reticulin (R)-Reticulin Reticulin ist auptvorstufe von mehr als 2500 Isochinolin-Alkaloiden (-)-Morphin 9

10 Biosynthese (R)-Reticulin oxidative Radikalkupplung Salutaridin AD+ + S 2 syn Thebain Salutaridinol 10

11 Biosynthese Demethylierung Thebain eopinon Codeinon 1.AD+ + 2.Demethylierung (-)-Morphin 11

12 Totalsynthesen von Morphin komplexe Molekülstruktur, etzwerk aus drei Carbocyclen und zwei eterocyclen 1956: Erste Totalsynthese durch M.Gates und G.Tschudi Racemisch: Gates (1956): Diels-Alder Rice (1980): Grewe Cyclisierung A Evans (1982): Iminium Salze Asymmetrisch: verman (1993): eck-reaktion D C B E White (1997): C- Insertion Parker (2006): Rakalische Cyclisierung 12

13 Totalsynthese nach Gates und Tschudi 10 Schritte Diels-Alder 2, CuCr 3, C C 27 atm, 130 C 1. 2, Ac 2. 2,4-DP 4 Schritte 10 Schritte Ph Insgesamt 28 Schritte Gesamtausbeute 0,0014% kommt ohne heute gebräuchliche Synthesehilfsmittel und ohne moderne schonende xidations-/reduktionsmethoden aus 13

14 Totalsynthese nach Rice C 1. a) as 3 b) KC, 2 S 4 2. SnCl2, Cl Ac 67% C a) PCl 3 b) acb 4 86% 1. Li/ 3 2. PhC EtAc 85% C Grewe Cyclisierung 4 F/F Tf 60% C a) S 3 b) (C 2 ) 2 c) BS d) C 90% 14

15 Totalsynthese nach Rice C 1. Cl, 2. 2, Ac 3. CCl 3, a 4. 2, Pd(C) (79%) 1. ClC 2 Et 2. PhSeCl 3. ai 4 4. ab 4 5. B 3 (42%) Dihydrocodeinone (-)-Morphin Insgesamt 16 Schritte Gesamtausbeute 12% Schlüsselschritt: Grewe Cyclisierung Keine chromatographische Reinigung notwendig 15

16 Totalsynthese nach verman DBS I DBS I R 10% Pd(CCF 3 ) 2 (PPh 3 ) 2 PMP DBS R Bn 1. BF 3 -Et 2 2. ArC 3, CampS 3 1. TPAP 2. 2 Pd() 2 DBS DBS Schlüsselschritte: eck- und Mannich -Reaktion Insgesamt 26 Schritte Gesamtausbeute 0,184% 16

17 Totalsynthese nach White C (C 2 C 2 ) 2 C 2 C 2 1. [RhCl(CD)] 2, (-)-MP-DIP, , Ac C 2 C 2 1. Ms, P , Pd/C, ac 3 3. Li C 2 DBU C 2 1. K 2. Butenon,Et 3 3. a 4. C , ac 3 C 2 17

18 Totalsynthese nach White C (C 2 C 2 ) 2 C 2 C 2 1. [RhCl(CD)] 2, (-)-MP-DIP, , Ac C 2 C 2 P P 1. Ms, P , Pd/C, ac 3 3. Li C 2 DBU C 2 MD-DIP-Ligand 1. K 2. Butenon,Et 3 3. a 4. C , ac 3 C 2 17

19 Totalsynthese nach White C (C 2 C 2 ) 2 C 2 C 2 1. [RhCl(CD)] 2, (-)-MP-DIP, , Ac C 2 C 2 1. Ms, P , Pd/C, ac 3 3. Li C 2 DBU C 2 1. K 2. Butenon,Et 3 3. a 4. C , ac 3 C 2 17

20 Totalsynthese nach White C 2 1. ab , Pd/C C 2 1. C 2 () 2, P Li 3. (CCl) 2 4. C MM Bs 1. 2 *Cl, aac 2. BsCl, DMAP, Et 3 Rh 2 (Ac) 4 MM MM 18

21 Totalsynthese nach White MM Bs 1. Ac 2. a, I MM 1., C 2. Dess-Martin- Periodinan 3. t-buk 4. PhSeCl 5. ai 4 LiAl 4 Insgesamt 29 Schritte Gesamtausbeute 1,73% Asymmetrie früh eingeführt durch enantioselektive ydrierung Schlüsselschritt: Rhodium (II) katalysierte C--Insertion 19

22 Totalsynthese nach Parker 2 11 Schritte SPh Ts Ts 2 Schritte (+/-) Morphine: Insgesamt 22 Schritte Gesamtausbeute: 2,07% Schlüsselschritt: Radikal-Cyclisierung (-)-Morphine: Insgesamt 24 Schritte Gesamtausbeute: 1,7% Schlüsselschritt: CBS Reduktion Dihydroisocodeine 20

23 Weltopiumproduktion und Beschlagnahmung 21

24 Einkaufspreis von pium und eroin 22

25 Zusammenfassung (-)-Morphin ist älteste Droge weltweit eute noch Einsatz als Analgetikum Komplexe Struktur: etzwerk aus drei Carbocyclen und zwei eterocyclen Totalsynthesen: Gates: Rice: CuCr thode bildet überbrückten eterozyklus Grewe Cyclisierung zur Bildung des letzten Ringes vermann: eck- und Mannich-Reaktion als Schlüsselschritte White: Parker: Rhodium (II) katalysierte C--Insertion Radikal-Cyclisierung und CBS-Reduktion als Schlüsselschritte 23

26 Literatur C. Rice, A.ossi, J. rg. Chem. 1980, 45, L.E. verman, Pure and Appl. Chem 1994, 66, M.ier in rganic Synthesis ighlights II (rsg.. Waldmann), VC, Weinheim, 1995, J.D. White, J. rg. Chem. 1999, 64, J.Frackenpohl, Chem. i. u. Zeit 2000, 34, P.R. Blakemore, J.D. White, Chem. Comm. 2002, J. Zezula, T.udlicky, Synlet. 2005, K.A. Parker, J. rg. Chem. 2006, 71, D.A. Klumpp, Arkivoc 2009, i, UDC, World Drug Report 2010,

27 Totalsynthese nach Tius C 2 C 2 Toluol, 160 C 86% C 2 [4+2] Diels-Alder-Reaktion insgesamt 24 Schritte, die meisten für aromatischen Ring 25