Das Immunsupprimierte Kind. W. Kaulfersch Abt. f. Kinder- und Jugendheilkunde Klagenfurt

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1 Das Immunsupprimierte Kind W. Kaulfersch Abt. f. Kinder- und Jugendheilkunde Klagenfurt

2 Unabhängig davon wie wir leben, wie wir essen, wie gut wir auf uns aufpassen, unterliegt unser Körper einer konstanten Attacke von Viren, Bakterien, Parasiten, Pilzen, Krebszellen, Allergenen und Toxinen

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6 Ursachen von Infektionen

7 Erhöhte Infektionsanfälligkeit Physiologisch Pathologisch

8 Physiologische Infektanfälligkeit Alter (Jahre) Respiratorische Infektionen pro Jahr SD < 1 6,1 +/-2,6 11, ,7 +/-3,0 11, ,7 +/-2,9 10, ,5 +/-2,6 8, ,7 +/-2,2 7,2 Maximum TECUMSEH-STUDIE Altersspezifische Inzidenzen von respiratorischen Infektionen (nach Monto et al. 1971)

9 8 Infektionen pro Jahr in ersten zwei Lebensjahren 8 Infektionen normal pro Jahr in ersten zwei Lebensjahren normal

10 Ätiologie / Pathogenese Partielle Unreife immunologischer Funktionen T-Zell-unabhängige Immunantwort Anfälligkeit gegen bekapselte Bakterien Antigen-Unerfahrenheit Erkrankung nach Erstkontakt mit ubiquitären Erregern Anatomische Besonderheiten Enge der Atemwege und HNO Bereich Soziale Kontakte (Kinderkrippen/gärten) Infektionserreger überwindet anatomische und physiologische Barriere

11 Pathologische Infektanfälligkeit: A) Lokale Ursachen Infektionsort Haut Atemwege HNO ZNS Urogenitaltrakt Mögliche Ursache Ekzem, Verbrennung, Hygiene Mukozilliäre Clearance (Asthma, BPD, CF, Ziliendyskinesiesyndrom) Ösophagotracheale Fistel Bronchiale Fehlbildungen Aspiration (Fremdkörper, GÖR) Sekretorischer IgA-Mangel Adenoide Neuroporus, Liquorfistel VUR, obstruktive Abflussstörung, Fehlbildung

12 Pathologische Infektionsanfälligkeit: B) Systemische Ursachen Betroffenes System Primäre Immundefekte (genetisch) Sekundäre Immundefekte (erworben) Mögliche Ursache B-Zell-Defekte 60% T-Zell-Defekte 30% Phagozytendefekte 5% Komplementdefekte 5% Mehrheitlich männlich < 15. LJ. Malnutrition HIV / EBV-Infektion Autoimmunerkrankungen Malignome Zytostatische Therapie Diabetes mellitus

13 100 verschiedene Immundefekte WHO-Liste Humorale Immundefekte selektiver IgA-Mangel Agammaglobulinämie CVID Geschlechtsprädominanz Transitorische Hypogammaglobulinämie des Säuglings Zellulärer Immundefekte 1: : : Junge zu Mädchen 5:1 Männer zu Frauen 1:1,4 variabel Isoliert, selten, meist in Kombination mit B-Zelldefekt Phagozyten- und Komplement- Defekte selten

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15 Diagnostik bei Verdacht auf Immundefekt

16 Infektanfälligkeit Anamnese/Untersuchung physiologisch pathologisch 1. Allgemeiner Eindruck Gesund Chronischkrank 2. Familiäre Häufigkeit / Konsanguinität 3. Infekte -Unerwartete Erreger -Komplizierter Verlauf -Folgeschäden -Schutz vor Reinfekt Impfinfekte Hypoplasie lymphat. Organe Verzögerung von Wachstum und Entwicklung - +

17 10 Warnzeichen für PI (2 od. > Abklärung!) Jeffrey Modell Foundation 1 8 oder > Otitiden pro Jahr Rekurrierende tiefe Haut- oder Organabszesse oder > schwere Sinusitiden pro Jahr Persistierende Candida Infekte an Haut oder Schleimhaut jenseits des 1. Lebensjahres oder > Monate einer ineffektiven Therapie mit Antibiotika Notwendigkeit für intravenöse Antibiotika um Infekte zu heilen oder > Pneumonien pro Jahr 2 oder > tiefsitzende Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, Empyem etc.) Mangelnde Gewichts- oder Größenzunahme Positive Familienanamnese eines primären Immundefektes 10

18 Hosking-Schema (1977) <8 Punkte keine Diagnostik / >12 Punkte Diagnostik Allgemeine Merkmale Punktzahl Immundefekt in der Familie 10 Klinische Zeichen (Wiskott-Aldrich-S., DiGeorge-S.,Ataxia teleangiect.) 12 Pneumocystis-carinii-Pneumonie 12 Absolute Lymphopenie (< 1.000/mm³) 12 Impfkomplikationen (Polio Sabin, BCGitis) 10 Infektionen/Jahr Punkte/Episode Schwere Erkältungen 2 Pharyngitis, Tonsillitis, Sinusitis 2 Fieber ohne erkennbare Ursache 2 Otitis media 3 Infekte des unteren Respirationstraktes 3 Wässrige Durchfälle im 1. Lebensjahr 4 Superinfizierte Streptokokken-od. Staphylokokkeninfektionen 4 Staphylokokkenabszesse 6

19 Strukturierte Abklärung bei Infektanfälligkeit Orientierende Labordiagnostik BSG, CRP Gesamteiweiß, Albumin Transaminasen, Cholinesterase Ev. Gerinnung und Fibrinogen Ev. Mikrobielle Kulturen Blutbild und Differentialblutbild Gesamt-Immunglobuline Bildgebung Thorax Röntgen US Abdomen US Mediastinum Etc. Unauffällig Klinische Observanz Auffällig Ad Spezialist

20 Leitsymptome von Antikörpermangelsyndromen > 6. Lebensmonat (mütterl. Leihimmunität) Schwere bakterielle und virale Infektionen mit z.t. irreversiblen Residuen Erreger oft bekapselte Bakterien Immer Erregernachweis! Cave!: Impfpolio (Polio-Sabin)

21 Primäre und sekundäre Immunantwort B-Zell-Differenzierung

22 Screeninguntersuchungen (B-Zellen) IgG, IgA, IgM, IgE im Serum IgG-Subklassen 1-4 (schwierig < 2 Jahren) AB Isohämagglutinine B-Zell-Zahl (CD 19, CD20, CD27) Spezifische Antikörper (ggf. nach Impfungen) gegen Proteine: z.b. Tetanus, Diphterie, Masern, Polio Polysaccharide: Pneumokokken, Hämophilus

23 Leitsymptome zellulärer Immundefekte < 6. LM Lymphatische Organe fehlend oder vermindert Meist kombiniert mit humoralen Immundefekt Rezid. Pneumonien, chronische Durchfälle, Gedeihstörungen, BCGitis oder GvH-Reaktion, schwere Infekte mit opportunistischen Keimen, Viren, Pilzen, Pneumozystis-carinii, Varicellen, Herpes simplex, Candidiasis Hautmanifestationen wie Ekzem, Seborrhoe, Abszesse, Teleangiektasien, Alopezie

24 T-Zell-Proliferation

25 Weitere Untersuchungen (T-Zellen) Hauttest mit Recall-Antigenen (Multitest- Merieux) Oberflächenmarker T-Zellen+NK-Zellen (CD2) Reife T-Zellen (CD3) Wichtige Subpopulationen (CD4, CD8) HLA-Antigenexpression Klasse I: Alle Zellen Klasse II: B-Zellen, Monozyten Adhäsionsmoleküle (CD11a, CD18) Lymphozytentransformationstest Mitogene: PHA, anti-cd3, ConA, PWM Antigene: Fremdantigene: Tetanus, Candidin, Tuberkulin (PPD) Alloantigene: Gemischte Lymphozytenkultur (MLC)

26 Komplementdefekte

27 Leitsymptome von Komplementdefekten C1, C4 und C2 Defekte gelegentlich Infektneigung Typisch Autoimmunerkrankungen C1-Inhibitor Inhibitor-Mangel (Dysfunktion) Hereditäres Angioödem (HANE) Bei allen anderen Defekten (C5, C6, C7 u. C9) Bakterielle Infektionen Meningokokken

28 Untersuchungen für Komplement CH 50, AP50 (Globaltest der hämolytischen Funktion) C1-Inhibitor bei Angioödem Einzelkomplement CH50 und AP50 normal: keine CH50=Null, AP50 normal: C1, C2, C4 AP50=Null, CH50 normal: Properdin, Faktor D CH50=Null, AP50=Null: C3 C9 Kontrolle: selektive in vitro-rekonstitution durch Zugabe der fehlenden Komponente.

29 Phagozytenstörung

30 Leitsymptome von Phagozytenstörungen Rezidiv. Infektionen bald nach der Geburt Stomatitis, Gingivitis, Peridontitis, Dermatitis, Lymphadenitis, Leberabszess, Osteomyelitis, Otitis media, Sinusitis, Pneumonie. Granulzytopenie und Motilitätsstörungen: Ulzera und Nekrosen Störung der Mikrobenabtötung: Abszessbildung Entzündliche Zeichen oft schwach Gram +/- Erreger (v.a. S. aureus) und Pilze

31 Untersuchungen für Granulozyten Absolute PMNL-Zahl 2 x wöchentlich über 4 Wochen (zykl. N.) < 1500/µl Neutropenie < 500/µl Agranulozytose Ausstrich (Riesengranula) Bei Neutropenie Suche nach Auto-(Allo)antikörpern Ohne Autoantikörper: Knochenmarkspunktion O² -Produktion mit löslichem und partikulärem Stimulus Adhäsionsproteine (LFA-1-Mangel) (CD11a, CD18, CD15s) Mannose-bindendes Protein Polymorphismus des FcRIIa (CD32)

32 Nachweis einer HIV-Infektion Infektion bei Kindern von HIV- infizierten Müttern in Abhängigkeit vom Alter Kinder < 18 Monate Die HIV-Infektion ist bewiesen, wenn HIV in zwei unabhängig voneinander entnommenen Blutproben mittels PCR, HI-Viruskultur oder p24-antigen nachgewiesen wurde. Kinder > 18 Monate Die HIV-Infektion ist bewiesen, wenn HIV-Antikörper beim Kind über das 18. Monat hinaus persistieren.

33 Therapie der Immundefekte

34 Therapie humoraler Immundefekte 7-S Immunglobuline i.v. lebenslang IgG Spiegel vor Substitution > 500 mg/dl Antibiotische Therapie: i.v. Symptomatische Behandlung z.b. bei Autoimmunkomplikationen Substitution C1-Inaktivator im akuten Anfall Dauertherapie: Danazol, Stanazol

35 Therapie zellulärer Immundefekte Kausale Behandlung Stammzellen der Lympho-Hämatopoese wie Knochenmark od. periphere Stammzellen HLA-identischer Spender HLA-nichtidentischer Spender (Eltern, Fremdspender) 50% Überlebenschance Supportive Maßnahmen T-Zell Defekt hat gleichzeitig auch Antikörpermangel Defekt 7S-Ig Substitution Infektprophylaxe mit Co-trimoxazol (Pneumozystis carinii!) Bei ADA Mangel exogene Enzymsubstitution od. Gentherapie

36 Therapie von Phagozytenstörungen Neutrozytopenie: G-CSF Septische Granulomatose: Antiinfektiöse Therapie: aggressiv u. gezielt Antimykotische Therapie mit Ampho-B, Itrakonazol lebenslang Co-trimoxazol Prophylaxe Ev. INF-γ s.c. KMT bei HLA identischem Spender Leukozytenadhäsionsdefekt sionsdefekt(lfa KMT (LFA-1-Mangel) Mangel):

37 Prophylaxe und Therapie der physiologische Infektanfälligkeit Eine physiologische Infektanfälligkeit bedarf keiner spezifischen Therapie Eltern beruhigen und aufklären Jede einzelne Infektion ernst nehmen Untersuchung und individuelle Behandlung Wichtige Rolle in der Erziehung des Immunsystems Hygienehypothese

38 Geburt Ältere Geschwister Einzelkind Krabbelstube Stadtleben Landwirtschaft Wurminfektionen Mikroben sterile Umwelt Hygiene-Hypothese Gesund Allergie Asthma Ekzeme Heuschnupfen

39 Stillen: Blick D.,Br J Midwifery 99;Metaanlyse Schutzwirkung des Stillens über mindestens 4 Monate bezüglich Abwehr gastrointestinaler Infektionen und Otitis media belegt Möglicherweise positiver Effekt hinsichtlich Abwehr von Infektionen der unteren Atemwege und Harnwegsinfektionen

40 Mutter Mikroben Nahrungs-Antigene Kind Schutz der Schleimhäute Atemweg und Darm Brust- Drüse Brustmilch Darm- SH Darm- Imm.S. Ductusthoracicus Blutgefässe Lymphbahnen Darm- Lymphknoten SIgA SIgM Natürliche Schutzfaktoren Immunregulatorische Schutzfaktoren

41 Rauchvermeidung: Pereira FA et al. Pediatrics 85 Passivrauch-Exposition signifikanter Risikofaktor für erhöhte Inzidenz an Atemwegsinfektionen Bei fehlender Passivrauch-Exposition Inzidenz von Infektionen der oberen und unteren Atemwege um ca. 30% reduziert

42 Vermeidung von Infektionsexposition Fleming et al. Pediatrics 87 1/3 der Atemwegsinfektionen durch Kontakt zu anderen Kindern in Kinderbetreuungsstätten und im Haushalt Fragliche Vermeidbarkeit durch hygienische Maßnahmen Im Gegensatz zu Rauchen ist Kinderbetreuung aus psychosozialen und ethnischen Gründen bei normal entwickelten und gesunden Kindern ein nichtvermeidbares Risiko Abwägen des Risikos bei bestimmten Grunderkrankungen

43 Impfungen: STITKO 2001 Impfungen gehören zu den sichersten und am besten belegten infektionspräventiven Maßnahmen Hoher (nicht kompletter!) Schutz gegen häufige Infektionserreger Gerade bei Kindern mit Infektionsanfälligkeit Bei allen Kindern und v.a. solchen mit chronischen Erkrankungen auch Impfung gegen Influenza, Pneumokokken und Varicellen

44 Roborierende Maßnahmen: Ernst et al. Ann Med 90 Allgemeinkräftigende Maßnahmen zur Stärkung des Immunsystems Sportliche Betätigung Gesunde Ernährung Kneipp-Anwendungen Kalt-Warm-Bäder/Duschen Sauna-Bäder Keine vergleichenden Studien zum Nachweis der Wirksamkeit (Ernst et al.) Versuch wert meist erst bei älteren Kindern/Jugendl.

45 Echinacea-Präparate: Keine Studien bei Kindern Cochrane Review 2000 Keine Richtlinien - aber meist verordnete Medikamente Nicht standartisierte pharmakologisch unterschiedliche Präparate Verträglichkeit oraler Gaben gut (ev. allergische Reaktionen der Haut); Cave: alkoholische Lösungen bei Kindern! Bei Erwachsenen Reduktion der Infekt-Inzidenz von 33% bis 49% im Vergleich zu Plazebo Bei Kindern Wirksamkeit bisher nicht ausreichend geklärt

46 Vitamin C: Cochrane Metaanalyse Douglas et al Häufig verwendet zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen der oberen Luftwege (Common cold) Bei Vit. C Dosen bis 1000 mg/tag kein Benefit, hochdosierte Vit.C Kuren bei Kindern nicht getestet Inzidenz von Infektionen gleichbleibend, ev. Reduktion der Symptomatik um 8%-9% Bei normal ernährten Kindern kein Effekt auf Infektionsinzidenz

47 Bakterielle-Extrakte: Bisher keine Metaanlyse,, zahlreiche Einzelstudien Bronchovaxom, Luivac, Ribomunyl etc. Extrakt aus Bakterien-Lysaten bzw. Ribosomen Mögliche Wirkung in einigen Studien nachgewiesen. (Reduktion der Inzidenz sowie der Symptomatik um ca. 50%) 11=Number needed to treat (NNTT) um bei einem Kind von 4 oder mehr Infektionen auf 3 oder weniger zu kommen! Weitere gut kontrollierte Studien nötig!

48 Homöopathie: Meta-Analyse (98 Studien) Linde et al. Lancet 97 Möglicherweise über einen reinen Plazebo Effekt hinausgehend Der beschriebene Rückgang des Antibiotikaverbrauches zeigt die Wirksamkeit einer intensiven medizinischen Beratung und Anbindung der Patienten ( Shared Decision Making ) bzw. einen Aging-Effekt Weitere Studien nötig!

49 ENDE