Renale Komplikationen systemischer Immunreaktionen

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1 Renale Komplikationen systemischer Immunreaktionen Werner J. Pichler 3. Studienjahr 2. Feb. 2005

2 Immunprozesse mit Beteiligung der Niere: Nieren-Beteiligung bei Immunkomplex- Erkrankungen Interstitielle Nephritis bei Medikamenten-Allergie Transplantatabstossung

3 Glomerulo nephritis Manifestation in der Niere Interstitielle Nephritis Vaskuliti

4 Immunkomplex-GN Immunkomplexe (IC) bestehen aus Antikörper(n) und Antigen und sind per se nicht pathogen Immunkomplexe können das Complementsystem aktivieren. Complement gehört zum angeborenen Immunsystem. Es handelt sich um eine Kaskade* von > 20 Proteinen, mit enzymatischen, pro-inflammatorischen, membran-toxischen und regulatorischen Eigenschaften; Zusätzlich Complement- Rezeptoren (CR) und Inhibitoren der Complement- Aktivierung (z.b. C1-INH) C1q (=Complement-Komponente 1q) aktiviert (? ) C4?? C3 etc. C2

5 Figure 2-18 Mannose binding Lectin pathway = C3 Convertase Immunkomplexe aktivieren Complement, eine Kaskade von > 20 Proteinen, mit enzymatischer, proinflammatorischen,

6 Figure 2-19 part 2 of 2 Lokale Entzündung Entfernung der Immunkomplexe

7 Complement ltern. Aktivierung Bakterienoberfläche) Mannose-binding Lektine Klass. Aktivierung (IC) C3b C`-RI C3a C3 H2O, B, D CRI(Transport) Ery CRI, Phagozytose) C1, C4, C2 C1, C4, C2 C3-Convertase C3a/C3b C5a (Zell-Anlockung) CR+ Fc-IgG+ Zelle ntzündungsmediatoren MAC (membrane- attack comple (C5b-C9) Zell-Lyse (Poren durch MAC)

8 Complement: Die Janus Rolle des Complements Systemisch (entzündungsdämmend): Complement (C`) löst lokale Ansammlung von IC auf, transportiert IC zu RES (Leber, Milz), somit inaktiviert; lokal entzündungsfördernd: Ueber C`Aktivierung wird C3a, C5a gebildet und aktiviert basophile und neutrophile Leukozyten sowie Monozyten, dadurch werden Entzündungsmediatoren (PAF, LT, PG,...) freigesetzt; zusätzliche Aktivierung der Entzündungszellen über C`-R (und Fc-IgG-R)

9 Immunkomplexe werden über Complement-Rezeptor 1 (C3b) entfernt Figure 9-29

10 Entzündungsfördernde Wirkung Figure 2-33 C3a,C5a, C4a: Gefäss-Permeabilität? Adhaesionsmoleküle? Entzündung

11 Wieso ist die Niere oft bei Immunkomplex- Erkrankungen beteiligt? 25% des Blutflusses geht durch die Niere Hoher Kapillardruck in Glomerulum (G) Ladung des Antigens (+/-) ermöglicht Deposition Grosse IC DNA - (SLE), etc + geladene Ag (z.b. DNA mit +geladenen Histonen) oder anti BSM Ak

12 Wieso ist die Niere oft bei Immunkomplex- Erkrankungen beteiligt? Glomeruläre Struktur salmembran der wman schen psel eildurchlässige embran in ussprozessen: ltrafiltration/ efenstertes Urin apillarbett/ nreicherung der roteine (Ak, C`) efenstertes dothel Urin Parietalzellen der Bowman schen Kapsel Epithelzellen mit Fussprozessen GMB (glomerular basement membrane) Mesangiale Zelle mit Fc/C`-Rezeptoren auf Mesangiumzllen Mesangiale Zellmatrix

13 Subepitheliale IC Ablagerung GBM a) Ag subepithelial; b) Antikörper binden lokal an Ag c) Complement löst IC auf

14 Pathogenität der Antigen-Antikörper Immunkomplexe Grösse: sehr grosse lokalisieren nur im Mesangium Antigen Ladung bestimmt die Lokalität der Deposition: subendothelial (z.b. + Histone), mesangial z.b. - DNA) Antigen-Antikörper Verhältnis: 1:1 bis 1:10... Antikörper Affinität: Geringe: membranöse GN Intermediär: mesangiale GN Hohe: keine Pathologie Complementbindungsfähigkeit der Antikörper (IgM, IgG1, 2, 3 << IgG4, IgA) Ak Ag Complementbindung

15 Akute Glomerulonephritis (GN) 9 Jahre alter Knabe Vor 1 Woche Halsweh 37,5 C, RR 150/100, periorbital und scrotales Oedem Urin: Proteinuria (1,5g/l), Haematuria, Rote Zelltrümmer Labor: Anaemie (10.7g/dl), normales Differential-BB Creatininclearance: 46ml/min, Serum-Albumin 29g/l Abstrich Rachen: normale Flora Ak: Antistreptolysin O: 1:1600 (normal <1:300) Antihyaluronidase 1:2048 Anti DNAse B 1:1360 Complement: CH50fl; C3 0.1g/l (, normal 0.8-1,4g/l); C4 normal Post-Streptokokken-GN

16 IC im Serum Beispiel für Post-Streptokokken GN

17 Post Streptokokken GN In post-infektiöse GN: Immunfluoreszenz (anti IgG oder anti C3) Grosse subepitheliale Ablagerungen (IgG und C3). Subendotheliale (granuläre) IC-Deposits sind charakteristisch für die membrano proliferative Glomerulonephritis

18 Ausschnitt aus einer normalen Kapillarspirale Li = lamina rara interna Le = Lamina rara externa Ld = lamina densa GMB (glomerular basement membrane) Li Ld Le Blut Endothel/Zytoplasma Urin Epithelzelle Endothelzelle Fenestration Fussprozess Epithelzelle z.b. Streptokokken-A

19 Akute GN (Post-Streptokokken-GN) 9 Jahre alter Knabe Vor 1 Woche Halsweh 37,5 C, RR 150/100, periorbital und scrotales Oedem Urin: Proteinuria (1,5g/l), Haematurie, Rote Zelltrümmer Labor: Anaemie (10.7g/dl), normales Differential- BB Creatininclearance: 46ml/min, Serum-Albumin 29g/l ( ) Abstrich Rachen: normale Flora Ak: Antistreptolysin O: 1:1600 (normal <1:300) Antihyaluronidase 1:2048 Anti DNAse B 1:1360 Complement: CH50 ; C3 0.1 (,normal 0.8-1,4g/l); C4 normal General. Immunprozess Oedem: da Proteinverlus Gewebeschädigung/ Entzündung Minderfunktion der Glomeruli Complementverbrauch

20 Goodpasture Syndrom Blut Anti-GBM Antikörper Goodpasture Syndrom: in IFLO lineare Anfärbung entlan glomerulärer Basalmembran mit Antikörper gegen IgG und C3.

21 Nachweis von abgelagerten IgG, IgA oder Complement mittels Immunfluoreszenz Gewebeprobe (fixiert) von Patienten mit fraglicher GN: Serum mit markierten Antikörpern gegen humanes IgG und C3 Waschen (Antikörper stammen z.b. von Mausen oder Ziegen) Waschlösung Gewebeprobe, z.b. Nierenschnitt Grün markierter Antikörper

22 Proliferative GN Mesangiale Ablagerungen (- geladenes Ag): Mesangiale Zellansammlung (proliferative GN).

23 GN-Typen/Modelle Akute postinfektiöse GN Chronische Serumerkrankung Antigen ist in Glom.- Membran lokalisiert (Masugi Nephritis) Poststreptokokken-GN Gering affine AK entfernen das Ag nicht; Prozess wird chronisch; GN durch C`- Aktivierung und PMN- Stimulation... = GN bei chron. Endokarditis, SLE Goodpasture-Syndrome

24 PAF: platelet activating factor, PDGF: platelet derived growth factor Schädigung der Glomeruli Complement Aktivierung a) durch membrane-attack complex (MAC=C5b-C9) b) durch Zell-Rekrutierung (C3a/C5a; Mono, PMN, Plättchen) und Zell-Aktivierung (Fc und C`-Rezeptoren), die Radikale O 2-, Enzyme freisetzen Zellen: Monozyten/Makrophagen (z.b. H 2 O 2 -Radikale, Enzyme) PMN (z.b. O 2 -Radikale, Enzyme) Blutplättchen (PAF, PDGF Granulozyten/Makrophagen- Aktivierung, Mikrothromben) Gerinnung (akt. über Kollagen, PAF,... )

25 SLE und Complement Immunkomplex-Injektion KEINE GN!! Falls GN, zusätzliche Faktoren nötig z.b. Complement-Defekt angeborene C2 od.c4 Defizienz SLE-Entwicklung Complement hat positive Rolle, da es IC inaktiviert und transportiert (über CR1 auf Ery): diese entfällt Ohne Complement ist noch immer die Fc-R vermittelte lokale Aktivierung der Endothelzellen, der Monozyten, der Granulozyten etc. möglich! SLE: systemischer Lupus erythematodes, eine Systemerkrankung

26 Nephritis bei SLE: Eigentlich sekundäres Phänomen infolge insuffizientem IC- handling, SLE ist IC-clearance disorder SLE Gründe für Nephritis 1) Complement Verbrauch und Minderproduktion führt zu lokalem IC-Ueberschuss (zu wenig wegtransportiert) Genetik eines partiellen C`Defektes. C4A/C4B: Null -Allele (z.b. C4A) relativ häufig bei SLE (6. Chr., MHC-III): tiefer C4 Serumwert CH50 (Labortest, der die Haemolysekapazität misst) C4/C3 wegen Minderproduktion und Verbrauch; C3d (Spaltprodukt des C3, typisch für in vivo C3 Aktivierung ) 2) Antigen Persistenz DNA = als Autoantigen im Exzess vorhanden 3) Art des Antigens DNA: Gross und negativ geladen: Affinität für Mesangium DNA-Histone (+): subendotheliale IC

27 WHO-Klassifikation der Nephritis bei SLE Klasse Nephritis I II III IV normale Niere mesangiale (mesangiopathische) Glomerulonephritis A: mesangiale Deposits, B: mesangiale Hyperzellularität fokal, segmental proliferative Glomerulonephritis diffus proliferative Glomerulonephritis Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2. Auflage, 1998

28 Nierenbeteiligung im Rahmen von Systemerkrankungen : Immunkomplexerkrankungen und Vaskulitis kleiner Gefässe Infektionen: Steptokokken, Endokarditis, HepatitisC... akut grosse Antigen-Mengen, tief-affine Ak, Art des Ag GN Autoimmunerkrankungen mit C` : SLE besonderes Ag, Complementverbrauch und C`-Minderproduktion Mb.Goodpasture: Antikörper gegen Basalmembran Akut und fulminant; Lungenbeteiligung (Haemoptoe) Vaskulitis Mikroskopische Polyangitis fokal nekrotisierende GN bei Mb Wegener & Churg-Strauss Syndrom (Anti-Neutrophil-cytoplasmic-antibody (ANCA) +) Essentielle Kryoglobulinaemie Andere Vaskulitiden (z.b. Schönlein Henoch-Purpura: Entzündung von Arteriolen, Venolen, Kapillaren), IgA-IC

29 Medikamentenallergie Manifestation in der Niere Interstitielle Nephritis Vaskulitis Glomerulo- Nephritis

30 Medikamentenallergie und interstitielle Nephritis Niereninsuffizienzzeichen: Müdigkeit, Flankenschmerz Vermehrte oder verminderte Urinproduktion Fieber AZ Verschlechterung mit Verwirrtheit, Confusion, Coma Nausea, Erbrechen Ev. Hautausschlag (makulopapulöses Exanthem)* Oedeme Gewicht (Wassereinlagerung) Blut im Urin Eosinophilie*

31 Interstitielle Nephritis Akute interstitielle Nephritis - Ursachen: A) Medikamente (oft mit Eosinophilie/Exanthem) Acetaminophen/Paracetamol Cephatholin Cimetidine Cyclosporine Diclophenac Penicillins (z.b. Methicillin, Floxapen) Protonenpumbenblocker (Omerprazol etc.) B) Infectionen mit z.b. Legionella pneumophila, Streptococcus C) Varia: Sarkoidose und Transplantatabstossung

32 Interstitielle Nephritis Mononukläres Zell Infiltrat (oft mit Eosinophilen) Normaler Glomerulus Oedem des Interstitiums Tubuli

33 Interstitielle Nephritis Niereninsuffizienz (Malaise, Fieber, Oedeme, Flankenschmerz, Blut in Urin,...) + (makulopapulöses) Exanthem + Eosinophilie = Medikamentenallergie mit System (Niere, Haut) Beteiligung

34 Interstitielle Nephritis - medikamentös A) das Medikament ist ein Hapten (=chemisch reaktiv) und bindet an autologe (=eigene) Strukturen/Proteine in der Niere, welche dadurch verändert (= immunogen) werden (z.b. Floxapen). B) Die Niere ist ein metabolisch aktives Organ. Viele Medikamente sind nicht immunogen, können aber durch Metabolismus chemisch reaktiv und somit immunogen werden: Prohapten-Hypothese Mechanismus

35 N O H 3 C O Die Niere als metabolisch aktives Organ führt lokal zu Bildung reaktiver Metaboliten 1) Sulfamethoxazole (SMX), chemisch inert NH 2 S NH O N O O N0 S NH O O NH 2 S R O Cyt450 O NO S R O SMX-NO metabolism inert reactive 2) Metabolismus In Epithelzelle Bindet an SH-Gruppen (z.b. an Cystein in Protein) SMX wird in Tubulus- Endothelzellen metabolisiert zum chemisch reaktiven Metaboliten (SMX-NO). Dadurch: a) immunogenes Potential durch Bindung an Proteine (SMX-NO-Protein = Neoantigen) b) toxischer Effekt des SMX-NO bewirkt Gefahrensignal, sodass das Immunsystem reagiert (bewirkt IL-1, TNFα, CD40 Expression etc.) in dendritischen Zellen. c) Genetische Prädisposition: Polymorphismus in Medik.-Metabolismus (Cytochrom p450 System) und Immungenetik (HLA) erklärt

36 Immunreaktion gegen das Medikament in der Niere DD: keine primär toxische Wirkung des Medikamentes; es ist eine allergische Reaktion Schädigung durch Immunreaktion gegen Medikament! A) NH 2 A) Medikament, hohe Dosis B) C) längere Zeit T Nieren Tubulus zelle N O H 3 C H 3 C N O O B) Tubuluszellen, metabolisch aktiv (SMX SMX-NO) C) T-Zellen produzieren Zytokine (IL-5, IFNγ, TNFα...) lokale Entzündung mit Eosinophilen und Makrophagenaktivierung; Zudem sind sie zytotoxisch aktiv, sodass die Medikamenten-präsentierenden Nierenzellen (Tubuluszellen) abgetötet werden. O S S NH NH O O

37 Akute Interstitielle Nephritis Lymphozyten & Monozyten Nekrotische (abgetötete) Tubuluszellen Periodic acid-schiff, 40 X

38 Immunmechanismen bei Nierenerkrankungen Glomerulonephritis: Immunkomplex bedingt verschiedene Formen durch Art und Vorkommen des Antigens sowie der Antikörper bedingt Interstitielle Nephritis: T Zell Reaktion gegen ein lokales, zellgebundenes Antigen auf Tubuluszellen (häufig Medikament) Metabolismus in der Niere, Zytokine und Zytotoxizität bestimmen klinisches Bild