ANHANG WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG DER EMEA FÜR DIE VERSAGUNG

Transkript

1 ANHANG WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG DER EMEA FÜR DIE VERSAGUNG 1

2 ERNEUTE ÜBERPRÜFUNG DES CHMP-GUTACHTENS ZU CIMZIA VOM 15. NOVEMBER 2007 Auf seiner Sitzung im November 2007 verabschiedete der CHMP ein Gutachten, in dem er feststellte, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis für CIMZIA zur Behandlung schwerer Formen eines aktiven Morbus Crohn bei Patienten, die nicht auf einen vollständigen und adäquat durchgeführten Therapiezyklus mit einem Kortikosteroid und/oder Immunsuppressivum angesprochen haben oder bei denen Unverträglichkeiten oder medizinische Gegenanzeigen gegen eine solche Therapie vorliegen, insgesamt ungünstig ist. Der CHMP empfahl daher, die Genehmigung für das Inverkehrbringen nicht zu erteilen. Der CHMP führte die folgenden Gründe für eine Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf: Es verbleiben wesentliche Bedenken bezüglich der Kontrolle der Reinheit und Intaktheit des Arzneimittels. Für die nichtoxidierten, sauren und basischen Molekülspezies der Arzneimittelsubstanz bzw. des Produktes müssen Spezifikationen festgelegt werden, während die Spezifikation für das Monomer in der Arzneimittelsubstanz bzw. dem Produkt enger gefasst werden muss. Außerdem sollten sämtliche Spezies identifiziert werden, die bei der Reinheitsanalyse erfasst wurden. Die Ergebnisse der Studie CDP zeigen keinen klinisch relevanten Effekt der Induktionsbehandlung. Es fehlen kontrollierte Daten zur Erhaltungstherapie über 12 Monate. Es bestehen Bedenken über das Sicherheitsprofil als TNF-Hemmstoff, z. B. das erhöhte Risiko für Infektionen einschließlich schwerer Infektionen, sowie erhebliche Unsicherheit bezüglich der langfristigen Sicherheit, z. B. über das Risiko für die Entwicklung von Malignomen. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass möglicherweise gehäuft schwerwiegende Ereignisse auftreten, die auf eine Verlängerung der Gerinnungszeit hindeuten könnten. Der Antragsteller legte am 5. Dezember 2007 ein Schreiben vor, in dem er eine erneute Überprüfung forderte. Die detaillierte Begründung für die Anforderung der erneuten Überprüfung wurde am 18. Januar 2008 vorgelegt. In Vorbereitung auf die Sitzung des CHMP am März 2008 wurde für den 4. März 2008 eine Ad-Hoc-Expertengruppe einberufen. Bei der Sitzung der Ad-Hoc-Expertengruppe am 4. März bzw. des CHMP am 18. März 2008 gab der Antragsteller mündliche Erklärungen ab. Versagungsgrund 1: Es verbleiben wesentliche Bedenken bezüglich der Kontrolle der Reinheit und Intaktheit des Arzneimittels. Für die nichtoxidierten, sauren und basischen Molekülspezies der Arzneimittelsubstanz bzw. des Produktes müssen Spezifikationen festgelegt werden, während die Spezifikation für das Monomer in der Arzneimittelsubstanz bzw. dem Produkt enger gefasst werden muss. Außerdem sollten sämtliche Spezies identifiziert werden, die bei der Reinheitsanalyse erfasst wurden. Berücksichtigt für die Bewertung wurden die Angaben, die bei der mündlichen Anhörung im Rahmen der Sitzung der Arbeitsgruppe Biotechnologie (BWP) am 9. Oktober 2007 vorgetragen worden waren, sowie die im Antrag des Antragstellers auf erneute Überprüfung enthaltenen Daten. Spezifikationen zur Arzneimittelsubstanz und zum Arzneimittelprodukt Die Spezifikationen zur Arzneimittelsubstanz und zum fertigen Arzneimittel wurden anhand von Chargen aus klinischen Studien festgelegt. Die vorgeschlagenen Untersuchungen und Beschränkungen werden als angemessen erachtet, und die vorgelegten Daten zeigen eine gute Chargenkonsistenz der entsprechenden Parameter. 2

3 Identifizierung aller in der Reinheitsanalyse erfassten Spezies Der Antragsteller hat sämtliche Spezies identifiziert und stellte klar, dass die scheinbare Diskrepanz auf das Grundrauschen der Nulllinie zurückzuführen ist. Die Antwort des Antragstellers ist zufriedenstellend. Eine Korrektur für die zusätzliche Integration ist für die Abschätzung der Reinheit erforderlich. Versagungsgrund 2: Die Ergebnisse der Studie CDP zeigen keinen klinisch relevanten Effekt der Induktionsbehandlung. Für die zulassungsentscheidende Studie CDP wurde als primärer Endpunkt der Prozentsatz der Patienten festgelegt, der in Woche 6 bzw. sowohl in Woche 6 als auch in Woche 26 ein klinisches Ansprechen auf die Therapie zeigte. Für diese Analyse wurde das Stratum der Patienten mit einem CRP-Ausgangswert von 10 mg/l herangezogen; das Therapieansprechen wurde als Abnahme des CDAI um 100 definiert. Zugegebenermaßen ist in der Studie das Therapieansprechen der Patienten mit einem CRP 10 mg/l in Woche 6 mit einem p-wert von 0,037 und in Woche mit einem p- Wert von 0,045 statistisch signifikant. Allerdings konzentriert der Antragsteller seine Primäranalyse 1) auf die Ansprechrate (und nicht auf die Remissionsrate) und 2) auf eine Untergruppe von Patienten mit einem CRP-Ausgangswert von 10 mg/l. Selbst wenn man der Ansprechrate einen gewissen Wert in der klinischen Praxis zusprechen kann, bleibt doch das Hauptbehandlungsziel in der klinischen Praxis, wie auch in der aktuellen EU-Leitlinie empfohlen, die Erzielung einer Remission. In der zulassungsentscheidenden Studie CDP ist die Remissionsinduktion nur sekundärer Endpunkt. Die Statistik zeigt bezüglich dieses besonders wichtigen Endpunktes keinen Unterschied im Vergleich zum Placebo-Arm (und zwar weder in der Untergruppe der Patienten mit einem CRP-Wert 10 mg/l noch im Gesamtkollektiv). Man beachte, dass explorative Ergebnisse zur Remissionsinduktion in Woche 6 in der Phase-II-Studie CDP dargestellt wurden und auch dort kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen CPZ und Placebo gefunden wurde. Darüber hinaus wird die Beschränkung der Primäranalyse auf Patienten mit einem CRP-Ausgangswert von 10 mg/l, um die schwersten Erkrankungsfälle zu erfassen, nicht als überzeugend angesehen, da die Spezifizität dieses Kriteriums nicht gesichert ist. Die Ergebnisse der Primäranalyse (d.h. die Erzielung eines Therapieansprechens in Woche 6 und ) sind weder im Hinblick auf das Ausmaß der Wirkung noch im Hinblick auf die mittels Sensitivitätsuntersuchungen erfasste Konsistenz der Daten als überzeugend anzusehen. Das Ausmaß des Therapieeffektes liegt bei etwa 10 % in der Untergruppe der Patienten mit einem CRP von 10 mg/l und noch darunter, wenn man das gesamte Kollektiv betrachtet. Zudem sind die Ergebnisse nur dann statistisch signifikant, wenn man Patienten mit fehlenden Werten als Nonresponder einstuft. Wenn man dagegen nur die tatsächlich vorliegenden Daten vergleicht, verlieren die Ergebnisse ihre statistische Signifikanz (selbst wenn man sehr konservativ vorgeht und eine Best/Worst-Case-Analyse durchführt). Der Antragsteller legte verschiedene explorative Analysen insbesondere aus der Studie CDP vor, um die Wirkung des Arzneimittels zu untermauern und weitere Vergleiche, z. B. mit anderen TNF-Antagonisten, zu ermöglichen. Diese Analysen gleichen jedoch keineswegs die Limitationen des Wirksamkeitsnachweises aus und könnten allenfalls als Grundlage für die Planung zukünftiger Bestätigungsstudien dienen. So ist festzustellen, dass für den Vergleich mit den Studienergebnissen anderer TNF-Antagonisten verschiedene Vorbehalte (unterschiedliche Studiendesigns und Kollektive usw.) gelten. Insbesondere aber können die post hoc durchgeführten Analysen einer Untergruppe nicht als zuverlässige Evidenz angesehen werden, sondern nur im Zusammenhang mit anderen Ergebnissen interpretiert werden. 3

4 Der CHMP beriet sich mit einer Ad-Hoc-Expertengruppe zu der Frage, ob der vom Antragsteller gewählte zweite primäre Endpunkt in der zulassungsentscheidenden Studie CDP geeignet für die korrekte Erfassung der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels ist. Die Experten stellten fest, dass der Antragsteller einen relevanten zweiten primären Endpunkt gewählt hatte, aber trotzdem einen statistisch und klinisch relevanten Unterschied in Bezug auf die Remissionsinduktion gegenüber dem Placebo-Arm hätte zeigen müssen. Außerdem beurteilten sie die Beschränkung des Auswertungskollektivs auf die Patienten mit einem CRP-Wert 10 mg/l als unangemessen, da das CRP zwar ein hilfreicher Parameter für die Erfassung des Therapieansprechens bei Follow-up- Untersuchungen, nicht aber dazu geeignet ist, die Therapiebedürftigkeit der Patienten zu beurteilen. Versagungsgrund 3: Es fehlen kontrollierte Daten zur Erhaltungstherapie über 12 Monate. Eine kritische Einschränkung des klinischen Entwicklungsprogramms ist darin zu sehen, dass weder die zulassungsentscheidende Studie CDP noch die Erhaltungsstudie CDP so ausgelegt waren, dass sie die Erhaltung einer Remission über mindestens 12 Monate erfassen konnten, wie es in der entsprechenden EU-Leitlinie gefordert wird. Den Versuchen des Antragstellers, die Bedenken hinsichtlich des Erhaltungseffektes von Certolizumab Pegol auszuräumen, stehen bestimmte methodische Einschränkungen entgegen. Der Antragsteller postuliert im Prinzip auf der Grundlage der 26-Wochen-Analyse aus der zulassungsentscheidenden Studie CDP , dass ein remissionserhaltender Effekt vorliegt. Dieses Argument wird jedoch nicht als akzeptabel angesehen. Es ist dabei zu berücksichtigen, dass die Remissionserhaltung bei Patienten bewertet werden muss, die zuvor eine Remission erreicht haben. Dies entspricht der 6+26-Wochen-Analyse. Die zulassungsentscheidende Studie CDP konnte jedoch für diesen Zeitpunkt keinen statistisch signifikanten Remissionsunterschied gegenüber Placebo nachweisen. Die Hochrechnung des Antragstellers zur Remissionserhaltung über den Zeitraum von 26 Wochen hinaus basiert auf einem Modell, dessen Validität fraglich ist. Grundlage dieses Modells, mit dem die Wahrscheinlichkeit einer Remissionserhaltung über bis zu 52 Wochen vorhergesagt werden soll, sind die in der Open-Label-Studie CDP erhobenen Daten. Laut Aussage des Antragstellers wurde ein Zeitverlaufsmodell mit hervorragender Anpassung an die Messdaten über 6 Monate gefunden. Die vorgelegten Daten erlauben jedoch keine Beurteilung der Validität des berechneten Modells. Außerdem entstammen, wiederum laut Aussage des Antragstellers, die zur Validierung des berechneten Modells herangezogenen Messdaten der Open-Label-Studie CDP , die keinen Vergleichsarm hatte. Selbst wenn diese Studie für Certolizumab Pegol Daten über den Zeitraum von 26 Wochen hinaus liefert, kann sie dies nicht für die Validierung des Schätzmodells für den Placebo- Arm für vergleichbare Zeiträume leisten. Der historische Vergleich ist von vorneherein mit kritischen Einschränkungen behaftet. Der Vergleich mit Langzeitstudien zu anderen TNF-Hemmstoffen wird durch viele Faktoren beeinträchtigt. Die Ergebnisse können nicht mit den Ergebnissen der Studie CDP verglichen werden, in der die Aufrechterhaltung der therapeutischen Wirksamkeit nur bei den Patienten untersucht wurde, die auf die Behandlung mit Certolizumab Pegol ansprachen. Vergleiche mit Studie CDP zeigen eher eine Tendenz zur Unterlegenheit von Certolizumab Pegol. Die Daten aus der Open-Label- Fortsetzungsstudie CDP ohne Vergleichsarm sind daher aus mehreren Gründen schwierig zu interpretieren, und auch insgesamt bieten die vorgelegten Daten keine zuverlässige Evidenz für die langfristige Wirksamkeit von Certolizumab Pegol. Außerdem wurde unter anderen TNF-Antagonisten eine Dosisreduktion für die Begleitmedikation mit Kortikosteroiden oder sogar eine steroidfreie Remission erreicht, was für die klinische Praxis von wesentlicher Bedeutung ist. Bei Certolizumab Pegol ist dies nicht der Fall. 4

5 Zum gegenwärtigen Zeitpunkt wird die Bildung von Anti-CDP870-Antikörpern nicht als wesentliches Problem betrachtet. Es wurde allerdings eine tendenziell schwächere Wirksamkeit bei Patienten beobachtet, die Anti-CDP870 entwickelt hatten. Dieser Punkt müsste noch weiter untersucht werden. Die Ad-Hoc-Expertengruppe erklärte auf Anfrage des CHMP, dass eine Remissionserhaltung für die Dauer eines Jahres hätte überzeugend dargelegt werden müssen. Versagungsgrund 4: Es bestehen Bedenken über das Sicherheitsprofil als TNF-Hemmstoff, z. B. das erhöhte Risiko für Infektionen einschließlich schwerer Infektionen, sowie erhebliche Unsicherheit bezüglich der langfristigen Sicherheit, z. B. über das Risiko für die Entwicklung von Malignomen. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass möglicherweise gehäuft schwerwiegende Ereignisse auftreten, die auf eine Verlängerung der Gerinnungszeit hindeuten könnten. Blutungen und Gerinnungsparameter Es ist richtig, dass in Placebokontrollierten Studien zum Morbus Crohn Blutungsereignisse während der Behandlung mit Certolizumab Pegol bei einem ähnlichen Prozentsatz der Patienten auftraten wie unter Placebo (4,5 % in beiden Behandlungsgruppen). Bezüglich der Art der in den Behandlungsarmen beobachteten Blutungsereignisse bestanden jedoch Unterschiede, auf die hingewiesen werden muss: Während die Blutungsereignisse unter Placebo möglicherweise in erster Linie mit der zugrunde liegenden Crohn schen Erkrankung (Blut im Stuhl bei 1,9 %, peranale Blutungen bei 0,7 % der Patienten) oder aber mit der Injektion selbst zusammenhingen (Hämatom an der Injektionsstelle bei 0,9 %), traten bei den mit Certolizumab Pegol behandelten Patienten andere Arten von Blutungen auf, die im Placebo-Arm nicht oder zumindest seltener beobachtet wurden, und zwar Hämaturie (0,8 %), konjunktivale Blutungen bei einem Patienten (0,1 %), Epistaxis (0,3 %) und dysfunktionelle uterine Blutungen (0,3 %). Diese Daten werden offenbar bestätigt durch vergleichbare Trends bei den Sicherheitsdaten der Studien zu sämtlichen Certolizumab-Pegol-Dosierungen zusammengenommen (n = 1564): Eine Hämaturie wurde dort bei 1,3 % der mit Certolizumab Pegol behandelten Patienten beobachtet, konjunktivale Einblutungen bei 4 Patienten (0,3 %), Epistaxis bei 11 Patienten (0,7 %) und dysfunktionelle uterine Blutungen bei 12 Patientinnen (0,8 %). Bemerkenswert ist auch, dass insgesamt zwei Fälle eines periorbitalen Hämatoms in den Studien zu Certolizumab Pegol berichtet wurden. Alle Studien zusammengenommen liegt die Inzidenz von Blutungsereignissen höher (8,9 %) als bei den mit Certolizumab Pegol behandelten Patienten aus Placebokontrollierten Studien (4,5 %). Der Antragsteller argumentiert, dass dieser Unterschied auf die dreifach höhere Exposition (1 200 Patientenjahre versus 422 Patientenjahre) zurückzuführen sei. Dieser Unterschied bezüglich der Expositionsdauer zwischen den Placebokontrollierten Studien und der Gesamtheit aller Studien besteht in der Tat und muss bei der Bewertung der Sicherheitsdaten berücksichtigt werden. Dennoch sollte festgehalten werden, dass sich für die konjunktivalen Blutungen unter Certolizumab Pegol eine Inzidenz von 0,2 je 100 Patientenjahre in allen Placebokontrollierten Studien und von 0,3 je 100 Patientenjahre in allen offenen Studien zusammen berechnet. Zudem ist auch die Inzidenz der dysfunktionellen uterinen Blutungen unter Certolizumab Pegol im Gesamtkollektiv aus allen Studien etwas höher (1 je 100 Patientenjahre) als in den Placebokontrollierten Studien (0,7 je 100 Patientenjahre). Die Sicherheitsdaten aus Studien zur rheumatoiden Arthritis unterscheiden sich bezüglich der Blutungsereignisse etwas von den Daten aus den Studien zum Morbus Crohn. Insbesondere wurde dort unter Certolizumab Pegol kein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für eine Hämaturie oder konjunktivale Blutungen gefunden. Ein leichter Unterschied zwischen Certulizumab- und Placebobehandelten Patienten besteht jedoch bezüglich der Inzidenz dysfunktioneller uteriner Blutungen, wenngleich diese Ereignisse unter Langzeitexposition mit Certolizumab Pegol in den Open-Label- Studien nicht gehäuft auftraten. 5

6 Die vorliegenden Daten zeigten keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Blutungsereignissen und einer Veränderung der Gerinnungsparameter. Nach den vom Antragsteller vorgelegten Daten scheint es in vitro zu einer Interferenz zwischen CZP und dem in einigen Assays zur aptt-messung enthaltenen Phospholipid zu kommen. Ein unmittelbarer Effekt von CZP auf die Gerinnungsaktivität besteht offensichtlich nicht. Es wäre jedoch wichtig, in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels klarzustellen, bei welchen aptt-testkits mit Interferenzen zu rechnen ist. Außerdem war unabhängig davon, dass die verfügbaren Daten für eine In-vitro-Interferenz zwischen Certolizumab Pegol und bestimmten Assays zur Gerinnungsmessung sprechen und dass kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Blutungsereignissen und veränderten Gerinnungsparametern hergestellt werden konnte, doch die Inzidenz bestimmter Arten von Blutungsereignissen (hauptsächlich dysfunktioneller uteriner Blutungen und konjunktivaler Blutungen) bei den mit Certolizumab Pegol behandelten Patienten in den Studien zum Morbus Crohn erhöht. In dieser Hinsicht kann der Standpunkt des Antragstellers, dass es sich um für das Patientenkollektiv typische Blutungsereignisse handelt, nicht nachvollzogen werden. Darüber hinaus wurden derartige Ereignisse für andere TNF-Hemmstoffe nicht beschrieben. Sonstige Nebenwirkungen von besonderem Interesse Aus den verfügbaren Daten kann geschlossen werden, dass das Sicherheitsprofil von Certolizumab Pegol im Allgemeinen, mit Ausnahme des Blutungsrisikos (siehe oben), wahrscheinlich dem anderer TNF-Antagonisten vergleichbar ist. Die Sicherheitsbewertung für Patienten mit Morbus Crohn wird jedoch bis zu einem gewissen Grad durch das Fehlen kontrollierter Langzeitdaten beeinträchtigt. Aufgrund des Designs der Studien zum Morbus Crohn ist die Anzahl der Patienten, die länger als 6 Wochen nur mit Placebo behandelt wurden, insgesamt wohl gering, sodass die Interpretation der Daten zur langfristigen Sicherheit von Certolizumab Pegol noch schwieriger wird. Jedoch traten unter Certolizumab Pegol schwere und opportunistische Infektionen (einschließlich Tuberkulose) auf, die typische Nebenwirkungen der TNF-Hemmstoffe darstellen. Man kann daher wohl davon ausgehen, dass Certolizumab Pegol dieselben Risiken aufweist wie andere Wirkstoffe seiner Klasse. Der CHMP beriet sich mit der Ad-Hoc-Expertengruppe über das Sicherheitsprofil von Certolizumab Pegol. Die Experten vertraten die Auffassung, dass das Sicherheitsprofil der Substanz dem anderer Arzneimittel aus derselben Klasse vergleichbar sei und Sicherheitsprobleme durch die besondere, in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels empfohlene Überwachung der Patienten kontrollierbar seien. In Bezug auf das Risiko für Blutungen außerhalb des Gastrointestinaltraktes äußerten die Experten die Erwartung, dass der fachlich geschulte Kliniker diese im Rahmen der täglichen Routine bewältigen könne. Das Messartefakt einer aptt-verlängerung durch Interferenz zwischen Certolizumab Pegol und den Testreagenzien in vitro wurde ebenfalls erkannt. Gesamtschlussfolgerung zur Begründung der erneuten Überprüfung Qualitätsaspekte Der Antragsteller hat die Fragen zur Kontrolle der Produktreinheit und -intaktheit angemessen beantwortet. Geeignete Spezifikationen für die Arzneimittelsubstanz und das Arzneimittelprodukt wurden festgelegt. Alle bei der Reinheitsanalyse erfassten Spezies wurden identifiziert. Es kann mit ausreichender Sicherheit davon ausgegangen werden, dass die Qualität des in den Verkehr zu bringenden Arzneimittels der Qualität des Produktes vergleichbar ist, das die Grundlage für den Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen darstellt. Im Hinblick auf die Qualität ist die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Cimzia erteilbar. Wirksamkeitsaspekte In der zulassungsentscheidenden Studie CDP stellte der Antragsteller die Ansprechrate (und nicht die Remissionsrate) in den Mittelpunkt seiner Primäranalyse. Selbst wenn die Ansprechrate einen gewissen Wert in der klinischen Praxis hat, bleibt doch das anspruchsvollere Hauptziel der 6

7 Therapie die Erzielung einer Remission, wie es auch in der aktuellen EU-Leitlinie empfohlen wird. Im Hinblick auf den klinisch sinnvolleren Endpunkt der Remissionsinduktion, der auch in der EU- Leitlinie als primärer Endpunkt empfohlen wird, konnte die Studie keinen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Placebo belegen. Auch wenn man nun die vom Antragsteller gewählten Parameter für die Primäranalyse (d.h. das Therapieansprechen in Woche 6 und in Woche ) betrachtet, können die Ergebnisse weder im Hinblick auf das Ausmaß der Wirkung (etwa 10 %) noch im Hinblick auf die Konsistenz der im Verlauf der durchgeführten Sensitivitätsanalysen als überzeugend angesehen werden. Eine weitere kritische Einschränkung für den klinischen Nachweis liegt darin, dass die Erhaltung der Wirksamkeit über einen Zeitraum von 26 Wochen hinaus überhaupt nicht erfasst wurde. Gemäß der EU-Leitlinie sollte eine Remissionserhaltung über einen Zeitraum von 52 Wochen gezeigt werden. Dies ist für andere TNF-Antagonisten geschehen. Im Rahmen seiner Antwort unternahm der Antragsteller mehrere Versuche, den Wirksamkeitsnachweis sicherer zu machen. Diese Versuche bestanden jedoch überwiegend in explorativen Post-Hoc-Analysen und können nicht als akzeptables Mittel zur Stützung eines Zulassungsantrags angesehen werden. Umso mehr könnten sie explorativ zur Identifikation einer Untergruppe dienen, bei der das Ausmaß der Wirkung des Arzneimittels eventuell besonders bemerkenswert ist und die in einer Bestätigungsstudie weiterzuverfolgen sich lohnen würde. Sicherheitsaspekte Das allgemeine Sicherheitsprofil von Certolizumab Pegol wird als vergleichbar dem anderer TNF- Hemmstoffe angesehen. Die Sicherheitsbewertung für Patienten mit Morbus Crohn ist jedoch bis zu einem gewissen Grad durch das Fehlen kontrollierter Langzeitdaten beeinträchtigt. Aufgrund des Designs der Studien zum Morbus Crohn ist die Anzahl der Patienten, die länger als 6 Wochen nur mit Placebo behandelt wurden, insgesamt wohl gering, sodass die Interpretation der Daten zur langfristigen Sicherheit von Certolizumab Pegol noch schwieriger wird. Jedoch traten unter Certolizumab Pegol schwere und opportunistische Infektionen (einschließlich Tuberkulose) auf, die typische Nebenwirkungen der TNF-Hemmstoffe darstellen. Man kann daher wohl davon ausgehen, dass Certolizumab dieselben Risiken aufweist wie andere Wirkstoffe seiner Klasse Es ist jedoch festzuhalten, dass unter Certolizumab Pegol ein potenziell höheres Risiko für Blutungsereignisse beobachtet wurde als unter den anderen TNFα-Antagonisten, wenn man alle verfügbaren Sicherheitsdaten zu Certolizumab Pegol, also die Studien zum Morbus Crohn und zur rheumatoiden Arthritis, berücksichtigt. Die klinischen Daten aus Placebokontrollierten Studien zum Morbus Crohn zeigen für Certolizumab Pegol keine höhere Rate an unerwünschten Blutungsereignissen als für Placebo, aber einige Arten von Blutungen (insbesondere dysfunktionelle uterine Blutungen, konjunktivale Blutungen und Epistaxis), die unter Certolizumab-Therapie auftraten, sind nicht unbedingt typisch für das untersuchte Kollektiv. Wenn man sämtliche Studien zum Morbus Crohn (also auch die nicht Placebokontrollierten Studien) zusammenfasst, ergibt sich eine höhere Blutungsrate für die mit Certolizumab Pegol behandelten Patienten, als wenn man nur die mit Certulizumab Pegol behandelten Patienten aus Placebokontrollierten Studien betrachtet. Dieser Unterschied ist jedoch möglicherweise durch die längere Expositionszeit in der Gesamtgruppe zu erklären. Ergebnisse von Studien zur rheumatoiden Arthritis deuten ebenfalls darauf hin, dass ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen könnte; nach Korrektur für die Expositionsdauer war der Unterschied zu Placebo jedoch nur minimal. Die Bedeutung von Certulizumab Pegol und auch der Entstehungsmechanismus der Blutungsereignisse sind noch nicht geklärt. Obwohl die Blutungen möglicherweise ein zusätzlicher Hinweis darauf sind, dass das Sicherheitsprofil von Certulizumab Pegol, wie bekanntermaßen das aller TNF-Hemmstoffe, als besonders bedenklich zu beurteilen ist, werden sie per se nicht als größeres Problem angesehen, da schwerwiegende Blutungen in der Regel nicht berichtet wurden (mit Ausnahme von Interferenzen bei der Bestimmung der Gerinnungszeiten, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel noch nicht eindeutig geklärt ist). 7

8 Überzeugende Daten zeigen, dass Certolizumab Pegol mit zahlreichen kommerziellen Reagenzien zur Bestimmung der aptt interferiert, sodass die aptt um bis zu 40 % verlängert wird. Die Interferenz hängt sehr wahrscheinlich mit dem PEG-Anteil des Wirkstoffs zusammen. Die Wirkung von PEG auf verschiedene Proteine ist kein unbekanntes Phänomen und hat selten mit einer spezifischen Bindung an die Proteine zu tun, sondern vielmehr mit einer Veränderung der Proteinumgebung, z. B. einer lipophilen Umgebung, Verhinderung der Bindung von Bluteiweißen an Kunststoffbehälter etc. Die Interferenz wird im Entwurf der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und des RMP angesprochen. Nutzen-Risiko-Bewertung Die vorliegenden klinischen Daten belegen keine klinisch relevante Wirkung von Certolizumab Pegol in Bezug auf die beanspruchte Behandlungsindikation sowie auf die Induktion oder Erhaltung einer Remission. Das Sicherheitsprofil von Certolizumab Pegol weist die allgemeinen Risiken der TNF- Antagonisten auf und beinhaltet zusätzlich eine gewisse Unsicherheit im Hinblick auf ein mögliches Blutungsrisiko, da ein Zusammenhang der beobachteten Blutungen mit Certolizumab Pegol nicht ausgeschlossen werden kann. Dieser letztere Punkt erfordert noch weitere Abklärung. Die genannten Risiken führen, zusammen mit dem ungenügenden klinischen Wirksamkeitsnachweis, dazu, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Certolizumab Pegol nach wie vor als ungünstig bewertet wird. Schlussfolgerung des CHMP zum Nutzen-Risiko-Verhältnis Nach Erwägung der Gründe des Antragstellers für eine erneute Überprüfung, der Diskussion bei der Sitzung der Ad-Hoc-Expertengruppe und der Diskussion der Mitglieder des CHMP bei der mündlichen Klärung ist der CHMP der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von CIMZIA für die beanspruchte Behandlungsindikation nach wie vor als negativ zu beurteilen ist. Begründung für die Versagung: Die Ergebnisse der Studie CDP zeigen keinen statistisch signifikanten oder klinisch relevanten Effekt der Induktionstherapie. Kontrollierte Daten zur Erhaltungstherapie über 12 Monate fehlen. Im Hinblick auf den beschränkten Wirksamkeitsnachweis sowie die Sicherheitsbedenken zu CIMZIA, die sich auch auf das bekannte Sicherheitsprofil der TNF-Hemmstoffe begründen, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ. 8