Nutzenbewertung von Arzneimitteln: Ja aber wie?

Transkript

1 FORSCHUNGSBERICHTE DES INSTITUTS FÜR GESUNDHEITSÖKONOMIE UND KLINI- SCHE EPIDEMIOLOGIE DER UNIVERSITÄT ZU KÖLN STUDIEN ZU GESUNDHEIT, MEDIZIN UND GESELLSCHAFT NR. 03/ 2010 VOM *** ISSN *** Beiträge zur 8. Kölner Ringvorlesung Gesundheitsökonomie: Nutzenbewertung von Arzneimitteln: Ja aber wie? Autoren: Referenten der 8. Kölner Ringvorlesung Gesundheitsökonomie Korrespondierender Autor:

2 Die Reihe Studien zu Gesundheit, Medizin und Gesellschaft umfasst Arbeits- und Forschungsberichte des Instituts für Gesundheitsökonomie und Klinische Epidemiologie der Universität zu Köln sowie kooperierender Wissenschaftler und Institutionen. Die Berichte und weitere Informationen zu den Forschungsberichten können im Volltext abgerufen werden unter Bitte zitieren Sie vorliegenden Bericht als Beiträge zur 8. Kölner Ringvorlesung Gesundheitsökonomie Studien zu Gesundheit, Medizin und Gesellschaft 2010; Köln: Ausgabe 03/2010 vom mit dem Titel des Vortrages und dem Namen des jeweiligen Referenten. 2

3 1 Einladung Einladung zur 8. Kölner Ringvorlesung Gesundheitsökonomie am 1. Dezember 2010 Sehr geehrte Damen und Herren, am Mittwoch, den 1. Dezember 2010, findet die nunmehr 8. Kölner Ringvorlesung Gesundheitsökonomie statt, zu der wir Sie herzlich einladen. Im Mittelpunkt steht das Thema: NUTZENBEWERTUNG VON ARZNEIMITTELN: JA ABER WIE? Hintergrund des Themas ist der Entwurf eines Gesetzes zur Neuordnung für die Arzneimittelversorgung, welcher pharmazeutische Unternehmen zukünftig verpflichtet, den Nutzen für neue Arzneimittel nachzuweisen und innerhalb eines Jahres nach Zulassung, den Preis des Arzneimittels mit dem GKV- Spitzenverband auszuhandeln. Im Kern geht es um eine Schnellbewertung des Nutzens binnen drei Monaten und dies zu einem Zeitpunkt, zu dem praktisch keine Daten aus der Regelversorgung vorliegen. Der Nachweis des Nutzens innovativer Arzneimittel und eine darauf beruhende Preisfestsetzung dürfte nach unserer Einschätzung die Wirtschaftlichkeit in der Arzneimittelversorgung deutlich verbessern. Wir sind überzeugt, dass die hochkarätigen Referenten dies umfassend begründen werden. Einzelheiten entnehmen Sie bitte dem beiliegenden Flyer. Für kontroverse Diskussionen mit dem Auditorium wird genügend Zeit eingeplant. Diese Veranstaltung richtet sich nicht nur an Studierende, sondern wie in den vergangenen Jahren auch an alle Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter der Kliniken Kölns und allen anderen Gesundheitseinrichtungen. Selbstverständlich ist die TEILNAHME IST KOSTENFREI. Weitere Informationen erhalten Sie im Internet ( oder per an Über Ihren Besuch würden wir uns sehr freuen. Mit besten Grüßen Priv.-Doz. Dr. Markus Lüngen Prof. Dr. Eckart Fiedler

4 4

5 2 Liste der Referenten in alphabetischer Reihenfolge: PROF. DR. MED. ECKART FIEDLER, IGKE Köln PROF. DR. MED. GERD GLAESKE, Zentrum für Sozialpolitik, Uni Bremen Prof. DR. MED. Michael Hallek, Direktor Klinik I für Innere Medizin PD DR. RER. POL. MARKUS LÜNGEN, IGKE Köln WOLFGANG KAESBACH, Abteilungsleiter Arznei- und Heilmittel beim GKV Spitzenverband DR. THOMAS KAISER, Leiter Ressort Arzneimittelbewertung beim IQWiG DR. HEINZ RIEDERER, Geschäftsführung Sanofi-Aventis Deutschland

6 6

7 3 Vorträge

8 8

9 3.1 PROF. DR. GERD GLAESKE, Zentrum für Sozialpolitik, Universität zu Bremen

10 Kölner Ringvorlesung Gesundheitsökonomie am 1. Dezember 2010 Sicherung der Finanzierung durch Leistungspriorisierung Prof. Dr. Gerd Glaeske Universität Bremen, Zentrum für Sozialpolitik (ZeS), Abteilung Gesundheitsökonomie, Gesundheitspolitik und Versorgungsforschung Kein Interessenskonflikt im Sinne der Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals der ICMJE 2 Finanzierung in der GKV Einnahmeimplosion 1

11 GKV 2009: Gesamtausgaben 170,8 Mrd. - für Leistungen 160,6 Mrd. (+6,2%) (ohne Zuzahlungen der Versicherten 4,8 Mrd. Seit Ärztliches Honorar + 10,4% Krankenhaus + 10,8% Arzneimittel + 33,4% 4 Arzneimittelversorgung in der GKV Verordnungen und Umsatz im GKV-Fertigarzneimittelmarkt nach: Schwabe & Paffrath,

12 Für die GKV-Versorgung (ca. 90% der Bevölkerung) stehen 2011 etwa 181 Mrd. Euro zur Verfügung Die Herausforderung in der GKV: Mit diese finanziellen Mitteln für alle Patientinnen und Patienten auch weiterhin verlässlich eine Therapie nach dem allgemein anerkannten Kenntnisstand unter Berücksichtigung des therapeutischen Fortschritts zur Verfügung zu stellen Notwendigkeit und Wirtschaftlichkeit, Qualität und Angemes- senheit, Patientennutzen und Lebensqualität Die GKV hat immer beitragsbedingt - begrenzte Mittel, die Allokationsgerechtigkeit ist deshalb die wesentliche Herausforderung im Alltag der medizinischen Versorgung 6 Effektivität und Effizienz müssen in jedem Entscheidungsfall überdacht werden: Mit weniger Ressourcen als bisher das gleiche Ziel und mit den gleichen Ressourcen ein besseres Ziel erreichen Effizienzoptimierung bezieht sich allerdings nicht nur auf die einzelne Leistung, sondern auch auf das System: - Schnittstellen sind eine wesentliche Ursache für Ineffizienzen -Die Arztzentrierung in unserem System ebenfalls, Professionen- und Aufgabenmix wären notwendig (z.b. zwischen ärztlicher und pflegerischer Versorgung) - transsektorale Nutzen- und Kosten-Nutzenbewertungen sind überfällig: Wer kann welche notwendigen und sinnvollen Leistungen auf welcher Ebene am besten erbringen 3

13 Die Ökonomie war immer schon Teil des medizinischen Systems, sie hilft bei begrenzten Mitteln Effizienz und Allokationsgerechtigkeit auf der Basis des Vergleichs herzustellen Die neue Diskussion betrifft die Merkantilisierung des Systems: IGeL-Angebote, Über- und Fehlversorgung (z.b. Herzkatheterisierungen, Arthroskopien, Neuroleptika in Pflegeheimen) Das Gleiche gilt für die betriebswirtschaftliche Dominanz in vielen Einrichtungen des Gesundheitswesens, z.b. in den DRG-orientierten Krankenhäusern: Machen Sie weniger MS und mehr Schlaganfälle! 8 Ökonomische Antworten auf ethische Fragen Priorisierung: Wenn zwei Patienten gleichzeitig eine Notfall-Behandlung brauchen, aber nur ein Arzt im Dienst ist, muss er sich entscheiden, wer zuerst an die Reihe kommt. Für diese Priorisierung gibt es in Ländern wie Schweden, Norwegen oder Finnland festgelegte Rangfolgen, an denen sich Ärzte orientieren können. Die Priorisierung legt auch Rangfolgen für den Einsatz der indikationsbezogenen finanziellen, personellen und institutionellen Ressourcen in der Versorgung fest. Voraussetzung für eine Priorisierungsentscheidung ist aber das Ergebnis einer Nutzenbewertung, die eine Überlegenheit der jeweiligen Intervention zeigt (Zusatznutzen gegenüber anderen Maßnahmen) 4

14 Ökonomische Antworten auf ethische Fragen Eine Leistungspriorisierung kann nur dann zur Finanzierungssicherung herangezogen werden, wenn unnötige Leistungen gar nicht erst zur Anwendung kommen Eine Nutzenbewertung und Evidenzorientierung ist daher immer als Basis notwendig, um im Rahmen einer Effizienzoptimierung eine Leistungspriorisierung anzuwenden Nicht alle angebotenen Leistungen sind notwendig, eine Priorisierung nach Nutzen- und Wirtschaftlichkeitskriterien sind daher Anforderung in der täglichen Behandlungsentscheidung Beispiel Arzneimitteltherapie: Priorität solcher Leistungen, für die nicht nur ein absoluter, sondern auch ein relativer Nutzen und Zusatznutzen belegt ist (Ergebnis im Vergleich!) 10 Priorisierungsentscheidungen nicht auf Zulassungsbasis! Die Zulassung eines Arzneimittels bedeutet eine absolute Entscheidung über die efficacy (Wirksamkeit), nicht über die relative effectiveness (Nutzen), schon gar nicht über das Ausmaßß eines Zusatznutzens Zulassungsstudien sind mit Ein- und Ausschlusskriterien als typischerweise Placebo-kontrollierte Studien nach AMG angelegt, die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die reale Versorgung ist daher zweifelhaft Erst gezielt durchgeführte Vergleichsstudien nach der Zulassung Erst gezielt durchgeführte Vergleichsstudien nach der Zulassung im Rahmen der Versorgung könnten einen Zusatznutzen neuer Arzneimittel im Vergleich zeigen (Beispiel ACE-Hemmer vs. Sartane) 5

15 Health Technology Assessment: Efficacy vs. Effectiveness Efficacy explanatory trials highly selected populations comparator: placebo outcomes: clinical, morbidity, mortality, adverse effects what it says on the packet Evidence Gap Effectiveness pragmatic trials few exclusions comparator: current (best) practice outcomes: patientfocused, down-stream resources the real life effect 12 Neu eingeführte Arzneimittel der Jahre 1994 bis Gesamtzahl Innovative Wirkstoffe (Klasse A) Verbesserung (Klasse B)

16 Markteinführung innovativer Arzneistoffe mit der Anzahl innovativer und verbesserter Wirkstoffe Jahr Gesamt -zahl Innovative Wirkstoffe Klasse A (Anteil in %) Verbesserung Klasse B (Anteil in %) (33,33%) 10 (47,62%) (37,50%) 9 (28,13%) (27,50%) 13 (32,50%) (19,51%) 9 (21,95%) (34,29%) 5 (14,29%) (37,93%) 2 (6,90%) (41,94%) 9 (29,03%) (45,45%) 7 (21,21%) (35,71%) 5 (17,86%) (41,18%) 3 (17,65%) (45,45%) 3 (9,09%) (47,62%) 2 (9,52%) (62,96%) 8 (29,63%) (54,84%) 4 (12,90%) (41,38%) 7 (24,14%) Gesamt (39,51%) 96 (21,43%) Keine Verbesserung Verbesserung Klasse B Innovative Wirkstoffe Klasse A 14 Industrieumsätze der führenden 20 Arzneimittel in Deutschland (2009; ohne Diabetes-Teststreifen) Gesamt 25,2 Mrd. Rang Arzneimittel (Hersteller) (Wirkstoff) Industrieumsatz in Mio. +/- in % gegenüber 2008 Anwendungsgebiet 1 Humira (Abbott) (Adalimumab) 310 Mio. (rp) + 33,3 u.a. Rheumatoide Arthritis 2 Enbrel (Wyeth) (Etanercept) 265 Mio. (rp) + 29,7 u.a. Rheumatoide Arthritis 3 Glivec (Novartis) (Imatinib) 208 Mio. (rp) + 7,8 Krebs 4 Symbicort (AstraZeneca) (ß-2 + Corticoid) 203 Mio. (rp) + 6,8 Asthma / COPD 5 Spiriva (Boehr.-I.) (Tiotropium) 201 Mio. (rp) + 15,7 COPD 6 Rebif (Merck) (Interferon beta-1a) 193 Mio. (rp) + 8,0 Multiple Sklerose 7 8 Copaxone (Sanofi-Aventis) (Glatiramer) Viani (GlaxoSmithKline) (ß-2 + Corticoid) 169 Mio. (rp) + 20,1 Multiple Sklerose 168 Mio. (rp.) + 1,3 Asthma / COPD 9 Lyrica (Pfizer) (Pregabalin) 158 Mio. (rp) + 24,4 Epilepsie; Neuropathischer Schmerz 10 Seroquel (AstraZeneca) (Quetiapin) 157 Mio. (rp) + 8,9 u.a. Schizophrenie 7

17 Fortsetzung 11 Avonex (Biogen Idec) (Interferon beta- 1a) 150 Mio. (rp) + 10,9 Multiple Sklerose 12 Inegy (MSD) (Simvastatin + Ezetimib) 149 Mio. (rp) - 0,9 Zu hoher Cholesterinspiegel 13 Betaferon (Bayer) (Interferon beta-1b) 144 Mio. (rp) 10,7 Multiple Sklerose 14 Lantus (Sanofi-Aventis) (Analoginsulin) 127 Mio. (rp) + 3,1 Diabetes 15 Sifrol (Boehr.-I.) (Pramipexol) 117 Mio. (rp) + 1,6 Parkinson 16 Omep (Hexal) (Omeprazol) 117 Mio. (rp.) + 0,2 z.b. Magen-Darm-Ulzera 17 Clexane (Sanofi-Aventis) (Enoxaparin) 116 Mio. (rp.) + 14,6 Thromboseprophylaxe 18 Plavix (Sanofi- Aventis) (Clopidogrel) 107 Mio (rp) + 3,1 u.a. Infarktprophylaxe 19 Zyprexa (Lilly) (Olanzapin) 102 Mio. (rp) + 165,9 u.a. Schizophrenie 20 Tebonin (Schwabe) (Ginkgo) 100 Mio. (OTC) + 0,9 u.a. Gedächtnisstörungen Gesamtumsatz Pharmaindustrie ,3 Mio. Euro (+ 4,2%) 1,6 Mrd. Packungen 16 Ezetimib & Statin: ein gutes Team? 8

18 Kastelein et al.; NEJM, 358 (14): (2008) 18 SZ; 1. April 2008, S19 Thema: Inegy 9

19 TOP 10 Arzneimittel Hausärzte (BARMER GEK 2009) nach -Brutto nach VO nach DDD Symbicort L-Thyroxin Hen. Ramipril Hexal Viani Diclofenac-ratio SimvaHEXAL Enbrel Thyranojod L-Thyroxin Hen Humira MetoHEXAL Thyranojod Glivec Diclac Ramipril ratio Plavix L-Thyrox Hexal Simvastatin rat Inegy Voltaren/Migräne MetoHEXAL Nexium Novaminsulfon rat. L-Thyrox HEXAL Pantozol Omep Marcumar Spiriva Euthyrox Simvabeta 20 Industrieunabhängige Gegenöffentlichkeit herstellen! 10

20 Es ist der Widerspruch von Marketing und Wissenschaft, der ÄrztInnen und PatientInnen in ihren Entscheidungen und in ihrer Sicherheit beeinflusst ( Informations- und Entscheidungsbias ) Ezetemib steht noch immer im Verdacht, auf Dauer kanzerogen zu wirken, neuer Studien aus Köln weisen auf ein erhöhtes Risiko für Gefäßerkrankungen hin Innovation und Priorisierung mit Schadenspotenzial, indirekt für Ärzte, direkt für Patienten Zudem ist das Mittel 7mal teurer als therapeutisch gleichwertige Simvastatin-Generika (fragwürdige Effektivität führt zur fragwürdigen Effizienz) 11

21

22 Ethische Diskussionen über eine angemessene Behandlung sind überfällig. 26 Wie können wir auch künftig die onkologische Therapie sicherstellen? 13

23 Prof. Dr. Ludwig, AKdÄ 28 Ausblick auf die zukünftigen Diskussionen Was dringend erforderlich ist: Wissenschaftsinitiierte, arztinduzierte, herstellerunabhängige, versorgungsrelevante Studien nach der Zulassung (Beispiele wie in der USA (NIH), Italien, Spanien, GB (NHS)) Die vorliegende Zulassungsevidenz muss herstellerunabhängig ergänzt werden: AMG und SGB V sind unterschiedlich in der Anforderungen: Hier Wirksamkeit, Unbedenklichkeit, pharmaz. Qualität (Efficacy), dort therapeutische Wirksamkeit/Nutzen (effectiveness) Kombinieren mit neuen Honorierungs- und Organisationsformen (P4P, 73 d SGB V, Center of Excellence) Öffentliche Gelder/GKV-Beiträge für industrieunabhängige Studien einsetzen - 35 c SGB V: 0,5% der Ausgaben für Arzneimittel (wären 150 Mio. ), entspricht 0,015 Beitragssatzpunkte 14

24 Ausblick auf die zukünftigen Diskussionen Defizite in Zulassungsstudien bekannt: Design, fragliche Endpunkte, vorzeitiger Abbruch, Beobachtungsdauer, Risiken, publication bias Statistische Signifikanz nicht gleichbedeutend mit klinischer Relevanz, neue Wirkstoffe nicht gleichbedeutend mit therapeutischer Innovation Vergleich mit Standard häufig unzureichend Externe Validität oftmals fraglich (Selektionsbias, nicht-repräsentative Populationen) Anstieg der Kosten für onkologische Arzneimittel entwickelt sich schneller als Nutzennachweise vorliegen Unübersehbar: Wachstumsmarkt Onkologie 30 Wir brauchen neue Konzepte Kein Arzneimittel darf ohne ein planbares Procedere im Bereich der GKV verordnungs- und erstattungsfähig werden Der Anstieg der Kosten für die Arzneimitteltherapie entwickelt sich ihschneller als die Nachweise von Nt Nutzen und dzusatz- nutzen Denkbare Interventionen: - 4. Hürde (Einschluss oder Ausschluss aus dem GKV- System), auch mit Kassen spezifischen Listen - Verhandlungen auf der Basis von Kosten-Nutzen- Bewertungen, die obligatorisch für neue Arzneimittel nach der Zulassung auf der Basis von Studien durchgeführt werden müssen neue Preisfestsetzung und Verhandlungen der Bewertung (Höchstbetrag!) 15

25 Wir brauchen neue Konzepte Freier Marktzugang muss von Beginn an mit zentralen Preisverhandlungen gekoppelt werden Preisverhandlungen mit Kassen können nur auf einer (vorläufigen) ersten Höchstbetragsdiskussion aufsetzen Versorgungsforschung muss obligatorisch zur Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit unter Echtbedingungen durchgeführt werden, nach 3 5 Jahren erneute Kosten- Nutzen-Bewertung Ergänzung durch Preis-Volumen-Abkommen (degressiver Preis bei steigendem Absatz) Es sind konsequente und faire Regelungen notwendig Money for Value, Value for Money, keine Mondpreise bei marginalem Zusatznutzen! 32 Zusammenfassung und Fazit Der wichtigste Regelungsbedarf besteht bei den Spezialpräparaten Priorisierungen sind derzeit nicht gesichert Onkologika, MS, Rheumatoide Arthritis Das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) bietet für diese Arzneimittelgruppe (ca. 2,5% der VO, aber 27% der Ausgaben) keine überzeugende Lösungen an Rabattverträge können eine notwendige Kosten-Nutzen- Bewertung auf der Basis industrieabhängiger Bewertungen wegkaufen G-BA darf allerdings Zusatzstudien fordern Notwendig: Prozeduralisierte Konzepte zur kontrollierten Einführung neuer teurer Produkte Solisten und genau an dieser Stelle versagt das AMNOG.. 16

26 Keine Sorge, die Politik kennt die richtige Richtung wenn da nur die vielen Lobbyisten nicht wären.. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 34 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 17

27 10

28 3.2 PROF. DR. MED. MICHAEL HALLEK, Direktor Klinik 1, Innere Medizin, Universität zu Köln

29 University Hospitals Köln - Bonn Nutzenbewertung neuer Krebsmittel Michael Hallek Direktor Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln Vorstandsvorsitzender des Vorstands Centrum für Integrierte Onkologie Köln Bonn

30 University Hospitals Köln - Bonn Krebs im Jahr 2010 Steigende Inzidenz Zweithäufigste Todesursache Sterblichkeit 40-50% Teilweise erhebliche Nebenwirkungen der konventionellen Therapie Stahl Strahl Chemotherapie

31 University Hospitals Köln - Bonn Biologie von Krebszellen

32 University Hospitals Köln - Bonn Ungehemmte Zellvermehrung

33 Deregulierte Aktivierung von normalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren führt zu Krebs Normale Zelle Krebszelle

34 Wachstums-Signale: hochkomplexe Signalnetzwerke induzieren Krebs The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

35 University Hospitals Köln - Bonn Die neuen Krebsmedikamente

36 University Hospitals Köln - Bonn 2000: Die Anwendung von Imatinib führt zur kompletten Rückbildung der Leukämie mit verblüffend geringen Nebenwirkungen Chronische Phase, Interferon- Versager (n=454) Myeloische Blastenkrise (n=229) Hämatologisches Ansprechen Komplettes zytogenetisches Ansprechen 415 (91%) 66 (29%) 164 (36%) 15 (7%)

37 University Hospitals Köln - Bonn Paradigmen-Wechsel der Onkologie Gestern Tumor definiert durch Lokalisation und Gewebspathologie Mammakarzinom Bronchialkarzinom Pankreaskarzinom Usw. Therapie durch Stahl, Strahl, Chemotherapie Heute Tumor definiert durch molekulare Signatur RAS-Typ AKT/PTEN -Typ EGFR-Mutation p53 -Typ Usw. Molekulare Behandlung Ambulant Personalisiert Geringe Nebenwirkungen

38 University Hospitals Köln - Bonn Was hat das Richter-Fenster des Kölner Doms mit der Krebsdiagnostik zu tun?

39 University Hospitals Köln - Bonn

40 University Hospitals Köln - Bonn Das molekularbiologische Richter-Fenster : die Genom-Analyse definiert die molekulare Therapie des Lungenkarzinoms (Jürgen Wolf & Roman Thomas, CIO Köln) Tumorgewebe Molekulare Diagnose periph. Blut Signatur RAS-Mutation schlechte Prognose Signatur EGFR-Mutationen gute Prognose Molekul. Therapie A Molekul. Therapie B Therapieerfolg Therapieerfolg Therapieversagen Molekul. Therapie C, D, alter Standard etc.

41 Epidermal Growth Factor Rezeptor (EFGR)-Mutationen University Hospitals Köln - Bonn Receptor L-domain beim Lungenkarzinom (NSCLC) Furin-like domain ~480 / 2500 (20%) mutation positive Receptor L-domain Transmembrane region E18 Substitutions 6% E19 In-frame deletions 42% Kinase domain E20 Duplications/insertions Substitutions 6% E21 Substitutions (L858R) 46% Modified from T. Lynch, Boston

42 University Hospitals Köln - Bonn EGFR mutations Gefitinib responders Non-responders 8/9 0/7

43 EGFR-Mutationen beim Lungenkarzinom Sharma, Nat Rev Cancer, 2007

44 University Hospitals Köln - Bonn Steuerung der Medikation nach molekularer Diagnostik: Antikörper gegen EGF-Rezeptor beim Dickdarmkrebs K-ras mutiert Nein Ja Ansprechen möglich 10-15% Keine Wirkung Wolf / LCG Cologne /

45 University Hospitals Köln - Bonn Individuelle Therapieabwägung bei chronischer lympatischer Leukämie (CLL) Stadium Fitness Chromosomen-Defekt Therapie Binet A-B (70% der Patienten) Irrelevant Keine Binet C oder aktive Leukämie Sehr gut Del(13q), Trisomie 12, del(11q) Del(17p) FCR- Chemoimmuntherapie Allogene Stammzelltransplantation (30% der >Patienten) Reduziert Del(13q), Trisomie 12, del(11q) Chlorambucil (Monotherapie) Del(17p) Alemtuzumab

46 University Hospitals Köln - Bonn Politische und wirtschaftliche Bedeutung

47 University Hospitals Köln - Bonn Umsätze wichtiger biotechnologischer Medikamente Gesamtmarkt > 50 Milliarden Euro/Jahr

48 University Hospitals Köln - Bonn Personalisierte, molekularbiologisch begründete Krebstherapie: Wie können wir dies zu vernünftigen Kosten für alle Patienten verfügbar machen? 2 Lösungsansätze

49 University Hospitals Köln - Bonn Lösung 1 Eine unabhängige klinische Forschung ist von zentraler Bedeutung für eine nachhaltige Qualitätssteigerung im Gesundheitswesen Notwendigkeit und aktuelle Schwierigkeiten klinischer Forschung zur Krebsbehandlung

50 University Hospitals Köln - Bonn Therapieoptimierungs-Studien in der Onkologie warum? Studien der pharmazeutischen Industrie Standardtherapie Neues Medikament A Endpunkt: Zulassung von Medikament A. Nachteile: keine integrierte Therapieoptimierung, kein Langzeitfollow-up.

51 University Hospitals Köln - Bonn Therapieoptimierungs-Studien in der Onkologie warum? Investigator initiated trials = Interest independent trials (IIT) Neues Medikament B Neues Medikament A Vorteile: Kompetitiver Vergleich, Langzeitfollow-up, Evidenz wird generiert unabhängig von wirtschaftlichen Interessen

52 University Hospitals Köln - Bonn Therapieoptimierungs-Studien in der Onkologie warum? Investigator initiated trials = Interest independent trials (IIT) B Standard Standard + B + A Standard A A B Vorteile: Kritische Prüfung des optimalen Therapiesequenz unabhängig von wirtschaftlichen Interessen

53 University Hospitals Köln - Bonn Lösung Nr. 2 Die Therapie von Krebspatienten erfolgt in forschenden Kompetenz-Zentren oder Kompetenznetzen: Comprehensive Cancer Centers Kompetenznetze unter Einbeziehung regionaler Partner Pflicht zur Dokumentation (Register) Qualitäts- und evidenzbasierte Therapie

54 University Hospitals Köln - Bonn Zusammenfassung: Nutzenbewertung in der Onkologie angesichts rasanten Fortschritts Molekularbiologische Wissenexplosion Differenzierte, molekulare Diagnostik Individuelle Prognoseabschätzung Personalisierte Therapie mit oft geringeren Nebenwirkungen Längeres Überleben Künftige Anforderungen Spezifische Kenntnisse und Interdisziplinarität Neue Konzepte in der klinischen Forschung Unabhängige klinische Forschung nach Zulassung zur Kosten- Nutzenbewertung Finanzierung dieser Forschung durch einen Pool (Pharmaindustrie, Kostenträger, Drittmittel) Bündelung des Wissens und der Forschung in Netzwerken und Zentren

55 12

56 3.3 DR. MED. THOMAS KAISER, Leiter Ressort Arzneimittelbewertung beim IQWIQ

57 14

58 Die frühe Nutzenbewertung Alles anders? T. Kaiser 8. Kölner Ringvorlesung Gesundheitsökonomie Agenda Zulassung und Nutzenbewertung Herausforderungen bei der Nutzenbewertung Auswahl der Endpunkte Auswahl der Komparatoren Übertragbarkeit auf die Situation in Deutschland frühe und späte Nutzenbewertung 2

59 Zulassung vs. Nutzenbewertung Arzneimittelzulassung nach AMG (BfArM / PEI): Zulassung von Arzneimitteln zum Verkehr Beurteilung von Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Nutzenbewertung nach SGB V (G-BA / IQWiG): Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln zu Lasten der GKV Anforderung: ausreichend, zweckmäßig, wirtschaftlich ( 12 SGB V) Beurteilung des patientenrelevanten Zusatznutzens / Nutzens eines Arzneimittels 3 Zulassung und Nutzenbewertung keine deutsche Erfindung 4

60 Wirksamkeit / Nutzen nach AMG 1 Intentio legis im Interesse einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung von Mensch und Tier für die Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln nach Maßgabe der folgenden Vorschriften zu sorgen. 4 Sonstige Begriffsbestimmungen (28) Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko 25 Entscheidung über die Zulassung Die therapeutische Wirksamkeit fehlt, wenn der Antragsteller nicht entsprechend dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nachweist, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Ergebnisse erzielen lassen. 5 Fragen der Nutzenbewertung Ist nachgewiesen, dass ein Arzneimittel einen höheren Nutzen (einen Zusatznutzen) hat als eine medikamentöse oder nicht medikamentöse Therapiealternative? patientenrelevante Endpunkte aktive Komparatoren Themenabhängig: Hat das Arzneimittel überhaupt einen Nutzen? Ist der deutsche Zulassungs- und Versorgungskontext berücksichtigt? Stichwort: Übertragbarkeit 6

61 Methodenpapier des IQWiG: Definition von Nutzen und Schaden Nutzen kausal begründete positive Effekte einer Intervention auf patientenrelevante Endpunkte im Vergleich zu Placebo oder einer andersartigen Scheinbehandlung Zusatznutzen / geringerer Nutzen kausal begründete positive Effekte einer Intervention auf patientenrelevante Endpunkte im Vergleich zu einer aktiven Behandlung Schaden / größerer Schaden / geringerer Schaden kausal begründete negative Effekte einer Intervention auf patientenrelevante Endpunkte 7 Agenda Zulassung und Nutzenbewertung Herausforderungen bei der Nutzenbewertung Auswahl der Endpunkte Auswahl der Komparatoren Übertragbarkeit auf die Situation in Deutschland frühe und späte Nutzenbewertung 8

62 Endpunkte Patientennutzen SGB V: Beim Patientennutzen sollen insbesondere die Verbesserung des Gesundheitszustandes, eine Verkürzung der Krankheitsdauer, eine Verlängerung der Lebensdauer, eine Verringerung der Nebenwirkungen sowie eine Verbesserung der Lebensqualität berücksichtigt werden. 9 Endpunkte Methodenpapier des IQWiG: patientenrelevante Endpunkte Mortalität Morbidität (Beschwerden und Komplikationen) gesundheitsbezogene Lebensqualität interventions- und erkrankungsbezogener Aufwand Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung 10

63 Endpunkte Surrogatendpunkte Ein Surrogatendpunkt ist ein Biomarker [Merkmal], der als Ersatz für einen klinischen Endpunkt eingesetzt werden soll. Von einem Surrogatendpunkt wird erwartet, dass er den Nutzen vorhersagt ( valider Surrogatendpunkt ). Wichtig: Für die Bewertung des Zusatznutzens muss das Ausmaß der Veränderung des Surrogats auch das Ausmaß der Veränderung des patientenrelevanten Endpunktes vorhersagen. Nach "Biomarker Definitions Working Group" der NIH (2001). 11 Endpunkte Schaden für Patientinnen und Patienten durch Entscheidungen auf Basis von Surrogatendpunkten Antiarrhythmika Ventrikuläre Extrasystole Mortalität Fluoride Knochendichte Frakturen Hormonersatztherapie Cholesterin Herzinfarkte Rosiglitazon HbA 1c Herzinfarkte 12

64 Endpunkte Endpunkte in Nutzenbewertungen des IQWiG Bewertung verschiedener Antidepressiva Symptome der Depression Typ 2 Diabetes mellitus mikro- und makrovaskuläre Ereignisse (z.b. Herzinfarkte, Schlaganfälle) Zulassung: Symptome Depression Zulassung: HbA 1c Onkologie:?; Auftrag A Agenda Zulassung und Nutzenbewertung Herausforderungen bei der Nutzenbewertung Auswahl der Endpunkte Auswahl der Komparatoren Übertragbarkeit auf die Situation in Deutschland frühe und späte Nutzenbewertung 14

65 Komparatoren Auf der Suche nach dem Added therapeutic value A new medicinal product can be said to have added therapeutic value if sound clinical data show that it offers patients better efficacy, and/or better safety and/or simpler administration, than existing alternatives valider Vergleich mit relevanten, aktiven Komparatoren Nach Eichler H-G, Bloechl-Daum B, Abadie E, Barnett D, Konig F, Pearson S. Relative efficacy of drugs: an emerging issue between regulatory agencies and third-party payers. Nat Rev Drug Discov 2010; 9(4): Komparatoren Beispiel: Clopidogrel-Sekundärprophylaxe kein Zusatznutzen versus ASS bei zerebrovaskulärer Erkrankung und KHK Zusatznutzen bei pavk Kein Widerspruch zur Zulassung. 16

66 Komparatoren Beispiel: Antidepressiva Informierte Entscheidung? Zweckmäßige Vergleichstherapie? 17 Agenda Zulassung und Nutzenbewertung Herausforderungen bei der Nutzenbewertung Auswahl der Endpunkte Auswahl der Komparatoren Übertragbarkeit auf die Situation in Deutschland frühe und späte Nutzenbewertung 18

67 Übertragbarkeit Beispiel: Inhalatives Insulin Studien primär in USA durchgeführt Primär Vergleich intensivierte (Exubera) vs. konventionelle (s.c.) Therapie Vergleichsgruppe: Spritzen zum Selbstaufziehen statt Pens Großteil der Ergebnisse nicht auf Behandlungssituation in Deutschland übertragbar 19 Agenda Zulassung und Nutzenbewertung Herausforderungen bei der Nutzenbewertung Auswahl der Endpunkte Auswahl der Komparatoren Übertragbarkeit auf die Situation in Deutschland frühe und späte Nutzenbewertung 20

68 Wie unterscheiden sich frühe und späte Nutzenbewertung? Frühe Nutzenbewertung (AMNOG) Späte Nutzenbewertung ( 139a SGB V) Zeitpunkt Zum Markteintritt (i.d.r. direkt nach Zulassung) Nicht an einen speziellen Zeitpunkt gebunden Fokussierung Ausgabenbegrenzung durch Preisfestsetzung Qualität der Versorgung Nutzenparameter Primär: Morbidität, Mortalität, Lebensqualität = Datengrundlage Dossier des Herstellers Recherche des IQWiG Sicherheit der Aussage Gering? Hoch? 21 Wie unterscheiden sich frühe und späte Nutzenbewertung? Frühe Nutzenbewertung (AMNOG) Späte Nutzenbewertung ( 139a SGB V) Zeitpunkt Zum Markteintritt (i.d.r. direkt nach Zulassung) Nicht an einen speziellen Zeitpunkt gebunden Fokussierung Ausgabenbegrenzung durch Preisfestsetzung Qualität der Versorgung Nutzenparameter Primär: Morbidität, Mortalität, Lebensqualität = Datengrundlage Dossier des Herstellers Recherche des IQWiG Sicherheit der Aussage Abhängig von der Datengrundlage 22

69 Antidepressiva - A) Bupropion Zeitpunkt der Bewertung (Ende 2009) Zeitpunkt der Zulassung (Anfang 2007) Anzahl der Studien Patienten insgesamt Placebokontrolliert Aktiv kontrolliert Nutzen? Zusatznutzen? 7 (davon 6 vom Hersteller) (Venlafaxin) Beleg Kein Hinweis (aber Bup < Ven) = = = = = = 23 Antidepressiva - B) Duloxetin Zeitpunkt der Bewertung (Mitte 2009) Zeitpunkt der Zulassung (Ende 2004) Anzahl der Studien Patienten insgesamt Placebokontrolliert Aktiv kontrolliert Nutzen? Zusatznutzen? 18 (davon 16 vom Hersteller) (10xSSRI, 2xVenlafaxin) Beleg Kein Hinweis 13 (72%) (alle vom Hersteller) 4100 (67%) 11 (85%) 8 (67%) 24

70 Duloxetin vs. Placebo Remission Duloxetin vs. Placebo Studie Duloxetin Placebo OR (zufällige Effekte) Gewichtung OR 95%-KI Brannan 2005 n/n 46/132 n/n 44/136 % %-KI 1.12 [0.67, 1.86] Brecht /156 46/ [1.71, 4.33] Detke 2002a 39/123 33/ [0.84, 2.50] Detke 2002b 53/121 18/ [2.26, 7.79] Detke /186 28/ [1.31, 3.77] Goldstein /68 18/ [0.96, 4.09] Goldstein /86 26/ [1.28, 4.45] HMAQ-B 32/81 21/ [0.81, 3.12] HMAT-A 23/81 18/ [0.77, 3.17] Nierenberg /262 38/ [1.11, 2.73] Perahia 2006b 82/195 33/ [0.88, 2.41] Raskin /201 15/ [1.16, 4.10] Gesamt (95%-KI) 680/ / [1.56, 2.34] Placebo besser Duloxetin besser Heterogenität: Q=16.62, df=11 (p=0.120), I²=33.8% Gesamteffekt: Z Score=6.31 (p=0.000), tau²= Duloxetin vs. SSRI 26

71 Antidepressiva - B) Duloxetin Zeitpunkt der Bewertung (Mitte 2009) Zeitpunkt der Zulassung (Ende 2004) Anzahl der Studien Patienten insgesamt Placebokontrolliert Aktiv kontrolliert Nutzen? Zusatznutzen? 18 (davon 16 vom Hersteller) (10xSSRI, 2xVenlafaxin) Beleg Kein Hinweis 13 (72%) (alle vom Hersteller) 4100 (67%) 11 (85%) 8 (67%) = = 27 3 andere Beispiele Clopidogrel: Zusatznutzen für Subgruppe früh = spät Glinide: Kein Beleg für Zusatznutzen, keine Daten zu makrovaskulären Endpunkten früh = spät (9 Jahre später) Rosiglitazon: Kardiale Ereignisse häufiger als unter Vergleichstherapie früh spät 28

72 Wie oft gibt es eigentlich einen Zusatznutzen? Abgeschlossene IQWiG-Bewertungen (32 Wirkstoffe / Wirkstoffgruppen): Nutzen: Ja: 24 (75%), davon 14 implizit Nein: 8 (25%) Zusatznutzen: Beleg: 7 (22%) Hinweis: 3 (9%) Nein: 22 (69%) Hürde international vs. Frühbewertung in Deutschland 4. Hürde (international) Added Value Begrenzte Erstattung Keine Erstattung Wahrnehmung ⅔ positiv? ⅔ negativ? AMNOG Zusatznutzen Preis = Vergleich 30

73 Fazit Nutzenbewertung berücksichtigt patientenrelevante Endpunkte betont den Added therapeutic value, d.h. den Vergleich mit Therapiealternativen berücksichtigt den deutschen Zulassungsstatus bzw. Versorgungskontext berücksichtigt alle relevanten Daten Das alles gilt für die frühe wie die späte Nutzenbewertung gleichermaßen. Die konkrete Datenlage, nicht der Zeitpunkt der Bewertung, bestimmt die Sicherheit der Aussage. 31 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Dillenburger Straße 27 D Köln Telefon / Telefax /

74 3.4. DR. MED. HEINZ RIEDERER, Geschäftsführung Sanofi-Aventis Deutschland

75 Die frühe Nutzenbewertung aus Sicht der Industrie Dr. Heinz Riederer 8. Kölner Ringvorlesung Gesundheitsökonomie Uniklinik Köln, 01. Dezember 2010

76 Was ist das gemeinsames Ziel? Das Maximum an bezahlbarer Gesundheit ermöglichen! Das Ziel ist der gesunde Mensch! Evidenzbasierte Entscheidung mit den Dimensionen Medizinischer Wert Patientenfreundlichkeit Wirtschaftlichkeit Unterschiedliche Perspektiven Patient Arzt System (Kassen, Industrie vs. Gesamtgesellschaft) Mit AMNOG dreistufiger Prozess: frühe Nutzenbewertung zentrale Preisverhandlung oder Festbetrag dezentrale Versorgungsverträge 2

77 Was geprüft wird Inhalt des Dossiers Zugelassene Anwendungsgebiete Medizinischer Nutzen Medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung 3

78 Das Ziel der Frühbewertung Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für welche Patientengruppen in welchem Ausmaß Bewertung der vorliegenden Evidenz Studienqualität Endpunkte Wahrscheinlichkeit, mit der der Beleg erbracht ist 4

79 Kategorien für den Zusatznutzen vs. zweckmäßige Vergleichtherapie erheblicher Zusatznutzen nachhaltige, bisher nicht erreichte große Verbesserung (Heilung, erhebliche Verlängerung der Überlebensdauer, Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen) bedeutender Zusatznutzen bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung (Abschwächung schwerwiegender Symptome, moderate Verlängerung der Überlebensdauer) geringer Zusatznutzen moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung (Verringerung nicht schwerwiegender Symptome) kein quantifizierbarer Zusatznutzen wegen fehlender Daten kein Zusatznutzen belegbar geringerer Nutzen 5

80 Allgemeine Anmerkungen zu Nutzenbewertung und Erstattungsentscheidung (1) Breitere Nutzendefinition: Vermeidung von Ereignissen und Komplikationen Verringerung von Krankenhausaufenthalten Verbesserung der Therapieadhärenz Einsparung von Ressourcen einfachere Anwendung Vorteile bei Reha, Frühverrentung, Belastung der Angehörigen 6

81 Allgemeine Anmerkungen zu Nutzenbewertung und Erstattungsentscheidung (2) Ergebnisoffene Bewertungsverfahren Respektierung der Standards der evidenzbasierten Medizin Beispiel: Validität von Subgruppen-Analysen Gesellschaftliche Perspektive Kosten statt Preise sektorübergreifende Betrachtung Fair reward for innovation Kein Widerspruch zu den Feststellungen der Zulassungsbehörden hinsichtlich Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität Vertraulichkeit zum Schutz des geistigen Eigentums 7

82 Rechtliche Grundlagen der Nutzenbewertung in der Zulassung Kapitel 3 Direktive 2001/83/EU Verfahren zur Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen Artikel 26 (1) Die Genehmigung für das Inverkehrbringen wird versagt, wenn sich nach Prüfung der in Artikel 8 und den Artikeln 10, 10a, 10b und 10c aufgeführten Angaben und Unterlagen ergibt, dass a) das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht als günstig betrachtet wird oder b) seine therapeutische Wirksamkeit vom Antragsteller unzureichend begründet ist Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) 25 Abs. 2 Nr. AMG Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist: 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist 8

83 Zentrale Zulassungen erste Hälfte Gesamt= Orphan Designation=5 Onkologische Indikation=2 Breite Indikation=7 Biosimilar=1 Sonstige=2 9

84 Guidelines on the Clinical Development Design of clinical Trials 1) new medicine in the therapeutic area where no pharmacological treatment is available (scenario 1). Data will usually come from randomised and where possible double blind, placebo controlled trials. Sometimes no placebo is given and other designs are possible (see ICH/CPMP Topic E10 guideline) 2) new medicine in a therapeutic area where placebo is deemed unethical and active control exists (scenario 2). In this case, controlled trials will normally be against an active comparator, recognising the specific methodological aspects in assessing comparative data in the absence of a placebo group (see ICH/CPMP Topic E10 guideline). Other designs may also possible and should be justified (see ICH/CPMP Topic E10 guideline) 10

85 Guidelines on the Clinical Development Design of clinical Trials 3) new medicine in a therapeutic area where placebo is deemed ethical and one or more established medicines are available (scenario 3). Data on the effect size obtained through placebo controlled trials need to be put in perspective by considering the clinical context of the use of the product. This could be done through additional comparison with available established therapies and activecontrolled trials/arms should be considered. The use of placebo will normally be necessary to determine the effect size and where necessary (see ICH/CPMP Topic E10 guideline) to ensure assay sensitivity in comparison with an active control. Three-armed trials provide means to assess clinical efficacy and should therefore be considered. 11

86 Guidelines on the Clinical Development Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression Primary endpoint: Hamilton Rating Scale of Depression Secondary endpoint: Clinical Global Assessment Scale Study Design: Parallel, double blind, randomised placebo controlled trials. In addition a comparison with a standard product in an adequate dose is generally needed. 12

87 Guidelines on the Clinical Development Schlussfolgerungen Die Mehrzahl der klinischen Studien wird multinational durchgeführt. Daher entsprechen die klinischen Prüfungen international wissenschaftlich anerkannten Standards (ICH), berücksichtigen klinische Prüfungen hinsichtlich Komparator und Endpunkten vorhandene europäische Guidelines. Die klinische Prüfung neuer Wirkstoffe verläuft durch die vorgegebenen Standards in engen Grenzen. In den EMA-Zulassungen der Jahre 2008 bis 2010 wurden in ca. 60 % der klinischen Studien aktive Komparatoren verwendet. Surrogat-Parameter werden in klinischen Prüfungen eingesetzt, wo sonst lediglich long-term outcomes Aussagen liefern würden 13

88 Bemerkungen zu Methodik und Prozess Wahl zweckmäßiger Vergleichstherapie nicht die chemisch-pharmazeutische Klassifizierung entscheidet, sondern die Indikation und das Therapieziel (Endpunkt) Besonderheit bei Orphan Drugs und Onkologika Regelungen für den sogenannten Solisten angemessener Umgang mit der Unsicherheit einer frühen Bewertung nicht Suche nach der finalen Wahrheit in begründeten Fällen Akzeptanz von validen Surrogat-Endpunkten (z. B. Onkologie, Langzeittherapien, chronische Erkrankungen etc.) Berücksichtigung von Modellierungen Auch das Vorenthalten wahrscheinlich besserer Therapien ist ein Schaden. Berücksichtigung der ethischen, erkenntnistheoretischen und wirtschaftlichen Grenzen bei der Nachforderung von Studien 14

89 Weitere Punkte Bereitstellung anonymisierter Versorgungsdaten für Aussagen zur Epidemiologie und zu den Therapiekosten Anpassung des IQWiG-Methodenpapiers an Gesetz und Rechtsverordnung 15

90 Frühe Nutzenbewertung - ja aber Bereitschaft aller Beteiligten notwendig, das Instrument so zu nutzen, dass mehr Gesundheit herauskommen wird Ausgleich vieler berechtigter Interessen von Patienten System Industrie ist notwendig 16

91 Danke! 17