GMP im Badewasser. Dr. Ellen Zimmer, ASAPE Pharma Consulting IAB Kongress März 2015

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1 GMP im Badewasser Dr. Ellen Zimmer, ASAPE Pharma Consulting IAB Kongress März 2015

2 Was erwartet Sie? Beschreibung der Ausgangssituation Gesetzliche Anforderungen Umsetzung der Anforderungen Dokumentation Fazit ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 2

3 Was bedeutet GMP? Good Manufacturing Practise deutsch: Gute Herstellpraxis Summe aller Maßnahmen, um ein Produkt reproduzierbar in gleichbleibender Qualität herzustellen und zu prüfen ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 3

4 Was war die Ausgangssituation? Ist Thermalwasser aus 13 Einzel Quellen Arsengehalt ca. 170mg/l Fluoridgehalt ca. 5,2mg/l Unberechenbarer Keimeintrag aus den Thermalquellen Soll Mischwasserbildung Arsengehalt max. 0,040mg/l Fluoridgehalt max. 5,0mg/l Keimbelastung an den Trinkstellen entsprechend behördlicher Vorgabe ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 4

5 Gesetzliche Anforderungen Grundsätze AMG AMWHV Arzneimittelgesetz Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung Details GMP-Leitfaden Firmeninterne Umsetzung: QS-Handbuch und SOPs EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel und Wirkstoffe Standard Operating Procedures (Standard-Verfahrens-Anweisungen) => Firmeninterne-Gesetze ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 5

6 Arzneimittelrechtliche Vorschriften AMG AMWHV GMP-Leitfaden Firmeninterne Umsetzung: QS-Handbuch und SOPs Arzneimittelgesetz (Auszug) Verbot bedenklicher Arzneimittel Herstellerlaubnis Verantwortliche Personen: - Sachkundige Person - Stufenplanbeauftragter - Leiter der Herstellung - Leiter der Qualitätskontrolle Strafvorschriften ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 6

7 Arzneimittelrechtliche Vorschriften AMG AMWHV GMP-Leitfaden Firmeninterne Umsetzung: QS-Handbuch und SOPs Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung Arzneimittel Verantwortliches Personal Leiter der Herstellung Leiter der Qualitätskontrolle Herstellung Qualifizierung der Ausrüstung/Räume Validierung der Prozesse Prüfung Freigabe Aufbewahrung der Dokumentation ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 7

8 Arzneimittelrechtliche Vorschriften AMG AMWHV GMP-Leitfaden Firmeninterne Umsetzung: QS-Handbuch und SOPs GMP Leitfaden Teil I Arzneimittel Qualitätsmanagement Personal ( Schulung) Räumlichkeiten und Ausrüstung Dokumentation Produktion Qualitätskontrolle Herstellung und Prüfung im Lohnauftrag Beanstandungen und Rückruf Selbstinspektion Teil II Wirkstoffe... (ähnlich wie oben) Teil III GMP-Dokumente ( ) Site Master File ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 8 Ergänzende Leitlinien (Annex) 1-20

9 Arzneimittelrechtliche Vorschriften QS-Handbuch und SOPs AMG AMWHV GMP-Leitfaden Firmeninterne Umsetzung: QS-Handbuch und SOPs Qualitätssicherungshandbuch umfasst Site Master File (Firmenbeschreibung) Qualitätspolitik Organigramm Pläne zur Anlagenbeschreibung Managementverantwortlichkeiten SOPs Verfahrensanweisungen für alle im Rahmen z. B. der Herstellung, Prüfung und Freigabe relevanten Tätigkeiten ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 9

10 Umsetzung der Anforderungen Zusammenfassung der Quellen zu Mischwasser Planung und Realisierung der Entarsenungsanlage Eliminierung von Totleitungen, Erneuern von Leitungen, Umbau Reservoir 3 zum druckgebenden Behälter, Einbau einer UV Desinfektionsanlage Etablierung eines QS Systems, komplette Überarbeitung (mehrfach) aller SOPs (Verfahrensanweisungen) Erstellung zahlreicher weiterer SOPs, Gesamtzahl SOPs: 50 Anlagenqualifizierung, Prozessvalidierung ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 10

11 Umsetzung der Anforderungen Einbau endständiger Membranfilter an allen 7 Trinkstellen Regelmäßige Schulung aller Mitarbeiter auf die neuen Prozesse Vorbereitung Inspektion RP im Nov Abarbeitung der Inspektionsmängel Vorbereitung Inspektion Jan Abarbeitung der Inspektionsmängel ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 11

12 Qualifizieren und Validieren Qualifizierung Beweisführung, dass Ausrüstungsgegenstände einwandfrei arbeiten und tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen Validierung Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis, dass Verfahren, Ausrüstungsgegenstände, Materialien, Arbeitsgänge oder Systeme tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 12

13 Qualifizieren/Validieren Dosiereinheiten Drucksandfilter UV Anlage Dosiergenauigkeit, Fehlermeldungen, Wartungs und Reinigungsarbeiten Ausreichende Desinfektion, Klarspülzeit für Chlorfreiheit Überprüfung Filterdurchbruch, Fehlermeldungen, Wartungsund Reinigungsarbeiten (Aufwachsen Keime in Rückspülleitung) Einstellung UV Intensität für ausreichende Sanitisierung, Überprüfung Trübung, Fehlermeldungen, Wartungs und Reinigungsarbeiten (Häufigkeit Reinigung der Strahlerschutzröhre) ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 13

14 Reinigungsvalidierung Behälter Maßnahme Wechsel auf ein anderes Reinigungsmittel Überprüfung der ausreichenden Klarspülzeit mittels Testreifen Festlegung der benötigten Materialien und des Reinigungsablaufs in einer Verfahrensanweisung Positiver Effekt Vollständige Entfernung der mineralischen Ablagerungen Vermeidung zu langer Spülzeiten Weniger Verzögerungen wg. Materialmangel weniger Fehler bei der Durchführung ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 14

15 Reinigungsvalidierung Leitungen zu Brunnen Maßnahme Überprüfung des Gehalts Reinigungs /Desinfektionsmittel am Brunnenausgang mittels Teststreifen Überprüfen mittels Teststreifen, dass Desinfektionsmittel vollständig entfernt ist Überprüfung der Effektivität durch mikrobiologisches Monitoring Positiver Effekt Kostenersparnis durch Vermeidung von Überdosierung Gewährleistung der Wirkung Optimierung der downtime Keine Gefährdung des Anwenders Reproduzierbare Entfernung des Biofilms ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 15

16 Analytische Untersuchungen Intervall Wöchentlich Monatlich Vierteljährlich Chemisch Arsen, Fluorid Ammonium, Nitrit Mikrobiologisch Legionellen, ab 02/15 auch KBE 20 C/37 C KBE 20 C/37 C E. coli, Coliforme Bakterien, Fäkalstreptokokken, Pseudomonas aeruginosa, Sulfitred. sporenbild. Anaerobier ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 16

17 Was passiert bei Überschreiten der Grenzwerte? Sperren des betroffenen Brunnens Reinigung und Desinfektion der Zuleitung zum Brunnen ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 17

18 Wartungsjahresplan Bezeichnung Wartungsarbeiten Intervall Dosierstation Fällung Lippenventil reinigen M Dosierstation Fällung Sauglanze reinigen M Dosierstation Fällung Service / Wartunng durchführen 11M 2 Dosierstation Flockung Lippenventil reinigen M Dosierstation Flockung Sauglanze reinigen M Dosierstation Flockung Service / Wartunng durchführen 11M 2 Dosierung Chlor Rückspülen Behälterwechsel 2M 2 Durchflussmesser U 1000 Kontaktgel prüfen und ggf. erneuern w Durchfl. Bürkert 8045 DF1 Reinigen 2M 2 1 Durchfl. Bürkert 8045 DF2 Reinigen 2M 2 1 UV Anlage Reinigung Strahlerschutzrohr 2W UV Anlage UV Betriebsstunden notieren im HersteM UV Anlage UV Strahler Kontrolle / Austausch Bren M KW 01 KW 02 cw 03 KW 04 KW 05 KW 06 KW 07 KW 08 KW 09 KW 10 KW 11 KW 12 KW 13 KW 14 KW ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 18

19 Dokumentation SOPs 6 Ablaufbeschreibung 6.1 Grundsätze Die Reinigung der Behälter erfolgt regelmäßig, sodass die Qualität des Baden-Badener Heilwassers nicht durch verschmutzte Behälter beeinträchtigt wird. Zur Reinigung und Desinfektion werden nur die in dieser SOP genannten Mittel eingesetzt. Arbeiten im Behälterinnern werden immer von 1 Person innen und einer Sicherungsperson außen ausgeführt. 6 Ablaufbeschreibung 6.5 Reinigung und Kontrolle des Sedimentationsbehälters Die Reinigung erfolgt 14-tägig, jeweils Zwischenreinigung und Vollreinigung im Wechsel Zwischenreinigung Die Reinigung wird im Reinigungsprotokoll (s. Anlage 108-A2 Protokoll Zwischenreinigung und Kontrolle Sedimentationsbehälter) protokolliert. 6.2 Betroffene Behälter Zum Heilwassersystem gehören folgende Behälter (Plan siehe P1429-B002 i): Sedimentationsbehälter ( Friedrichsbad UG, Volumen: 3 m 3 ) Zwischenbehälter (Friedrichsbad UG, Volumen: 5,8 m 3 ) Reservoir 3 (Friedrichsbad 5. OG, Volumen: 28 m 3 ) 6.3 Reinigungsintervall der Behälter Die Reinigung der Behälter erfolgt zu den in nachfolgender Tabelle angegebenen Zeiten. Behälter Sedimentationsbehälter Zwischenbehälter Reservoir Allgemeine Vorbereitungen Reinigungsintervall 14-tägig Zwischenreinigung im Wechsel mit Vollreinigung Monatlich Vollreinigung Alle 6 Monate Vollreinigung zusammen mit Leitungen zu den Trinkbrunnen Rechtzeitig vor Beginn der Reinigungsarbeiten überprüft ein Mitarbeiter Technik, dass die benötigten Materialien einsatzbereit sind: Material Reinigungsart Wasserschlauch mit Spritzdüse Niederdrucksprühgerät Reinigungsgeräte (Bodenbürste/Reinigungsvlies und Abzieher) Reinigungs- und Desinfektionsmittel Schutzanzug, Gummistiefel und persönliche Atemschutzmaske Zwischenreinigung, Vollreinigung Vollreinigung Vollreinigung Vollreinigung Vollreinigung Die Zwischenreinigung erfolgt mit Süßwasser kalt und wird folgendermaßen durchgeführt: 1. Anlage anhalten 2. Entleerungsklappe und Restentleerungsklappe öffnen 3. Schauglasverschraubung lösen 4. Schauglas + Dichtungen entfernen. Vorsicht: Schauglas (Acrylglas) so lagern, dass es wegen Bruchgefahr nicht umfallen kann. 5. Wasserschlauch an Hausanschluss Süßwasser kalt anschließen 6. Spritzdüse über GK-Kupplung aufsetzen 7. Schlauch zu Behälter legen 8. Innenraum Behälter spülen bis Schlamm entfernt ist 9. Behälterkontrolle innen: Den Behälter innen und Dichtungen visuell auf Risse und Beschädigung prüfen. Kontrolle im Reinigungsprotokoll dokumentieren. 10. Spritzdüse schließen, Schlauch aus Innenraum Behälter entfernen 11. Schlauch mit kaltem Wasser am Techniker-Waschbecken reinigen 12. Schlauch leer laufen lassen und auf Schlauchhalterung aufwickeln 13. Schauglas + Dichtung mit Süßwasser kalt reinigen 14. Schauglas + Dichtung einsetzen 15. Schauglas verschrauben 16. Entleerungsklappe schließen (Restentleerungsklappe bleibt geöffnet) 17. Anlage einschalten, bei geöffneter Restentleerungsklappe laufen lassen Rohwasserpumpe 1 und 2 über das Entlüftungsventil entlüften: Kugelhahn aufdrehen, bis Wasser kommt Kugelhahn zudrehen und den Druck der Pumpe kontrollieren 18. Restentleerungsklappe schließen 19. Behälter füllen, bis Freigabe Sedimentationsbehälter an der Anzeige GLT erscheint. 20. Niveauanzeige-Entleerungshahn öffnen, bis Schlammreste aus der Abwasserleitung heraus gespült sind. 21. Boden um den Sedimentationsbehälter unmittelbar danach mit Süßwasser kalt reinigen. Boden mit Abzieher trocknen. Behälterkontrolle außen: Den wieder gefüllten Behälter auf Dichtigkeit prüfen. Es darf kein Wasser austreten. Kontrolle im Reinigungsprotokoll dokumentieren. ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 19 Nachbereitung: Reinigung und Kontrolle im Behälterlogbuch dokumentieren.

20 Dokumentation Protokoll Rückspülen Vorbereitung Vor Auslösung der Spülung prüfen: Keine Fehlermeldung zu Füllstandshöhe des Behälters mit Natriumhypochloritlösung (1g/ m³) vorhanden. Ergebnis und ggf. Chargennummer neuer Behälter unten eintragen. Ablauf Hauptprogrammpunkte Dauer Vorspülen 60 Sekunden Luftspülung Klarspülen (Desinfektion) Erstfiltrat nach Spülung 240 Sekunden 360 Sekunden 1400 Sekunden Spülprogramm durch Sichtfenster beobachten Vor Rückspülen Nach Rückspülen Durchgeführt von: Filter Datum Fehlermeldung Druck [bar] Durchfluss [m 3 /h] Druck [bar] Durchfluss [m 3 /h] nein ja (angeben) Bei Behälterwechsel Natriumhypochloritlösung Charge eintragen: Ch.B.: ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 20

21 Fazit Was haben uns die Arbeiten gebracht? Umfassende Kenntnis der Anlage Notwendige Dokumentation, um die Anforderungen der Behörde zu erfüllen Identifizierung der kritischen Fehler, da im Rahmen der Qualifizierung jeweils an die Limits gegangen wird Reproduzierbare Ergebnisse in Bezug auf den Entarsenungsprozess Aufgrund der vorhandenen Anweisungen werden die Arbeiten von allen Mitarbeitern gleich ausgeführt Protokolle ermöglichen Nachvollziehbarkeit der durchgeführten Arbeiten ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 21

22 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Fragen? Trauen Sie sich ASAPE Pharma Consulting Dr. Ellen Zimmer 22