1.2.5 Kutane Lymphome

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1 1.2 Maligne Tumoren Kutane Lymphome von <Reinhard Dummer, Antonio Cozzio und Mirjam Beyeler> Inhalt Einleitung und Klassifikationen Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) Mycosis fungoides (MF) und Varianten Follikulotrope MF Pagetoide Reticulose Elastolytisches Lymphom (granulomatous slack skin) Sézary-Syndrom (SS) CD30+ lymphoproliferativen Erkrankungen Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom Lymphomatoide Papulose (LyP) Therapie CD30+ lymphoproliferativer Erkrankungen (Dummer 2003) Subkutanes pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom (SPTZL) Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ Primär kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8+ T-Zell-Lymphom (provisorisch) Kutanes γ/δ T-Zel-Lymphom (provisorisch) Primär kutanes klein- und mittelgroßzelliges pleomorphes T-Zell-Lymphom (proviso risch) Kutane B-Zell-Lymphome (CBCL) Primäre kutane Marginalzonen B-Zell-Lymphome Primär kutane Keimzentrums-Lymphome Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom Leg type Andere Typen Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom Therapie kutaner B-Zell-Lymphome (CBCL) Primäre kutane Marginalzonen B-Zell-Lymphome und Keimzentrumslymphome Hämatologische Vorläuferneoplasien (Precursor hematologic neoplasm) CD4+, CD56+ hematodermische Neoplasie Nachsorge bei kutanen Lymphomen Zusammenfassung Die kutanen Lymphome gehören zur Gruppe der extranodalen Non-Hodgkin- Lymphome. Hinter den Lymphomen des Gastrointestinaltrakts (MALT-Lymphome, Mucosa-assoziiertes lymphoid tissue) sind sie die zweithäufigsten in dieser Gruppe. Die Inzidenz wird auf etwa 1 neue Erkrankung pro Einwohner pro Jahr geschätzt. Primär kutane Lymphome entstehen definitionsgemäß in der Haut und bleiben in der Regel über längere Zeit auf das Hautorgan beschränkt. Unter sekundären kutanen Lymphomen versteht man Manifestationen von nodalen oder anderen extranodalen Lymphomen, die die Haut ebenfalls mitbefallen können. Die Erkrankungsgruppe der primär kutanen Lymphome erfasst ein breites Spektrum lymphoproliferativer Erkrankungen mit unterschiedlichem klinischen und histologischen Bild und unterschiedlicher Pathogenese.

2 Maligne Lymphome Diagnostik Bei einem klinischen Verdacht auf ein Hautlymphom sind histologische, immunhistologische und molekularbiologische Untersuchungen unerlässlich (Tab. 1). Trotz der Anwendung moderner molekularbiologischer Methoden ist und bleibt die klinische Beurteilung des Patienten für die endgültige Diagnose entscheidend. Deshalb müssen bei der konkreten Diagnosestellung Dermatologen eng mit anderen Fachdisziplinen wie Hämato-Onkologen und Pathologen zusammenarbeiten. Tabelle 1: Diagnostik bei kutanen Lymphomen Anamnese Klinische Untersuchung Apparative Diagnostik Laboruntersuchungen Biopsie Untersuchungen Dauer, Art, Ausdehnung und Evolution der Hautmanifestationen Genauer Hautbefund (evtl. Erhebungsbogen oder Fotodokumentation) Lymphknoten-Status Palpation von Leber und Milz Sonographie: Abdomen, Lymphknoten Röntgen: Thorax in 2 Ebenen, ggf. CT Komplettes Routinelabor (BSG, Blutbild, Differenzialblutbild, Leberenzyme, Nierenwerte, LDH, Elektrolyte) Evtl. bei aus dem Ausland zugewanderten Pat.: HTLV-Serologie Routinehistologie Immunhistologie Zusätzlich Biopsien von vergrößerten Lymphknoten und Organen Bemerkungen Bei MF (Stadium I) und lymphomatoider Papulose nicht zwingend notwendig Bei B-Zell-Lymphomen: Evtl. Knochenmarkbiopsie Evtl. Immunelektrophorese aus Serum und Urin Bei erythrodermischen T-Zell- Lymphomen: Blutausstrich auf Sézary-Zellen CD4/CD8 Ratio, Bestimmung der CD4+CD7-, CD4+CD26-Zellen, Klonalitätsnachweis im Blut (Southern blot oder PCR), Knochenmarkbiopsie ist i.d.r. nicht indiziert Molekularbiologische Diagnostik Bei B-Zell-Lymphomen: Southern blot oder PCR Bei T-Zell-Lymphomen: PCR für die T-Zellrezeptor-γ-Kette Stadieneinteilung Zur Stadieneinteilung der Mykcosis fungoides (MF) und des Sezary Syndroms (SS) wird die TNM-Klassifikation verwendet, die auch gewisse prognostische Bedeutung hat (Tab. 2). Insbesondere für die MF gilt, dass die frühen Stadien (IA IIA) in der Regel eine sehr gute Prognose aufweisen mit mittleren Überlebenszeiten von ca. zehn bis 20 Jahren. Für andere Lymphomtypen ist diese T-Klassifikation schlecht geeignet. Ein internationaler Vorschlag für diese Lymphome wurde von der ISCL (International Society of cutaneous lymphomas) 2006 erarbeitet (zur Publikation eingereicht). Die N Kategorie ist ebenfalls klinisch nicht optimal (z.b. N2: Klinisch unauffällige Lymphknoten werden nicht biopsiert).

3 1.2 Maligne Tumoren 3 Tabelle 2: TNM Stadieneinteilung für Mycosis fungoides und Sézary Syndrom Kategorie T: Haut T1 T2 T3 T4 N: Lymphknoten N0 N1 Definition Ekzematöse (Patch) Herde, Plaques:<10% Körperoberfläche Ekzematöse (Patch) Herde, Plaques:>10% Körperoberfläche Tumoren (mehr als einer) Erythrodermie Klinisch keine Lymphknoten palpabel Palpable Lymphknoten; histologisch kein Anhalt für CTCL N2 Klinisch keine vergrößerten Lymphknoten; histologisch Infiltrate eines T- Zell Lymphoms N3 Palpable Lymphknoten; histologisch Infiltrate eines T-Zell Lymphoms B: Peripheres Blut B0 Keine atypischen Lymphozyten im peripheren Blut (<5%) B1 Atypische Lymphozyten im peripheren Blut (>5%) M: Viszerale Organe M0 Keine Beteiligung viszeraler Organe M1 Histologisch gesicherte viszerale Beteiligung Stadium T N M IA IB IIA 1/2 1 0 IIB 3 0/1 0 III 4 0/1 0 IVA 1-4 2/3 0 IVB Klassifikation 2005 entstand nach mehreren Konsensus-Treffen von Vertretern der WHO- und der EORTC-Klassifikation eine neue, sog. WHO-EORTC-Klassifikation. Es wurden dabei vor allem die unterschiedliche Klassifikation von seltenen CTCL, welche nicht der Mycosis fungoides oder dem Sézary-Syndrom zuzuordnen waren, die Klassifikation der CD30+ Lymphome sowie die Terminologie und Klassifikation der CBCL vereinheitlicht (Tab. 3), (Willemze 2005, Burg 2005). Die neue Klassifikation berücksichtigt neben Morphologie auch das klinische Verhalten. Etwa 95% der CL lassen sich damit erfassen.

4 Maligne Lymphome Tabelle 3: WHO-EORTC Klassifikation der kutanen Lymphome Kutane T-Zell- und NK-Zell-Lymphome Mycosis fungoides (MF) Mycosis fungoides-varianten Follikulotrope MF Pagetoide Retikulose Granulomatous slack skin Sézary-Syndrom Adult T-cell leukemia/lymphoma (HTLV+) Primär kutane CD30+ lymphoproliferative Erkrankungen Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom Lymphomatoide Papulose Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ Primär kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8+ T-Zell-Lymphom (provisorisch) Kutanes γ/δ T-Zell-Lymphom (provisorisch) Primär kutanes klein- und mittelgroßzelliges pleomorphes T-Zell-Lymphom (provisorisch) Kutane B-Zell-Lymphome Primäre kutane Marginalzonen B-Zell- Lymphome Primäre kutane Keimzentrumslymphome Primär kutanes diffus-großzelliges B- Zell-Lymphom (leg type) Primär kutanes diffus-großzelliges B- Zell-Lymphom, andere Typen Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom Hämatologische Vorläuferneoplasien (Precursor hematologic neoplasm) CD4+, CD56+ hematodermische Neoplasien (früher blastäre NK-Zell- Lymphome) Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) Mycosis fungoides (MF) und Varianten Die MF tritt meist erst im Lebensjahrzent unter Bevorzugung des männlichen Geschlechtes auf. Sie manifestiert sich zunächst in Form von fleck(patch)-förmigen, ekzematösen oder poikilodermatischen Hautveränderungen (klinisches Patch- Stadium, Abb. 1), die sich nach jahrelanger Bestandsdauer zu plattenartigen Infiltraten (Plaque Stadium) und später dann auch zu Tumoren (Tumorstadium, Abb. 2) entwickeln können. Eine Beteiligung von Lymphknoten, inneren Organen oder Knochenmark ist - wenn überhaupt - erst im fortgeschrittenen Stadien nachzuweisen. Neben Patches, Plaques und Tumoren treten bei einigen Patienten besondere klinische Erscheinungsbilder auf wie Mucinosis follicularis (insbesondere bei der follikulären Sonderform), Hyper- oder Hypopigmentierungen. Nur selten tritt die MF uniläsional auf.

5 1.2 Maligne Tumoren 5 Abb. 1: Mycosis fungoides. Patch-Stadium Abb. 2: Mycosis fungoides. Tumor-Stadium Initial- oder Patchstadium Bandförmiges, perivaskulär betontes lymphozytäres Infiltrat in der oberen Dermis. Einzelzell-Epidermotropismus, Aufreihen der Infiltratzellen entlang der dermoepidermalen Junktionszone (Abb. 3). Abb. 3: Mycosis fungoides, Histopathologie, Patch-Stadium

6 Maligne Lymphome Infiltratives oder Plaquestadium Diffuses dichtes Infiltrat atypischer lymphoider Zellen mit zerebriformen Kernen im oberen Korium, ausgeprägter Epidermotropismus mit Bildung sog. Pautrier scher Ansammlungen/Mikroabszesse, Akanthose, Hyper- und Parakeratose. Tumorstadium Meist zeigt sich ein diffuses oder noduläres Inifltrat großer pleomorpher Tumorzellen mit relativ hoher mitotischer Aktivität, Verlust der epidermotropen Infiltratkomponente. Follikulotrope MF Typischerweise ist die Kopf-Hals-Region betroffen. Die Herde sind oft mit Haarverlust verbunden. Das klinische (und histologische) Bild entspricht häufig einer Mucinosis follicularis. Die follikulotrope Variante der MF scheint aggressiver zu sein als die nicht follikulotrope, klassische Mycosis fungoides. Hier findet sich histologisch ein follikulotropes lymphozytäres Infiltrat, das häufig die Epidermis nicht befällt. Wenn keine Mucinosis follicularis vorliegt, wird die Variante auch pilotrope MF genannt. Pagetoide Reticulose Die pagetoide Reticulose ist eine Variante der Mycosis fungoides mit überwiegend intraepithelialer Expansion des malignen T-Zell-Klons. Unterschieden wird der lokalisierte Typ (Woringer-Kolopp, Abb. 4) mit einer sehr guten Prognose von einer disseminierten Form (Ketron-Goodman), die oft einen sehr aggressiven Verlauf aufweist und wahrscheinlich einem aggressiven CD8-positiven CTCL, wie von Berti et al (1999) beschrieben, entspricht. Abb. 4: Pagetoide Retikulose (lokalisiert, Typ Woringer-Kolopp)

7 1.2 Maligne Tumoren 7 Die Durchsetzung der akanthotisch verbreiterten Epidermis mit großen atpyischen lymphoiden Zellen stellt das Hauptmerkmal dar. In der Übersichtsvergrößerung findet sich eine breitbasige Akanthose. Die mittelgroßen bis großen lymphoiden Zellen zeigen einen prominenten chromatindichten, oftmals eingebuchteten (engl. convoluted) Kern und weisen einen charakteristischen, in der H&E Färbung optisch leeren Zytoplasmasaum auf. Mitosen sind selten. Die Tumorzellen sind in der Regel groß und weisen hyperchromatische und zerebriforme Kerne auf. Die Tumorzellen können CD4- oder CD8-positiv sein und entweder T-Zellrezeptoren des Alpha-betaoder des Gamma-delta-Typs tragen. Elastolytisches Lymphom (granulomatous slack skin) Diese seltene Erkrankung ist charakterisiert durch progressive Bildung von schlaffen Hautfalten vor allem in den Beugeregionen, ähnlich einer Cutis laxa (Abb. 5). Die Hautveränderungen können von plaque-artigen Läsionen an anderen Hautstellen begleitet werden. Ursprünglich wurde eine Autoimmunerkrankung als Ätiologie vermutet. Es können jedoch klonale T-Zellen nachgewiesen werden. Gelegentlich kann das elastolytische Lymphom in ein höher-gradiges CTCL übergehen. Abb. 5: Elastolytisches Lymphom

8 Maligne Lymphome Frühe Läsionen zeigen ein bandförmiges Infiltrat in der papillären Dermis, welches überwiegend aus kleinen Lymphozyten mit chromatindichten Kernen ohne wesentliche Atypien besteht. In fortgeschritteneren Stadien durchsetzen kleine bis mittelgroße lymphoide Zellen mit teils zerebriformen Kernen die gesamte Dermis und gelegentlich auch das subkutane Fettgewebe. Zahlreiche mehrkernige Riesenzellen mit randständigen, kranzartig angeordneten Kernen (ca Kerne pro Riesenzelle) sind erkennbar, welche elastische Fasern und lymphozytäre Zellen phagozytieren (Elastophagocytose und Emperipolesis). In der Elastica-Van Gieson-Färbung wird der nahezu vollständige Verlust an elastischen Fasern im Bereich der Infiltrate deutlich. Therapie (Dummer 2003) Für die MF und ihre Sonderformen wird eine stadiengerechte, eher zurückhaltende Therapie empfohlen (Level of evidence III). Im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie wurden 103 Patienten mit Mycosis fungoides untersucht. Sie erhielten entweder eine Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen (30Gy) in Kombination mit einer Polychemotherapie oder verschiedene dem Krankheitsstadium angepasste Lokaltherapien einschließlich Fototherapie oder Mechloretamin (Stickstoff-Lost, HN2). In späteren Stadien konnten auch Radiotherapien oder Methotrexat (MTX) eingesetzt werden. Diese Studie zeigte, wie erwartet, eine höhere Response-Rate bei der aggressiven Behandlung mit Radiotherapie und Chemotherapie. Allerdings war diese Behandlung mit ernsten Nebenwirkungen verbunden und hatte keinen Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit (Kaye 1989). In frühen Stadien stehen lokale Therapieverfahren im Vordergrund: Topische Steroide, PUVA (Psoralen plus UVA), lokal applizierte Zytostatika wie Mechlorethamin, BCNU oder eine Radiotherapie mit schnellen Elektronen bzw. eine Röntgenweichstrahltherapie (Trautinger 2006). Die lokal applizierten Zytostatika werden in den USA und in skandinavischen Ländern häufig eingesetzt, in Mitteleuropa jedoch selten. Hier ist die PUVA Therapie die bevorzugte Behandlungsoption (Details siehe Kapitel 17.3). In fortgeschrittenen Stadien bieten sich kombinierte lokale und systemische Therapien an, z.b. eine Kombination aus PUVA mit Retinoiden oder rekombinantem Interferon-alpha (Stadler 1998). Das in den USA und in Europa registrierte Retinoid Bexaroten (Tagretin ) ist in allen Tumorstadien wirksam (300mg/m 2, individuelle Therapiedauer je nach Vertragen der Therapie). Bei lokalisierten Formen einschließlich der pagetoiden Retikulose wird eine Radiotherapie empfohlen: Röntgenweichstrahltherapie: 6-10x2Gy, 30-50kV, 2x/Woche Schnelle Elektronen: 30-40Gy Gesamtdosis In fortgeschrittenen Stadien kommt eine Therapie mit Fusimtoxime, Antikörpern oder eine gut verträgliche Chemotherapie in Betracht (siehe Tab. 4).

9 1.2 Maligne Tumoren 9 Tabelle 4: Therapieempfehlungen bei MF und MF-Sonderformen Stadien I A I A Sonderformen: Uniläsionale MF, Pagetoide Reticulose I B II A II B III * Empfohlene Therapie First line Beobachten PUVA Steroide Klasse III-IV HN2/BCNU lokal UVB/UVB narrow band Radiotherapie: Röntgenweichstrahltherapie oder schnelle Elektronen (Gesamtdosis 20-40Gy) PUVA HN2/BCNU lokal PUVA + IFN und RT für Tumoren HN2/BCNU lokal PUVA Photophorese Evtl. kombiniert mit IFN oder MTX Empfohlene Therapie Second line Bexaroten Gel Hexadecyphosphocoline- Lösung PUVA lokal IFN intraläsional Steroide Klasse III-IV PUVA + IFN-α Niedrigdosiertes MTX Orales Bexaroten Liposomales Doxorubicin Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen Denileukin diftitox Niedrigdosiertes MTX Orales Bexaroten Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen Chlorambucil/Steroid Röntgenfernbestrahlung IV A PUVA + IFN Niedrigdosiertes MTX Orales Bexaroten Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen Chlorambucil/Steroid Röntgenfernbestrahlung IV B PUVA + IFN Chlorambucil/Steroid Liposomales Doxorubicin Radiotherapie für Tumoren Orales Bexaroten Gemcitabine, Cladribine CHOP-Polychemotherapie Denileukin diftitox Alemtuzumab Kommentar PUVA in Europa bevorzugt Evtl. Erhaltungstherapie mit PUVA+ IFN bei Erreichen einer Remission *Erythrodermatische MF: Radiotherapie (Röntgenweichstrahltherapie oder schnelle Elektronen) Sézary-Syndrom (SS) Das SS beginnt mit einer Erythrodermie (Rötung, Infiltration und ödematöser Schwellung mit mehr oder weniger ausgeprägter Schuppung des gesamten Integuments, Abb. 6), typischerweise mit Befall der Handflächen und der Fußsohlen.

10 Maligne Lymphome Daneben finden sich atypische T-Zellen im Blutbild und eine generalisierte Schwellung der Lymphknoten. In einem Konsensuspapier der International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) wurde festgehalten, dass das Sézary-Syndrom definiert ist durch eine Erythrodermie und den Nachweis von Tumorzellen im peripheren Blut. Diese hämatologische Beteiligung lässt sich morphologisch (Nachweis von Sézary Zellen im Blutausstrich oder im Buffy coat mittels Elektronenmikroskopie), immunphänotypisch (CD4/CD8 Ratio >10 oder CD4+/CD7- T- Zellen >40%) oder molekularbiologisch (Nachweis eines T-Zell-Klons mittels Southern blot oder PCR, chromosomale Alterationen) fassen (Vonderheid 2002). Abb. 6: Sezary Syndrom Beim Sézary-Syndrom findet sich ein epidermotropes diffuses, relativ dichtes bandförmiges Infiltrat in der oberen Dermis mit einzeln oder in kleinen Ansammlungen (sog. Pautrier'sche Mikroabszesse) gelegenen Lymphozyten in der Epidermis. Die Lymphozyten weisen hyperchromatische, stark gekerbte, sog. zerebriforme Kerne auf. Die Epidermis zeigt fokale Parakeratosen. Damit unterscheidet sie sich nicht von der Mycosis fungoides. Immer wieder finden sich histologisch unspezifische Veränderungen, die eine klare Zuordnung zu den CTCL nicht erlauben. Hier hilft der molekularbiologische Nachweis des identischen T Zell Klons in Blut und Haut weiter. Therapie (Dummer 2003) Beim Sézary-Syndrom ist die nebenwirkungsarme extrakorporale Photopherese in Kombination mit Interferon-alpha wirksam. In Spätstadien kann auch eine palliative Chemotherapie versucht werden (Tab. 5). Dabei ist allerdings immer zu bedenken, dass sichere Effekte auf die Überlebenszeit nicht nachgewiesen sind, und dass diese

11 1.2 Maligne Tumoren 11 Behandlungsverfahren zu einer weiteren Immunsuppression führen und damit infektiöse Komplikation gehäuft auftreten. Tabelle 5: Therapieempfehlung beim Sézary-Syndrom Therapie der ersten Wahl PUVA Extrakorporale Photophorese (ECP) PUVA+IFN, ECP+IFN HN2 Therapie der zweiten Wahl Bexaroten Chlorambucil/Steroid Low-dose Methotrexat Denileukin diftitox Ganzhautbestrahlung-schnelle Elektronen Alemtuzumab (anti-cd52) CD30+ lymphoproliferativen Erkrankungen Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom Klinisch präsentieren sich diese Tumoren mit knotigen Hautläsionen mit einem Durchmesser von 1 bis zu 15cm. Typischerweise treten sie beim Erwachsenen auf. Meist findet sich ein einziger Knoten oder gruppierte Knoten in einem anatomischen Areal (Abb.7). Die Prognose dieser Erkrankungen ist im Gegensatz zu den CD30- positiven nodalen Lymphomen ausgezeichnet. Spontane Regressionen werden gelegentlich beobachtet, obwohl auch bei einem Teil der Patienten ein Befall der regionalen Lymphknoten auftreten kann. Dieser Befall ist nicht mit einer ungünstigeren Prognose verbunden. Abb. 7: Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (CD30+)

12 Maligne Lymphome Das großzellige CTCL ist durch ein diffuses, die gesamte Dermis umfassendes Infiltrat aus großen, pleomorphen lymphoiden Zellen gekennzeichnet. Die Infiltrate reichen nicht selten bis in das subkutane Fettgewebe. Die Tumorzellen zeigen eine ausgeprägte Variation in Bezug auf die Struktur der Zellkerne, die in der Regel ein unregelmäßiges Chromatinmuster und einen bis mehrere basophile oder eosinophile Nucleoli aufweisen und gelegentlich an Immunoblasten erinnern. Der relative Anteil großer pleomorpher Zellen (einschließlich immunoblastischer Formen) hat prognostische Bedeutung, da Tumoren mit einem Anteil von >80% eine schlechte Prognose aufweisen. Meist findet sich eine recht ausgeprägte mitotische Aktivität der Tumorzellen. In der Peripherie des Tumors sind reaktive assoziierte Zellen (eosinophile Granulozyten, Histiozyten, reaktive kleine Lymphozyten) zu erkennen. Lymphomatoide Papulose (LyP) Die lymphomatoide Papulose ist eine chronische, zum Teil selbst heilende papulonoduläre Lymphomerkrankung der Haut, häufig mit dem histologischen Bild eines großzelligen T-Zell-Lymphoms. Die Patienten zeigen papulöse, papulös-nekrotische oder noduläre Hautläsionen (Abb. 8), gelegentlich auch Plaques, die sich in unterschiedlichen Entwicklungsstadien befinden können (Abb. 9). Der Verlauf ist gutartig, aber chronisch mit einer Krankheitsdauer von bis zu Jahrzehnten. Die einzelnen Läsionen verschwinden spontan innerhalb einiger Wochen und hinterlassen häufig eine kleine Narbe. Etwa 5-10% der Patienten mit lymphomatoider Papulose können vor oder nach der lymphomatoiden Papulose ein anderes Lymphom entwickeln. Dabei kann es sich um eine Mycosis fungoides, ein CD30-positives großzelliges Lymphom oder um einen Morbus Hodgkin handeln. Übergänge zu CD30+ CTCL kommen vor und werden als Borderline Fälle beschrieben. Abb. 8: Lymphomatoide Papulose (typ. papulös-noduläre Form)

13 1.2 Maligne Tumoren 13 Abb. 9: Lymphomatoide Papulose (Plaque-Form mit unterschiedlichen Entwicklungsstadien der Effloreszenzen) Drei histologische LyP-Typen werden unterschieden, die jedoch keine prognostische Relevanz haben. Sie unterscheiden sich durch die Zusammensetzung ihres Infiltrates und die Zytomorphologie der Tumorzellen. LyP Typ A ist durch ein dermales, keilförmiges, gemischtzelliges Infiltrat charakterisiert, welches aus einzeln oder in kleinen Gruppen angeordneten anaplastischen lymphoiden Zellen und zahlreichen eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, Histiozyten und kleinen reaktiven Lymphozyten besteht. Mitosen sind häufig. LyP Typ B gleicht im Aufbau und der Zytyomorphologie der Tumorzellen dem Plaque-Stadium der MF. Das bandförmige Infiltrat in den oberen Dermisschichten besteht überwiegend aus kleinen bis mittelgroßen lymphoiden Zellen mit chromatindichten, teils zerebriformen Kernen und zeigt einen Epidermotropismus. Bei der LyP Typ C finden sich kohäsive Verbände großer anaplastischer Tumorzellen und lediglich wenige beigemengte reaktive inflammatorische Zellen. Therapie CD30+ lymphoproliferativer Erkrankungen (Dummer 2003) Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom Primär kutane B-Zell-Lymphome ohne sonstige Manifestation weisen eine wesentlich günstigere Prognose auf als die nodalen B-Zell-Lymphome, auch wenn sie histologisch als hochmaligne klassifiziert werden. Deshalb reicht in vielen Fällen eine Lokaltherapie aus. Möglich ist eine operative Entfernung oder eine Radiotherapie (Röntgenweichstrahltherapie 20 40x2Gy, schnelle Elektronen 40Gy). In vielen Fällen kann eine Interferon-Therapie zur kompletten Remission führen. Nur bei symptomtischer extrakutaner Manifestation ist primär eine Polychemotherapie indiziert.

14 Maligne Lymphome Lymphomatoide Papulose und großzelliges CD30+ Hautlymphom Im Gegensatz zu nodalen CD30+ Lymphomen weisen primär kutane CD30+ lymphoproliferative Erkrankungen eine ausgezeichnete Prognose auf. Sowohl die Hautveränderungen der lymphomatoiden Papulose als auch multifokale Läsionen von großknotigen CD30+ großzelligen Lymphomen können spontan in eine Regression eintreten, die typischerweise mit einer Narbenbildung verbunden ist. Das therapeutische Vorgehen reicht von abwartender Beobachtung über eine PUVA Therapie bis zu einer Methotrexatbehandlung in einer Dosierung von 10-25mg/Woche. Bei großen Tumoren ist eine Radiotherapie indiziert. Tabelle 6: Therapieempfehlungen bei CD30+ Erkrankungen Ausdehnung Therapie der ersten Wahl Therapie der zweiten Wahl Solitäre oder lokalisierte Läsionen Multifokale Läsionen rezidivierend evtl. mit spontaner Remission Beobachtung (LyP) Exzision+/-Radiotherapie (ALCL) Beobachtung (LyP) Methotrexat bis 20mg/Woche PUVA IFN IFN+Retinoid Bexaroten Subkutanes pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom (SPTZL) Dieses Lymphom infiltriert die Dermis oder die Subkutis und bildet solitäre oder multiple erythematöse Knoten oder Plaques von mehreren Zentimetern Größe an Extremitäten (Abb. 10) und seltener an Stamm und Kopf. Ulzerationen fehlen meist. Das Krankheitsbild kann einem E- rythema nodosum, einer Vaskulitis oder Panniculitis gleichen. Häufige Begleiterscheinungen sind Fieber, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust. Früher wurde dieses Krankheitsbild häufiger als Panniculitis Pfeiffer-Weber-Christian interpretiert. Als Komplikation kann ein hämophagozytisches Syndrom in fortgeschrittenen Stadien auftreten. Die Prognose ist oft ungünstig, dennoch können in Einzelfällen milde Therapieansätze zu Remissionen führen. Abb.10: Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom (SPTZL)

15 1.2 Maligne Tumoren 15 Es findet sich ein dichtes Infiltrat lymphoider Zellen in der Subkutis. Die nodulären Infiltrate bestehen überwiegend aus pleomorphen lymphoiden Zellen unterschiedlicher Größe und mit unterschiedlichem Chromatingehalt. Die kranzförmige Anordnung proliferierender Tumorzellen um Fettzellen ist ein Charakteristikum des SPTZL (engl. sog. "rimming"). Fettgewebsnekrosen, apoptotische lymphoide Zellen und Karyorrhexis sind in nahezu allen Fällen vorhanden, während eine Erythrophagozytose und granulomatöse Veränderungen in ca. 30% der Fälle beobachtet werden. Nicht selten greift das Infiltrat, vor allem in späteren Stadien der Erkrankung, auf die Dermis über. Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ Dieser Lymphomtyp kommt vor allem in Zentralasien und Südamerika vor. Die Patienten zeigen multiple Plaques oder Tumoren am Stamm und Extremitäten oder im zentrofazialen Bereich mit Zerstörung des Mittelgesichts. Die Erkrankung war früher unter dem Begriff letales midline granuloma bekannt. Häufig bestehen systemische Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust oder Nachtschweiß. Primär kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert Zu den nicht näher spezifizierten T-Zell-Lymphomen der Haut gehören die aggressiven epidermotropen, zytotoxischen T-Zell-Lymphome, γ/δ T-Zell-Lymphome, die möglicherweise einen schlechteren Verlauf als Lymphome mit dem T-Zell Rezeptor α/β Typ haben, und die primär kutanen, klein- bis mittelgroßzelligen T-Zell- Lymphome. Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8+ T-Zell-Lymphom (provisorisch) Das klinische Bild ähnelt einer pagetoiden Reticulose, jedoch treten typischerweise mehrere Herde gleichzeitig auf. Die Erkrankung ist auch häufig charakterisiert durch einen schnellen Verlauf und zahlreiche erosive oder ulzerierende Läsionen. Es existieren aber auch CD8+ MF-ähnliche CTCL, die eine sehr gute Prognose aufweisen (Dummer 2002). Kutanes γ/δ T-Zel-Lymphom (provisorisch) Diese Lymphomgruppe kann sich klinisch unterschiedlich manifestieren. Ein Teil der Lymphome zeigt sich als subkutanes pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom, jedoch gibt es auch zahlreiche andere Varianten mit disseminierten Plaques oder ulzero-nekrotischen Knoten. Hier ist eine klinische Zuordnung nicht möglich.

16 Maligne Lymphome Primär kutanes klein- und mittelgroßzelliges pleomorphes T-Zell-Lymphom (provisorisch) Diese seltene Erkrankung präsentiert sich mit solitären oder multiplen Papeln oder Knötchen. Die Prognose ist günstig. Es findet sich in der Regel ein dichtes, diffuses oder noduläres Infiltrat in der gesamten Dermis, welches sich bis in die Subkutis erstrecken kann. Obwohl Tumorzellen die papilläre Dermis vollständig durchsetzten können, findet sich nur selten eine epidermotrope Komponente. Die klein- bis mittelgroßzelligen pleomorphen Tumorzellen machen per definitionem den Hauptteil des Infiltrates aus und zeigen eine ausgeprägte Variation in Kernform und -größe (=Pleomorphie) sowie im Chromatingehalt Kutane B-Zell-Lymphome (CBCL) Primäre kutane Marginalzonen B-Zell-Lymphome Das klinische Bild ist durch multiple kleine (Durchmesser 1-3cm), rötliche Papeln und Noduli, bevorzugt am Stamm und an den Oberarmen mit Rezidivneigung charakterisiert (Abb. 11). Die Prognose ist sehr günstig. Das primär kutane Plasmozytom ist wahrscheinlich eine Variante des Marginalzonenlymphoms. Abb. 11: Primär kutanes Marginalzonen-Lymphom

17 1.2 Maligne Tumoren 17 Beim Marginalzonenlymphom findet man histologisch knotige oder diffuse Infiltrate im Bereich der gesamten Dermis bis in die Subkutis reichend. Die Epidermis ist nicht betroffen. Zytomorphologisch überwiegen kleine bis mittelgroße Zellen mit Kernen und einem blassen breiten Zytoplasma (monozytoide B-Zellen). Das typische histopathologische Muster zeigt knotige Infiltrate mit reaktiven Keimzentren umgeben von neoplastischen Marginalzonenzellen, lymphoplasmazytoiden Zellen und Plasmazellen. Primär kutane Keimzentrums-Lymphome Die Patienten zeigen typischerweise größere (>3cm) knotige kutan-subkutane bläulich-rote bis rötlich-braune Noduli (Abb. 12), die gelegentlich ulzerieren. Häufig finden sich die Läsionen im Bereich des behaarten Kopfes, des Nackens oder des Stamms. Extrakutane Manifestationen sind ungewöhnlich. Die Prognose ist günstig. Abb. 12: Primär kutanes Keimzentrums-Lymphom Histologisch zeigen die kutan-subkutanen Infiltrate ein follikuläres Muster mit Keimzentren und/oder ein diffuses Wachstum. Zytomorphologisch überwiegen Zellen mit Merkmalen von Zentrozyten (kleine und mittelgroße Zellen mit gekerbten unregelmäßigen Kernen) und Zentroblasten (größere Zellen mit hellen rundlichen Kernen und membranständigen Nukleolen sowie schmalem Zytoplasmasaum), untermischt mit Immunoblasten (größere Zellen mit hellen rundlichen Kernen und großem zentralen Nukleolus), kleine Lymphozyten, Histiozyten und selten eosinophile Granulozyten und Plasmazellen. In den meisten Fällen finden sich zusätz-

18 Maligne Lymphome lich kleine T-Lymphozyten, welche gelegentlich auch in sehr großer Zahl vorliegen können. Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom Leg type Diese Erkrankung entwickelt sich vor allem bei älteren Patienten mit rötlich-lividen Knoten oder Tumoren häufig an den unteren Extremitäten. Histologisch zeigen diese Lymphome dichte, knotige oder diffuse Infiltrate im Bereich der gesamten Dermis und der oberen Subkutis. Zytomorphologisch überwiegen große Tumorzellen mit den Charakteristika von Zentroblasten und großen Zentrozyten und/oder Immunoblasten (große helle Kerne mit deutlicher Kernmembran, zentral gelegenen prominenten Nukleoli und breitem basophilen Zytoplasma). Die Zahl der Mitosen ist meist groß. Andere Typen Neben den oben genannten, großzelligen B-Zell-Lymphomen der Haut existieren noch andere Typen. Hier muss zunächst eine Beteiligung der Haut im Rahmen eines extrakutanen Lymphoms ausgeschlossen werden. Gelegentlich finden sich großzellige B-Zellen auch bei ungewöhnlichen morphologischen Varianten von B-Zell- Lymphomen, wie z.b. T-Zell-reichen B-Zell-Lymphomen oder teilweise auch bei primär kutanen, follikulären oder Marginalzonen-Lymphomen. Wichtig dabei ist, dass gleichzeitig andere Hautmanifestationen bestehen, die sich den vorher genannten, niedrig malignen B-Zell-Lymphomen der Haut zuordnen lassen. Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom Diese Lymphome manifestieren sich bevorzugt in der Haut, der Lunge oder im zentralen Nervensystem und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. Klinisch finden sich rötlich livide Patches und Plaques, bevorzugt an den Beinen, aber auch am Stamm. Therapie kutaner B-Zell-Lymphome (CBCL) Primäre kutane Marginalzonen B-Zell-Lymphome und Keimzentrumslymphome Aufgrund der morphologischen Ähnlichkeiten werden die niedrig malignen CBCL auch als kutane Äquivalente der MALT- (mucosa associated lymphoid tissue) Lymphome betrachtet. Einige Autoren bevorzugen in Anlehnung an diesen Begriff die Bezeichnung SALT- (skin associated lymphoid tissue) Lymphome. Die Prognose dieser Erkrankungsgruppe ist im Allgemeinen äußerst günstig. Da sich in einigen Fällen infektiöse Partikel (Borrelien-DNA) nachweisen lässt, wird initial eine Behandlung mit einem Breitspektrum-Antibiotikum empfohlen. Da der Borreliennachweis falsch negativ sein kann und zudem sehr aufwendig ist, empfehlen wir bei jedem Patienten eine dreiwöchentliche Doxycylintherapie in einer Dosierung von 2x100mg p.o. täglich durchzuführen. Bei kleinen Läsionen kommt die chirugische Exzision, bei größeren eine Radiotherapie in Betracht, wobei zur Erfolgsrate verschiedener Strahlenqualitäten und Dosierungen wenig vergleichbare Daten vorliegen. Wir empfehlen eine Gesamtdosis von

19 1.2 Maligne Tumoren 19 20Gy 35Gy, fraktioniert in Einzeldosen, 1-2x4Gy, dann 2Gy bis zur Totaldosis, 2-3x pro Woche. Alternativ werden intraläsionale Interferoninjektionen empfohlen oder die Anwendung von Rituximab, ein gegen das B-Zellantigen CD20 gerichteter humanisierter Antikörper. Auch mit dieser Substanz ist eine intraläsionale Therapie möglich, wobei nur 20% der systemisch notwendigen Dosis eingesetzt werden muss. Tabelle 7: Therapieempfehlungen bei niedrig malignen, primär kutanen B-Zell Lymphomen (Keimzentrumslymphom) Tabelle 7a: Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom) Ausdehnung Therapie der ersten Wahl Therapie der zweiten Wahl Solitäre Läsionen Multiple Läsionen Totalexzision Antibiotika (Doxycyclin 2x100mg für 3 Wochen) Radiotherapie (30Gy) Antibiotika ( Doxycyclin 2x100mg für 3 Wochen) Radiotherapie (30Gy) Intraläsional Rituximab (10-30mg pro Läsion) Intraläsional IFN-alpha ( 3x3-6 Mio. IE pro Woche) Intraläsional IFN-alpha Intraläsional Rituximab i.v. Rituximab Im Gegensatz zu den B-Zell-Lymphomen mit follikulärem Aufbau zeigen diese Lymphome eine vergleichsweise schlechte Prognose. Zunächst wird eine Radiotherapie empfohlen, wobei Dosen von mindestens 30Gy notwendig sind. Bei Rezidiven kommt eine Polychemotherapie kombiniert mit Rituximab in Betracht. Tabelle 7b: Großzelliges CBCL (leg type) Ausdehnung Therapie der ersten Wahl Therapie der zweiten Wahl Isolierte oder gruppierte Herde Radiotherapie Multiple Herde Radiotherapie Polychemotherapie + Rituximab Hämatologische Vorläuferneoplasien (Precursor hematologic neoplasm) CD4+, CD56+ hematodermische Neoplasie (früher: blastäre NK-Zell-Lymphome) Es handelt sich um eine Infiltration leukämischer Vorläuferzellen plasmozytoider dendritischer Zellen in die Haut mit einem aggressiven Verlauf. Oftmals ist zum Zeitpunkt der Hautmanifestation eine nachweisbare Beteiligung des peripheren Blutes oder des Knochenmarks nicht erkennbar. Betroffen sind überwiegend Männer mittleren und höheren Lebensalters. Es entwickeln sich rötlich-bräunliche, manchmal auch blau-livide Knoten mit einer Bevorzugung des Stammes. Die Infiltrate ähneln denen bei anderen myeloischen Leukämien mit Hautinfiltration (Abb. 13). Der Verlauf ist in der Regel aggressiv, die meisten

20 Maligne Lymphome Patienten zeigen nach einigen Monaten eine klinisch relevante Mitbeteiligung des Knochenmarks. Trotz einer guten Ansprechrate auf eine initiale Chemotherapie kommt es relativ rasch zum Rezidiv und zu einem Exitus letalis mit einem mittleren Überleben von 12 Monaten (Assaf 2006). Abb. 13: CD56 positives extranodales NK/T-Zell-Lymphom Histologisch zeigt sich ein diffuses dermales Infiltrat aus atypischen mittelgroßen Zellelementen mit einem geknitterten Zellkern. Der Immunophänotyp zeigt CD3ε+/-, CD4+, CD43+, CD56+, LNP- und EBNA1--. Der Nachweis eines klonalen T-Zellrezeptor-Rearrangements verläuft negativ. Die Expression des Interleukin- 3α-Rezeptors (CD123) sowie des blood dendritic cell antigen (BDCA-2) unterstützt die These, dass die Zellen neoplastischen Vorläuferzellen von plasmozytoiden dendritischen Zellen entsprechen (Urosevic 2005). Therapie Es wird überwiegend lokal eine Radiotherapie und systemisch eine aggressive Polychemotherapie empfohlen, obwohl keinerlei größere Studien oder vergleichende Therapiestudien vorliegen. Für die Behandlung von hematodermischen (CD56+) Erkrankungen wird lokal eine Radiotherapie und systemisch eine aggressive Polychemotherapie (z.b. modifiziertes CHOP-Schema) empfohlen bzw. eine Knochenmarktransplantation, obwohl keine randomisierten Studien oder vergleichende Untersuchungen zur Therapie vorliegen.

21 1.2 Maligne Tumoren Nachsorge bei kutanen Lymphomen Die Nachsorgeintervalle sowie die durchzuführenden diagnostischen Maßnahmen bei Patienten mit kutanen Lymphomen sind dem klinischen Bild anzupassen. In frühen Stadien (IA, IB): Nachsorgeuntersuchungen alle 6 bis 12 Monate In fortgeschrittenen Stadien (III IV): Vorstellungsintervalle in Abhängigkeit von den jeweiligen Therapieschemata Zusammenfassung Kutane Lymphome sind seltene Hauterkrankungen. Sie sind von sekundären Hautinfiltraten bei primär nodalen Lymphomen abzugrenzen. Die primären kutanen Lymphome können in B- und T-Zell-Lymphome und hematodermische Erkrankungen unterteilt werden und weisen meist eine insgesamt günstige Prognose mit chronischem Verlauf auf. Die Therapie ist stadienabhängig. Da eine Heilung nicht möglich ist, gilt es, den Krankheitsverlauf unter Kontrolle zu halten und die Symptome zu lindern. Seit einigen Jahren werden zahlreiche neue Medikamente für diese Erkrankungen entwickelt. Literatur Assaf C, Gellrich S, Whittaker S, Robson A, Cerroni L, Massone C, et al. CD56 lymphoproliferative disorders of the skin: A multicenter study of the Cutaneous Lymphoma Project Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). J Clin Pathol (In press). Berti E, Tomasini D, Vermeer MH, Meijer CJ, Alessi E, Willemze R. Primary cutaneous CD8- positive epidermotropic cytotoxic T cell lymphomas. A distinct clinicopathological entity with an aggressive clinical behavior. Am J Pathol 1999; 155: Burg G, Kempf W, Cozzio A, Feit J, Willemze R, E SJ, et al. WHO/EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects. J Cutan Pathol 2005; 32: Dummer R, Kempf W, Hess Schmid M, Haffner A, Burg G. Therapy of cutaneous lymphoma-- current practice and future developments. Onkologie 2003; 26: Dummer R, Kamarashev J, Kempf W, Haffner AC, Hess-Schmid M, Burg G. Junctional CD8+ cutaneous lymphomas with nonaggressive clinical behavior: a CD8+ variant of mycosis fungoides? Arch Dermatol 2002; 138: Kaye FJ, Bunn PJ, Steinberg SM, Stocker JL, Ihde DC, Fischmann AB, et al. A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989; 321: Stadler R, Otte HG, Luger T, Henz BM, Kuhl P, Zwingers T, et al. Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon -2a plus acitretin versus interferon -2a plus PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma stages I and II. Blood 1998; 92: Trautinger F, Knobler R, Willemze R, Peris K, Stadler R, Laroche L, et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42: Urosevic M, Conrad C, Kamarashev J, Asagoe K, Cozzio A, Burg G, et al. CD4+CD56+ hematodermic neoplasms bear a plasmacytoid dendritic cell phenotype. Hum Pathol 2005;36: Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G, Duvic M, Heald P, Laroche L, et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol 2002; 46: Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: Zurück zum Inhaltsverzeichnis: DNO BBS-Verlag Wiesbaden