LOGFILE. htung zu wiederho- Process Verification. Indust- proach). Ausge- staltung. Process. Verification. n Qualitäts- und CPP.

Transkript

1 Erfahrungen mit systemgestützter Continued Process P Verification von Peter Trochim Die Continued Process Verification (CPV) wird in der neuen FDA-Guidance seit Januar 2011 für die Prozessvalidierung in der Phase 3 (Kontinuierliche Routineprozess) des Lebenszyklus gefor- mit dert. Diese löst für die FDA traditionellet e 3-Chargen-Prozessvalidierung (TPV) gemeinsam Phase 2 Process Performance Qualification (PPQ) ab. Die EMA bietet in der Guideline on Process Validation ( ) neben der Continuous Processs Verificationn weiterhin die Möglichkeit zur traditionellen 3-Chargen-Prüfung an. Diese ist zyklisch gemäß RisikobetrachR htung zu wiederho- len. Auch eine Kombination beider Vorgehensmodelle ist gemäß EMA zulässig (Hybrid Ap- Indust- proach). Die Umsetzung der Continued Process Verification stellt für die Pharmazeutische rie eine enorme Herausforderung dar. Noch sind keine Standardss für die Umsetzung und Ausge- Form? Welche Statistiken nutzen wir für die verschiedenen Aufgaben der Prozessvalidierung? Wie sehen Lösungen aus? Kannn ein datenbankgestütztes System mit statistischen Funktionen die staltung gesetzt. Welches sind die auszuwertenden Daten und wie erhalten wir sie in geeigneter Lösung sein? Existieren bereits Erfahrungen bei der Umsetzung und dem Einsatz mit datenbank- die gestützten Systemen? Perspektive für die Prozessvalidierung Abhängig vom Zielmarkt von Arzneimitteln wird in Zukunft (z. B. in 3-5 Jahren) entweder Methode Performance Processs Qualification / Continued Process Verification oder Continuous Process Verification / Traditional Process Validation / Hybrid Ansatz erwartet. Für größere und global aufgestellte Pharmaunternehmen stellt sich daher die Frage, ob mann nicht generell den CPV Ansatz der FDA verfolgt, die mittel- und langfristig die effizientere Methode zur Unterstüt- zung der kontinuierlichen Prozessverbesserung darstellt. CPV wird im folgenden dem FDA Ap- beherrscht, unterstützt diese Methode diee organisatorischen Abläufe, Effektivität und Kostenre- duktion. So könnten z.b. die aufwendigen n Qualitäts- und Freigabekontrollen in ihrem Umfang proach entsprechend verwendet. Sobald man die Datenintegration und beteiligten Werkzeuge reduziert werden. Das Prozessrisiko kann durch die stetige Überwachung mit statistischen Aus- ist in wertungen wie Regelkarten durch CPV erheblich verringert werden. Die Rolle der Risikoanalyse in der Prozessvalidierung Die Entscheidung, welche Methode zur Prozessvalidierung in der Phase 3 gewählt wird, jedem Fall durch eine Risikoanalyse in Verbindung mit dem vorhandenen und dokumentierten Prozesswissen zu stützen. Dies gilt auch für die Überlegung, welche statistischen Prozessauswer- und CPP tungen die geeigneten und welche die entscheidenden CQA (Critical Qualityy Attribute) (Critical Process Parameter) sind. Dies wirdd im Idealfall schon in der Phase 1 der Prozessvalidie- rung (Prozess-Design) mittels DoE (Design of Experiment) herausgearbeitet. Diese Attribute und Seite 1

2 ASSAY [%] H4 PIT Trending: ASSAY HCTZ MW T_LOSGROESSE: 920 Gleitendes Mittel für N = BATCH No.: ASSAY HYDROCHLOROTHIAZID Mittel: ASSAY HYDROCHLOROTHIAZID letzte 15 Tage(L) ABCD trochimp USL UCL NOM LCL LSL LOGFILE Maas & Peither AG GMP-Verlag Parameter in den anfallenden Analysedaten und Maschinenprozessdaten zu isolieren und einer spezifischen Analyse zu unterziehen, erfolgt in Phase 2 (Einführung und Qualifizierung der produktiven Prozesse) oder in Phase 3. Wie werden die Anforderungen der CPV umgesetzt? Die Umsetzung der CPV fordert die Aufarbeitung der CQA und CPP in periodischen Datenanalysen. In Abhängigkeit der anfallenden Datenmenge kann dies der traditionelle Annual Product Review sein oder Monitoringreports in kürzeren Zeitabständen (z.b. monatlich oder quartalsweise). Dabei sollten in den Datenanalysen nach Möglichkeit statistische Auswertemethoden wie z.b. Trending, Regelkarten oder CpK-Berechnungen verwendet werden. Die Datenaggregation kann, wie in der Praxis häufig angewandt, manuell und aufwendig aus LIMS-Systemen und Prozessdatensystemen wie EBR (Electronic Batch Records) oder BDE (Betriebsdatenerfassung) produktweise und für zeitlich begrenzte Perioden realisiert und in Excelsheets zusammengefasst werden. Die geforderten Auswertungen könnten mit einem Standardprogramm für statistische Analysen auf Basis der Exceldaten mit hohem Aufwand erzeugt werden. Abbildung 1: Datenintegration, Verarbeitung und Prozessanalyse mittels Datenbank Anforderungen an ein datenbankgestütztes System für die CPV Aus der langjährigen Erfahrung mit datenbankgestützter Datenanalyse kristallisieren sich folgende Anforderungen an ein solches System für die CPV heraus: Strukturierter Import, Aufbereitung und Bereitstellung der CQA und CPP Klare und eindeutige Attribuierung (Mapping) der relevanten Daten für die späteren Auswertungen (z.b. mittels einer GUI für einen Produktverantwortlichen mit dem entsprechenden Know-how) Bildung von Produktgruppen für materialübergreifende Auswertungen Definition der Trendtypen (Parameter für statistische Auswertungen) Auswahl der geeigneten Grafiken und Statistiken mittels GUI Definition der Reports und Auswahl der Report-Templates mittels GUI Auswahl der Auswertungsvarianten (z.b. für verschiedene statistische Betrachtungsweisen) Direkte Erzeugung der Statistiken und der Reports Maas & Peither AG GMP-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 2

3 Kombination von definierten Auswertungen und Reports Bereitstellung der ausgewählten und attribuierten Daten in geeigneten Grids (Kontrolle der Daten, weitere Auswertungen der Daten, Nutzung für Data Mining, etc. ) Schutz der Daten zwischen den Produktgruppen, Abteilungen oder Standorten Zyklische und überwachte Datenaktualisierung (z.b. täglich) aller Informationen Validierung des Systems (z.b. gemäß GAMP 5) Anwendungsbereich eines computergestützten Systems zur CPV Der Anwendungsbereich für ein datenbankgestütztes Datenanalysetool geht weit über die Erstellung von Reports hinaus. Liegen die Daten einmal in einer strukturierten und elektronisch verarbeitbaren Form vor, können sie für vielschichtige Zwecke genutzt werden. Außer in der Phase 3 (CPV) kann das System ebenfalls in Phase 1 und u Phase 2 umfassendee Dienste leisten, sofern Daten bereits in den Quellsystemen (LIMS und Prozessdaten) erfasst werden. Desweitern kann das System die Einführung von Prozessen und die d Prozessqualifizierung (Phase 2) unterstützen. Spätestens in dieser Phase sollten die Attribute (CQA), Parameter (CPP) und Trendtypen mit den jeweiligen Auswertemethoden (Graphiken, Statistiken) definiert werden. Abbildung 2: Screenshot und statische Auswertungenn Ist ein globaler Einsatz einer Systemlösung sinnvoll? Die CQA werden in der Regel aus den LIMS-Systemen gewonnen, während die CPP in MES- Land- Systemen, in EBR oder BDE vorliegen. Trotz der in der Praxis vielfältigen undd heterogenen schaften von verwendeten Systemen zur Datenerfassung sind, wiee die Erfahrung zeigt, die Krite- LIMS- rien an die Datenauswertungenn nahezu identisch. Diese sind für die Verarbeitung der Qualitätsdaten und die Gewinnung der CQA aus den Systemen z.b.: Auswertung analytischer Daten derr Routine- und Stabilitätsprüfungen. Für die Stabili- tätsauswertungen sind die Verpackungsinformationen und Lagerbedingungen zu be- rücksichtigen. Seite 3

4 Maas & Peither AG GMP-Verlag Zusammenführung der gleichen Prüfpunkte zu auswertbaren Attributen bei unterschiedlichen Angaben in den beschreibenden Key- oder Datenfeldern. Prüfpunktbeschreibungen variieren häufiger mit der Zeit und über die Laborgrenzen hinweg (zum Beispiel durch Versionen der Prüfmerkmale, etc.) Trending und Auswertungen eines Wirkstoffs über verschiedene Endprodukte (Materialien) hinweg, die einem Medikament zuzuordnen sind, sich aber in Verpackung, Stückzahl oder Zielmarkt unterscheiden. Dies ist sinnvoll, da es sich meist um dieselben Prozesse handelt, die die Endprodukte erzeugen. Hierdurch wird die Fallanzahl für die Statistik zu Gunsten größerer Aussagekraft erhöht. Dies ist realisierbar über die Bildung von Produktgruppen. Zusammenführung der Analysedaten aus verschiedenen LIMS-Systemen für bestimmte Produktgruppen. Diese eignet sich bei Ablösung eines LIMS-Systems mit dem Ziel nahtloser und sauberer Auswertungen für einen APR (Annual Product Review) oder bei Produktion eines Medikaments an verschiedenen Standorten (Daten werden in unterschiedlichen LIMS-Systemen eingepflegt). Berücksichtigung und unterschiedliche Verarbeitung (Aggregation) von Multi Values (mehrere Messwerte pro Charge) und Single Values (ein Messwert pro Charge) Man kann diese Herausforderungen systemisch lösen und profitiert zugleich von der Lösungsidee und -erfahrung an weiteren Standorten? Auch für die CPP gilt, dass sich wiederholende Aufgabenstellungen automatisieren lassen: Gewinnung der Daten aus den maschinennahen Systemen Komprimierung und Aggregation der umfangreichen Datenmengen in definierten Zeitintervallen und mit geeigneten Methoden Eindeutige Definition der Parameter zur Ermöglichung der material- und chargenbezogenen Auswertungen Durch einen systemischen und modularen Ansatz bei Erstellung eines Systems kann daher enorme Ressourcenersparnis bei der Umsetzung der CPV erzielt werden. Wie wird der Review-Prozess zum kontinuierlichen Routine-Prozess? Liegt ein System für die CPV vor, das den Import, die Bereinigung und Aggregation der verschiedenen Quelldaten der verschiedenen Standorte anbietet das das Einpflegen des notwendigen Prozess-Knowhows durch Daten-Mapping und Bestimmung der CQA und CPP ermöglicht und das die Konfiguration der Tabellensichten und Statistiken sowie der Reports gestattet, ist der Übergang von der Festlegung erster Spezifikationen für Produkte oder Prozesse in Phase 1 bis zur CPV in Phase 3 kein großer Aufwand mehr. Sowohl die Daten, die Parameter, als auch die Grafiken und Reports werden nach einer systemisch unterstützen Konfiguration automatisch zur Verfügung gestellt. Neue Programmierung und somit zusätzliche Kosten für die Neuanlage von Auswertungen für neue Produkte sind nicht mehr notwendig. Eine Ausnahme stellt hier die Einbindung der Daten neuer Herstellungsmaschinen oder neuer Quellsysteme dar. Was ist zu tun, um ein System für die CPV einzuführen? Die Erfahrungen der letzten Jahre zeigen, dass es umfassende einsetzbare Lösungen für ein System zur CPV gibt. Diese Lösungen sind mit ihren Möglichkeiten zur individuellen Konfiguration durch den Anwender hinsichtlich der Parameter, deren Auswertungen und den Reports sehr Maas & Peither AG GMP-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 4

5 gut in pharmazeutischen Unternehmen einsetzbar. Nach der Einführung mit Anpassungen für neue Schnittstellen und Anforderungen erlaubt der modulare und u skalierbare Aufbauu solcher Systemee den flexiblen Einsatz. Abkürzungen: ICH International Conferencee on Harmonisation CPV Continued Process Verification (FDA)) or Continuous Process Verificationn (EMA) TPV Traditional Process Verification (3-Chargen-Methode) APR Annual Product Review CQA Critical Quality Attributes CPP Critical Process Parameter Cp Process Capability (Prozessfähigkeit) Cpk Process Capability Index (Prozessfähi( gkeitsindex) GUI Graphical User Interface (intuitive( Bedienung) PI Plant Information mit Prozess- und Betriebsdaten EBR Electronic Batch Records BDE Betriebsdatenerfassung MES Manufacturing Execution Systems Quellen: Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices, P FDA, January 2011 Guideline on process validation for finishedd products information and data to be in regulatory submissions, EMA, 27. February 2014 Autor: Peter Trochim, Atris Information Systems, Freiburg im Breisgau, Deutschland peter.trochim@atris-gmbh.de Seite 5