Pharmakologie und Toxikologie der Lokalanästhetika

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1 Pharmakologie und Toxikologie der Lokalanästhetika B. Freitag (Stralsund)* Die aktuell hohe Akzeptanz der Regionalanästhesie wird wenn man von ökonomischen Aspekten absieht mit neuen Erkenntnissen in der Neurophysiologie sowie Pathophysiologie des Schmerzes, mit dem Zugewinn an klinischer Erfahrung beim Einsatz der Lokalanästhetika (LA) und vor allem mit Fortschritten in der Pharmakologie der LA begründet. Letzteres ungeachtet der Tatsache, dass pharmakologische Innovationen in den vergangenen zwei Jahrzehnten weitgehend ausblieben. Speziell für den antinozizeptiven Haupteffekt sowie auch für die antiarrhythmische Wirkung stagniert die Weiter- bzw. Neuentwicklung von entsprechenden Präparaten. Die Bemühungen der Arzneimittelforschung richten sich zunehmend auf sog. alternative Wirkungen. Von diesen sind neben gesicherten antibakteriellen, antithrombotischen und spasmolytischen Effekten besonders antiinflammatorische bzw. immunmodulatorische Eigenschaften der LA zu nennen. 1. Definition Lokalanästhetika (LA) bewirken eine örtlich begrenzte und reversible Schmerzausschaltung, indem sie die Erregungsbildung und -leitung an Nervenendigungen, peripheren Nerven und Spinalnervenwurzeln blockieren. Es kommt zur Ausschaltung der Sensibilität und mit steigender Konzentration der LA ebenso der Motorik im jeweiligen Innervationsgebiet. Prinzipiell können alle elektrisch erregbaren Körperstrukturen von der LA-Wirkung betroffen sein. Die Präferenz der LA an schmerzvermittelnden Nervenfasern beruht auf anatomischen und physiologischen Gegebenheiten des Organismus, physikochemischen (stofflichen) LA-Eigenschaften sowie der vorwiegend lokalen Applikationsform. Bei LA sind Injektions- und Wirkungsort nahezu identisch! - Der Verbleib des LA vor Ort ergibt die erwünschte Wirkung. - Die Abdiffusion und systemische Resorption beendet die Wirkung oder führt (oberhalb kritischer Plasmakonzentrationen) zu toxischen Effekten. 2. Wirkungsort - Neuroanatomie und Neurophysiologie Hauptsächlicher Wirkort der LA ist der periphere ( gemischte ) Nerv mit sensiblen (afferenten) sowie sympathischen und motorischen (jeweils efferenten) Nervenfasern. Die Nervenfaser wird gebildet aus dem Neuron und der Neuroglia: - Neuron (Grundeinheit des Nervensystems) mit Zellkörper sowie Zellfortsätzen: Dendriten empfangen interneuronale Signale, das einzelne lange Axon (Neurit) leitet dagegen Erregungen zu anderen Zellen weiter. - Neuroglia ( Nervenkitt ) (siehe Myelinscheide). Jeweils mehrere Nervenfasern bilden Bündel: - Mantelbündel (peripher im Nerven-Querschnitt) verlaufen zu proximalen Innervierungsregionen. - Kernbündel (im Zentrum liegend) versorgen distale Areale (siehe zeitlicher Verlauf der LA-Blockade). Diverse Hüllen der Neuriten bilden Barrieren für LA: Partiell Neuroglia (Myelinscheide), Endoneurium der Einzelfaser, Perineurium (Bündelhülle), Epineurium (zwischen Faserbündeln) sowie Nervenscheide des Gesamtnerven Myelinscheide und LA-Blockade des Nerven An peripheren Nervenfasern wird das Axon von spezialisierten Gliazellen, den Schwann-Zellen, entweder lose eingebettet (dünne nichtmyelinisierte Fasern) oder aber von deren lipidreichen Zellfortsätzen in Form einer polylamellären Myelinscheide umhüllt (dicke myelinisierte Fasern). Periphere Nervenfasern mit Ausnahme der C-Fasern besitzen diese Myelinschicht mit elektroisolierender Eigenschaft (siehe Tab.1). Sie wird von sog. Ranvier-Schnürringen unterbrochen. Konsequenzen der Myelinscheide: Sie beeinflusst die Geschwindigkeit der Erregungsleitung entlang der Nerven. An Nerven ohne Myelinscheide werden Erregungen langsam und linear fortgeleitet. An myelinisierten Nerven dagegen schnell, saltatorisch (von Schnürring zu Schnürring) über große Distanzen, da sich nur an den Unterbrechungen der elektroisolierenden Myelinschicht, an den Ranvier-Schnürringen, Aktionspotenziale generieren können (siehe Tab. 1). 1

2 - Einerseits stellt die Myelinscheide ein Diffusionshindernis für LA dar. - Andererseits hat sie für hoch lipophile LA eine Depotfunktion, so dass beispielsweise Bupivacain rasch die sog. Minimale Hemmkonzentration vor Ort erreicht und motorische Fasern frühzeitig und betont blockiert werden. Es gilt die Regel nur eingeschränkt, dass Nerven mit Myelinscheide weniger empfindlich gegenüber LA reagieren als die myelinfreien C-Fasern. Beispielsweise werden präganglionäre sympathische B-Fasern trotz ihrer Myelinschicht leichter blockiert als C-Fasern. Die Empfindlichkeit eines Nervens gegenüber LA wird also nicht allein von der Existenz oder dem Fehlen der Myelinscheide bestimmt, sondern hängt ebenso von der Länge, der Dicke und dem Aktivitätszustand des Nervens sowie von seiner Lokalisation im Gewebe ab. Bei rückenmarknaher Anästhesie werden die nervalen Modalitäten in dieser Reihenfolge blockiert: Vasokonstriktion (Sympathikus) > Schmerz > Kälte > Wärme > Berührung > Druck > Motorik. In umgekehrter Folge erholen sich die einzelnen Qualitäten bei der Blockaderückbildung. Zumindest partiell erklären jedoch Existenz und Form der Myelinschicht das mitunter kontrovers diskutierte Prinzip (Schneider 2002) der Differenziellen Blockade an sensiblen und motorischen Nervenfasern durch LA. Die Differenzielle Blockade wird klinisch-praktisch genutzt: Postoperative regionale Analgesie (sensorische und gezielte sympathische Blockade) durch geringe LA- Konzentration und Einsatz bestimmter LA (siehe Ropivacain). Operative regionale Anästhesie (sensorische, gezielte sympathische und für verbesserte Operationsbedingungen ebenfalls motorische Blockade) durch höhere LA-Konzentration. Tab. 1: Einteilung/Funktion der Nervenfasern (nach Erlanger und Gasser) Gruppe Durch- Leitungs- Funktion messer geschwind. (m) (m/s) A primäre Muskelspindelafferenz (Propriozeption), motorische Efferenzen 8 50 Hautafferenz (Berührung und Druck) 5 30 sekundäre Muskelspindelafferenz (Propriozeption) > 3 15 Hautafferenz (Schmerz und Temperatur) B C marklos präganglionär sympathisch 1 1 Hautafferenz (Schmerz) postganglionär sympathisch 2.2. Zielort Axonmembran LA beeinflussen die Erregungsleitung, indem sie die Auslösung/Fortleitung von Aktionspotenzialen (AP) hemmen. Rezeptorpotenziale sind vor ihrer Transformation zu AP nicht betroffen! Elektrische Potenziale der Axonmembran Der Informationsaustausch bzw. Erregungen an der Nervenzellmembran werden durch schnelle Änderungen des Membranpotenzials realisiert. Voraussetzung der zellulären Erregbarkeit sind transmembranale (intra-/extrazelluläre) Konzentrationsgradienten für Ionen, die durch spezielle Membranstrukturen gegeben sind: - Phospholipid-Doppelschicht (nichtpolare hydrophobe Molekülanteile, ins Membranzentrum reichend, sowie polare, hydrophile Anteile, die zum Interstitium oder Zytosol hin ausgerichtet sind), - Extrinsische Proteine an der Außen- und Innenfläche der Phospholipid-Doppelschicht, - Intrinsische Proteine, d.h. Kanal- oder Carrierproteine mit transmembranaler Transportfunktion z.b. für Ionen. 2

3 Die Ionen-Kanalproteine regeln dank entsprechender Filter weitgehend selektiv den Austausch von Ionen an der Zellmembran (Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Chloridkanäle). Der Öffnungszustand von Ionenkanälen wechselt spontan und hochfrequent. Unabhängig davon lösen Potenzialänderungen an der Nervenzellmembran über einen Sensor zusätzliche Auf-Zu-Antworten dieser Kanäle und damit eine veränderte Ionenpermeabilität der Membran aus. Man spricht deshalb von spannungsgeschalteten Ionenkanälen (siehe auch Molekularer Wirkungsmechanismus). Spannungsgeschaltete Natriumkanäle spielen eine entscheidende Rolle in der Entstehung und Weiterleitung von Erregungen am Nerven in Form der Aktionspotenziale (AP). - Der Natriumkanal bildet ein komplexes Molekül aus zwei -Einheiten (Fixation in der Membran und Modulation zeitlicher Abläufe bei Aktivierung/Inaktivierung) und der funktionellen -Einheit: - Letztere besteht aus 4 Domänen, welche die zentrale Pore bilden. - Jede Domäne enthält 6 Segmente mit -Helixstruktur. Die helikale Anordnung der Aminosäuren spielt eine Rolle sowohl für die physiologische Funktion als auch bei der Interaktion mit LA. - Das Segment 4 einer jeden Domäne reguliert die physiologische Öffnung/Schließung ( gating ) der Pore. - Die Segmente 6 der Domänen 4 und 1 (?) binden LA (= Störung der Kanalfunktion) (s. Scholz 2002). Bis heute sind im menschlichen Organismus 9 Isoformen des Natriumkanals mit unterschiedlicher Organ- bzw. Gewebelokalisation identifiziert worden. Sie unterscheiden sich wenig in ihrer Aminosäuresequenz, so dass auch die später beschriebene Wirkung der LA an den einzelnen Isoformen nahezu identisch ist. Daraus erklärt sich zum Teil die zentralnervöse und kardiale Toxizität der LA bei entsprechend hohen Plasmakonzentrationen. Nervenerregung - Membranpotenziale Ruhepotenzial: Potenzialdifferenz von 80mV zwischen Zellinnerem (IZR) und Extrazellulärraum (EZR). Im Ruhezustand können die intrazellulär dominierenden K + -Ionen über Ionenkanäle ungehindert die Membran passieren, für die extrazellulär überwiegenden Na + -Ionen ist das nur eingeschränkt möglich. Im IZR werden jedoch K + -Ionen durch negativ geladene Proteine gebunden, wodurch die freie Penetration durch die Membran limitiert ist (Folge: Membranpotenzial von ca. 80mV gegenüber EZR; Kalium-Diffusionspotenzial). Aktionspotenzial (AP): Elektrische (und andere) Impulse steigern die Membranpermeabilität für Na + -Ionen (partielle Depolarisierung). Bei Überschreiten eines spezifischen Schwellenwertes (ca. 30 mv) öffnen alle Natriumkanäle. Die darüber aus dem EZR ins Zellinnere strömenden Na + -Ionen lösen nach dem Alles-oder- Nichts-Gesetz das AP aus (Folge: steile Aufstrichphase mit überschießender Depolarisierung bis zum Membranpotenzial von etwa + 30mV gegenüber dem EZR). Mit der Abnahme der Na + -Permeabilität und wieder zunehmender K + -Leitfähigkeit wird die Repolarisation in Richtung Ruhepotenzial eingeleitet. Der Vorgang wird unterstützt und stabilisiert durch aktive Ionentransporte Molekularer Wirkungsmechanismus der LA Spannungsgeschaltete Natriumkanäle sind - wie oben erwähnt - für die Weiterleitung elektrischer Impulse an der Nervenzellmebran von zentraler Bedeutung. Sie stehen deshalb im Zentrum der LA-Wirkung. Klinisch gebräuchliche LA zeigen eine relativ uniforme Struktur. Demzufolge hemmen sie in identischer Weise vorwiegend und spezifisch (rezeptorvermittelt) die Funktion der Natriumkanäle. Angriffspunkt: Rezeptorareale im Lumen des Natriumkanals, welche nur vom Axoplasma, also von der Membraninnenseite her, erreicht werden können. Diese Tatsache setzt spezielle LA-Eigenschaften voraus! Mechanismus: Die Interaktion der LA mit dem spezifischen Rezeptor im Natriumkanal hemmt den schnellen Na + -Zelleinwärtsstrom ( Aufstrichphase des AP, siehe oben). Wirkungsvoraussetzungen ist die Passage des LA über/durch die Phospholipid-Doppelschicht der Plasmamembran dank passagefreundlicher stofflicher LA-Eigenschaften sowie der Membranfunktion selbst (siehe unten). Weitere Wirkungsmechanismen bzw. Reaktionsorte: - Inhibierung erregter NMDA-Rezeptoren durch spinal und systemisch applizierte LA. - Aktivierung des Vanilloid-Rezeptors Typ1 (TRPV1) an sensorischen Neuronen, der als unspezifischer Kationenkanal der Plasmamembran und des endoplasmatischen Retikulums Bedeutung für die Antinozizeption sowie die lokale Neurotoxizität der LA (zytotoxischer Kalziumeinstrom) hat. - Alternative Wirkungsorte: Signalübertragung an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (Scholz 2002); auch spannungsgeschaltete und ATP-abhängige Kaliumkanäle von Kardiomyozyten mit Beziehung zur Kardiotoxizität (Graf 2001). 3

4 Natriumkanäle der Nervenzellmembran können abweichend von der Wirkung klassischer LA in anderer Form blockiert werden: Rezeptorunabhängig (physikochemisch) durch unspezifische Einlagerung von aliphatischen und aromatischen Alkoholen in die Membran ( Membranexpansion, Quelleffekt mit Beeinflussung der Ionenkanalfunktion). Rezeptorvermittelt, indem Biotoxine wie Tetrodotoxin und Saxitoxin die Natriumkanäle von der zum EZR gerichteten äußeren Kanalöffnung her irreversibel blockieren Stoffliche (physikochemische) Eigenschaften des LA LA der klinischen Praxis sind bis auf Ausnahmen schwach basische Verbindungen mit ampholytischem Charakter (siehe bei Ionisierungsgrad). Ihr Ladungswechsel erlaubt sowohl die Permeation zum Wirkungsort als auch die Rezeptor-Besetzung: - Ungeladene (nichtprotonierte, lipophile) LA-Moleküle passieren leicht die Membran hin zum Wirkareal ( Transportform ). - Geladene (kationische, protonierte, hydrophile) LA-Moleküle sind wichtig für die Rezeptor-Interaktion ( Wirkform ). Konventionelle LA bilden im biologischen Milieu beide Fraktionen mengenmäßig abhängig vom Milieu-pH (Arzneimittelzubereitung, Gewebe) und dem pk a der jeweiligen Substanz. Im gesunden Gewebe mit Norm -ph dominiert die geladene (kationische) Fraktion. Intakte Puffersysteme überführen jedoch genügend Moleküle in die membrangängige lipophile Fraktion. Diese Wirkungsvoraussetzung ist beim entzündlich veränderten Gewebe nicht gegeben (s. Abfall des ph-wertes im Gewebe)! Funktionelle Eigenschaften der Membran Konventionelle LA liegen nach Passage der Zellmembran im Zytoplasma vorwiegend in geladener, kationischer Wirkform vor, die nur beim zum IZR hin offenen Natriumkanal an den molekularen Wirkungsort gelangen kann ( gating des Kanals). Von dieser funktionellen Voraussetzung ( offenes inneres Tor ) hängen die Kinetik und Intensität der LA- Blockade sowie toxikologische Konsequenzen ab. 2 Gesetzmäßigkeiten regeln - vereinfacht ausgedrückt - die Zutrittsmöglichkeit des LA zum Rezeptor sowie die Bindungsintensität (und damit die Ablösungsmöglichkeit) des LA an dieser Stelle: - Frequenzabhängigkeit der LA-Blockade. - Theorie vom modulierten Rezeptor. Frequenzabhängigkeit der LA-Blockade Stark vereinfacht gilt, dass eine LA-Blockade umso leichter eintritt, je höher die Impulsfrequenz am Nerven (oder an anderen erregbaren Geweben, z.b. am Myokard) ist. Eine größere Anzahl geöffneter Natriumkanäle begünstigt hierbei den LA-Zutritt zum Rezeptor (beim Vergleich identischer Dosen!). Die LA-Abdissoziation vom Wirkungsort (Blockrückbildung) wird bei niedriger AP-Frequenz erleichert. Entscheidend ist hierbei jedoch die abnehmende Bindungsintensität des LA infolge Rezeptormodulation. Theorie vom modulierten Rezeptor Die Natriumkanäle durchlaufen im Zyklus Ruhe-/Aktionspotenzial die Konformationszustände - geschlossen, aktivierbar (Ruhepotenzial), - offen, aktiviert (bei Depolarisation als Voraussetzung für explosionsartigen Na + -Zelleinwärtsstrom) und - inaktiviert, geschlossen (Schließungsphase mit abnehmender Na + -Permeabilität, reizrefraktärer Zustand). Besonders beim offenen Zustand ist die Affinität des LA zum Rezeptor hoch. Die geschlossene (!) Konformation (Ruhephase) nach der vollständigen Repolarisation begünstigt dagegen die Ablösung des LA vom Rezeptor, weil zu diesem Zeitpunkt die Bindungsintensität zwischen dem LA und seinem Rezeptor am geringsten ist Klinische Konsequenzen der genannten Gesetzmäßigkeiten Die Gesetzmäßigkeiten beanspruchen nicht nur theoretisches Interesse. Sie sind für die Klinik von Bedeutung: Differente Blockadeintensität an Nervenfasern: Nozizeptive Afferenzen mit verletzungsinduzierter hoher Potenzialfrequenz ( feuernde Nerven) lassen sich mit geringeren LA-Dosen blockieren als die niedrigfrequente Motoneurone oderberührungsafferenzen. Klassifizierung der LA hinsichtlich Rezeptorkinetik: Alle gebräuchlichen LA gelangen beim offenen Natriumkanal relativ problemlos zum Wirkungsort. Die Abdiffusion (Blockrückbildung) verläuft dagegen sehr unterschiedlich. Nach dem Zutritt und dem Bindungsverhalten zum Na + -Kanal lassen sich LA wie folgt klassifizieren: - Lidocain und andere kleinere, moderat lipophile Moleküle (Prilocain, Mepivacain) - fast in - fast out - Bupivacain mit sperriger, lipophiler Struktur - fast in - slow out - Ropivacain dank geringerer Lipophilie - fast in - intermediate out. 4

5 System- bzw. Kardiotoxizität Das beschriebene Bindungsverhalten korreliert zum Teil mit dem toxischen Potenzial. Als lipophile Substanzen können LA in Lipidstrukturen des kardialen Reizbildungs- bzw. leitungssystems diffundieren (s. intravasale Injektion oder Fehldosierung). - Wenn z.b. Bupivacain nach Fehldosierung oder injektion an die spezialisierten Herzmuskelzellen des Erregungssystems gelangt, bindet es schnell am Rezeptor ( fast in ). Die Abdiffusion aus geschlossenen (ruhenden) Kanälen in der Diastole verläuft (im Gegensatz zu Lidocain) nur langsam ( slow out ). Sie ist bei normaler Herzfrequenz bereits grenzwertig, bei Tachykardien nahezu unmöglich (Bupivacain- Kumulation), so dass bei Intoxikationen die Reanimationsbedingungen erschwert sind. - Rezeptorunabhängiger Faktor der Kardiotoxizität: Anreicherung des lipophilen Bupivacain im ( Arbeits- ) Myokard mit Hemmung der oxydativen Phosphorylierung im Rahmen der ATP-Synthese. 3. Chemische Konstitution der LA - Struktur-Wirkungs-Beziehungen Cocain, Hauptalkaloid aus Blättern von Erythroxylon Coca L., war Ausgangspunkt heute gebräuchlicher LA. Die wichtigsten Verbindungen zeigen eine relativ gleichförmige Grundstruktur. Neu-Synthesen sind beim beschriebenen Wirkungsmechanismus nur schwer möglich (siehe auch Ruetsch et al. 2001). Allein die Isolierung eines vorteilhaften Enantiomers (Isomers) aus LA-Razematen gilt derzeit als Innovation. Abb. 1: Struktur der LA vom Estertyp (Procain) und vom Amidtyp (Lidocain) Klinisch gebräuchliche LA entsprechen bis auf Ausnahmen dem LÖFGREN-Schema (siehe Abb. 1): Aromatischer Ring Zwischenkette tertiäres Amid. Die aromatische Gruppe bestimmt weitgehend die Lipidlöslichkeit des Moleküls. Von ihr hängt das Diffusionsvermögen durch Gewebebarrieren hin zum Wirkungsort ab. Lipophile Substanzen erreichen schneller das Rezeptorareal. Die Stickstoffgruppierung (siehe tertiäres Amid in der Abb. 1) kann ein Proton (positive Ladung) aufnehmen, wodurch das ungeladene Molekül in die kationische (hydrophile) Form übergeht. Diese geladene Form interagiert mit dem Rezeptor. Ein derartiger Ladungswechsel ist die Wirkungsvoraussetzung für die meisten LA. Nach Art der Verknüpfung zwischen dem aromatischen Rest und der variabel langen Zwischenkette (Ester- oder Amidbrücke) werden unterschieden: LA vom Estertyp (Aminoester) und LA vom Amidtyp (Aminoamide). Die Ester- bzw. Amidbrücke bestimmt vor allem den Metabolismus der einzelnen LA. Ester-LA (z.b. Procain) werden durch die plasmatische Pseudocholinesterase schnell hydrolisiert (Plasma- Halbwertzeit ca. 1min), wodurch die klinische Bedeutung eingeschränkt ist. Der Metabolit Paraaminobenzoesäure wird mit seltenen allergischen Reaktionen in Verbindung gebracht. Die vielfach zitierte große Allergisierungshäufigkeit ( Paragruppen-Allergie ) ist nicht nachvollziehbar. Amid-LA (Lidocain, Prilocain; sowie die Pipecoloxylidid-Derivate Mepivacain, Ropivacain und Bupivacain) dominieren in der klinischen Praxis. Sie werden vorwiegend hepatisch metabolisiert und nur zu geringen Anteilen in unveränderter Form über die Niere ausgeschieden. Eine Sonderstellung nimmt Prilocain ein. Es wird weitgehend hydrolisiert. Das dabei entstehende o-toluidin oxidiert zweiwertiges Eisen des Hämoglobins zum dreiwertigen Eisen (Methämoglobinbildung). 5

6 Chemische Struktur und Wirkung Beim klinischen Einsatz der LA interessieren vor allem die Geschwindigkeit des Einsetzens, die Intensität, die Dauer sowie die Qualität (siehe Differenzialblockade von Sensorik/Motorik) der nervalen Blockade. Wirkungsbestimmende Eigenschaften der LA: - Molekulargewicht - pk a -Wert (siehe Ionisationsgrad) - Lipophilie - Plasmaproteinbindung - Stereoisomerie. Weitere wirkungsbeeinflussende Faktoren sind Konzentration und Stabilität des LA sowie Gewebeeigenschaften (Vaskularisierung, Fettgehalt; Empfindlichkeit der Nervenfaser). Tab. 2: Eigenschaften einzelner Lokalanästhetika (LA) (relative Lipidlöslichkeit: Verteilungskoeffizient Öl/H 2 0) LA Molekulargewicht pk a (25 C) Relative Proteinbindung (%) Anästh. Potenz (Base) Lipidlöslichkeit Procain 236 9,1 0, Prilocain Lidocain Mepivacain Ropivacain Etidocain Bupivacain ,9 7,9 7,8 8,1 7,7 8,1 0,9 2,9 0,8 13,1 27, bis bis Molekulargewicht. Mit steigendem Molekulargewicht (Molekülvolumen) verringert sich das Diffusionsvermögen zum Wirkort (längere Anschlagzeit) und die Ablösung von dort (Wirkungsverlängerung). pk a -Wert. Diese substanzspezifische Größe bestimmt mit dem ph des jeweiligen Milieus (Präparation, Plasma, Gewebe) den Ionisierungsgrad. LA sind bis auf Ausnahmen tertiäre Amine mit schwach basischem Charakter. Im wässrigen Milieu besteht ein Dissoziationsgleichgewicht zwischen lipophiler Base und kationischer hydrophiler Molekülfraktion. R 1 R 1 R 2 N R 2 N + H R 3 R 3 ungeladene Basenform kationische (protonierte) Form Das Mengenverhältnis beider Fraktionen hängt wie bereits erwähnt vom pk a der Verbindung und vom ph des jeweiligen Milieus ab. Bei basischen Aminen erhöht sich mit sinkendem ( saurem ) ph (= H + - Ionenkonzentration) gesetzmäßig der Anteil der kationischen (protonierten) Fraktion. LA zeigen pk a -Werte zwischen 7,7 und 9,1 (siehe Tab. 2). Klinisch aktuelle Verbindungen (siehe Tab. 3) liegen auf Grund ihrer pk a -Werte (7,9 bzw. 8,1) beim Gewebe-pH von 7,4 lediglich zu etwa 20% als ungeladene freie Base vor, die ungehindert durch lipidreiche Nervenhüllen zum Wirkort permeieren kann. Dieser Prozentsatz ist für die Wirkung jedoch ausreichend, zumal Puffersysteme des gesunden Gewebes eine adäquate Menge des diffusiblen basischen LA-Anteils garantieren! Tab. 3: Auswirkungen von Veränderungen des ph-wertes auf den Ionisationsgrad ausgewählter Lokalanästhetika (LA). Nach Jage (1997) LA pk a Anteil der basischen (diffusiblen) LA-Fraktion (%) (100 % = Summe von basischer und kationischer Form) Lidocain Bupivacain Ropivacain 7,9 8,1 8,1 ph = 7,0 ph = 7,4 ph = 7, Der pk a der Verbindung bestimmt bei konstantem ph-wert die Anschlagzeit des LA: 6

7 - Schneller Wirkungseintritt: mittellang wirkende LA (Mepivacain, Prilocain, Articain) mit pk a - Werten bei 7,9 (hoher Anteil nichtgeladener diffusibler Moleküle im Gewebe) - Mittelschnell: lang wirksame LA (Bupivacain, Ropivacain) mit pk a 8,1 - Verzögert: kurz wirksame Ester-LA (Procain) mit pk a 9,1 (95% kationische Moleküle im Gewebe!). Änderungen des Ionisationsgrades haben klinisch-praktische Konsequenzen in verschiedener Hinsicht: Im entzündlich veränderten Gewebe mit erniedrigtem ph-wert dominieren überproportional kationische Moleküle. Sie diffundieren nur erschwert zum Wirkungsort (Wirkungsverlust). Die grundsätzlich sauren Injektionslösungen erschweren dank der Gewebepuffer die Diffusion der LA zunächst nicht. Das gilt ebenso für die stark sauren Präparationen zur Stabilisierung des Adrenalinzusatzes. Der Abfall des ph-wertes im Gewebe durch saure Präparatelösung gilt jedoch als eine der Erklärungen für die Tachyphylaxie der LA nach wiederholter Applikation. Für diesen Wirkungsverlust (Intensität, Dauer), der keine Korrelation zur LA-Struktur und zur Verabreichungsform zeigt, werden weiterhin verantwortlich gemacht: Veränderungen der perineuralen Proteine, Ödembildung, Bindegewebsreaktionen, veränderte Natriumgradienten, down regulation von Rezeptoren. Anschlagzeiten lassen sich mit folgenden ( komplizierenden ) Maßnahmen verkürzen: Alkalisierung der LA-Lösung (mit NaHCO 3 ). Karbonisierung der Präparation. Durch Zugabe von CO 2 -Gas ändert sich die sog. Neurokinetik des LA: Das ungehindert ins Zellinnere diffundierende CO 2 führt zur relativen intrazellulären Azidität gegenüber dem EZR, so dass extrazellulär vermehrt ungeladene LA-Moleküle vorliegen, die leicht ins Zellinnere permeieren. Im IZR dominiert dagegen die kationische Wirkform ( ion trapping ). Erwärmen der Präparation (37 C). Durch Senkung des pk a des LA (!) Zunahme der ungeladenen diffusiblen Molekülfraktion mit Verkürzung der Anschlagzeit und intensivierter Wirkung. Andere Wege zur Optimierung von Anschlagzeiten: LA-Kombinationen (Bupivacain/Prilocain) verkürzen den Wirkungseintritt (bei längerer Wirkung), evtl. ergibt sich eine Toxizitätssenkung durch zeitlich versetzte Maximal-Plasmakonzentrationen. EMLA gilt als Sonderform der Kombination. Lidocain und Prilocain bilden ein Eutektikum. Dieses ist in der Galenikform einer Öl-in-Wasser-Emulsion hautdiffusibel (epidermale Anwendung). Lipidlöslichkeit. Verschiedene Verteilungskoeffizienten (z.b. Öl/H 2 O) gelten als Maß der Lipidlöslichkeit. Unter identischen Milieubedingungen korreliert in homologen LA-Gruppen die anästhetische Potenz weitgehend mit der Lipophilie (siehe Tab. 2). Lipophile LA wie z.b. Bupivacain zeigen eine gute Penetration ins Gewebe und damit in die Nervenfaser. Sie verweilen auch lange am Wirkort. Die Lipidlöslichkeit einer Substanz prägt maßgeblich die Anästhesiequalität (siehe Differenzielle Blockade ). Sie bestimmt weiterhin die Effektivität der sog. Lipid-Resuscitation bei der Intoxikation mit Lokalanästhetika. Parallel zu den etablierten therapeutischen Maßnahmen (Stoppen der LA-Zufuhr, Sicherung von Atmung und Oxygenierung, situationsabhängige Gabe von Antikonvulsiva, leitliniengerechte Reanimation) empfiehlt sich die Applikation von Lipidlösungen 20% (Bolus von 1,5ml/kgKG und nachfolgende kontinuierliche Infusion mit 0,1ml/kgKG/min über 30 min oder 0,5 ml/kgkg/min über 10 min) als spezifischer Behandlungsschritt der Intoxikation (Volk et al. 2009; Baumann und Biscoping 2011). Die Lipidgabe verbessert die Therapiechancen vor allem bei zerebro- und kardiotoxischen Komplikationen durch das hoch lipophile Bupivacain. Das gilt nur eingeschränkt nach Intoxikationen mit den weniger lipophilen Ropivacain und Mepivacain. Plasmaproteinbindung. Mit Ausnahme von Chlorprocain werden alle LA im unterschiedlichen Ausmaß an Serumproteine gebunden. Das Proteinbindungsvermögen entscheidet ebenfalls über die Fixierung des LA am Rezeptor. Hohe Bindung bedeutet allgemein intensive anästhetische Potenz und lange Wirkungsdauer (siehe Tab. 2). Die Wirkungsdauer ist erwartungsgemäß ein wichtiges Kriterium für die Präparatewahl in der klinischen Praxis (Proteinbindung in Klammern): - lang wirkende LA: Etidocain (95%, nicht mehr verfügbar), Bupivacain (94%), Ropivacain (92%) - hohe Bindung und potente Wirkung - mittellang wirkende LA: Mepivacain (78%), Lidocain (64%), Prilocain (55%) - moderate Bindung - kurz wirkende LA: Procain (6%) - geringste Proteinbindung (kurze Wirkungsdauer jedoch infolge schneller Esterhydrolyse!). Im Intravasalraum werden LA zunächst an verschiedene Plasmaproteine fixiert (Auswirkungen auf Verteilung und Toxizität!): 7

8 - Saures 1 -Glykoprotein mit spezieller Affinität (bei nur geringer Kapazität) gegenüber LA, - Albumin erst bei hohen plasmatischen LA-Konzentrationen von Bedeutung (geringe Affinität). Die Plasmaproteinbindung ist keine konstante Größe (veränderte Bindungskapazität durch abweichende Proteinkonzentrationen!). Stereoisomerie. Die optimale Wechselwirkung eines LA mit dem Rezeptorareal verlangt eine passende Molekülgestalt. Wesentliche Informationen zur räumlichen Konfiguration eines LA liefert die sog. optische Isomerie. Chemische Verbindungen mit einem chiralen Zentrum bzw. einem asymmetrischen C-Atom (4 voneinander unterschiedliche Substituenten) zeigen die optische Isomerie mit zumindest zwei sich spiegelbildlich verhaltenden Enantiomeren (Isomeren). Beide bilden im Verhältnis 1:1 das Razemat der Verbindung. Oft hat eines der Enantiomere vorteilhafte Eigenschaften ( Eutomer ) gegenüber dem Distomer sowie dem Razemat. LA der Pipecoloxylidid-Familie (Mepivacain, Bupivacain, Ropivacain) liegen wegen ihres asymmetrischen C- Atoms bis auf zwei Ausnahmen für den klinischen Einsatz als Razemate (gleicher Anteil R- und S-Enantiomer) vor. Die Ausnahmen sind: Ropivacain, das als isoliertes S-Enantiomer (Naropin ) ein günstigeres pharmakologisches Profil als das Ursprungs - Razemat zeigt. Levo- bzw. S-Bupivacain, als Chirocain in Deutschland von 2004 bis 2008 klinisch zugelassen. Die Stereoisomerie der LA ist von toxikologischer Bedeutung. In vielen experimentellen Untersuchungen und klinischen Situationen zeigten die Enantiomere S-Ropivacain und Levobupivacain eine geringere kardiale (und zentralnervöse) Toxizität als die jeweiligen R-Enantiomere bzw. das Razemat Bupivacain (Urbanek und Kapral 2006). Als Ursache wurden zunächst unterschiedliche Eigenschaften von Natriumkanälen im Herzen (Reizbildung, Reizleitung; Myokard) und neuronalen Natriumkanälen vermutet. Neue Erkenntnisse zu den Isoformen der spannungsgeschalteten Natriumkanäle sprechen dagegen. Dennoch zeigen S-Ropivacain und Levobupivacain eine geringere Affinität zu kardialen Natriumkanälen als die jeweiligen R-Enantiomere bzw. Razemate (siehe Burke u. Henderson 2002). Die Bindungsunterschiede sind jedoch gering, größere Differenzen hinsichtlich der Affinität bzw. Bindungsintensität bestehen an kardialen Kaliumkanälen. Unabhängig vom Einfluss der (rezeptorgebundenen) Stereoselektivität beruht die deutlichere Kardiotoxizität von Bupivacain jedoch auf der ausgeprägten Lipidlöslichkeit, wodurch rezeptorunabhängig in Kardiomyozyten die oxydative Phosphorylierung an den Mitochondrien und damit die intrazelluläre Energiebereitstellung in Form von ATP blockiert werden. 4. Allgemeine Pharmakokinetik der LA Vorstehend wurden bereits einzelne Aspekte der pharmakokinetischen Ereigniskette mit Resorption, Verteilung und Elimination (Biotransformation und Exkretion) angesprochen. Mit LA wird eine örtlich limitierte Wirkung angestrebt (Ausnahme: Intravasale Anwendung von Lidocain als Antiarrhythmikum sowie in der Schmerztherapie). Neurokinetik: Diffusion vom nervnahen Applikationsort durch einzelne Gewebebarrieren (und Nervenhüllen) zum Rezeptor = erwünschter Effekt. Allgemeine Verteilungskinetik: Systemische Resorption in die Blutbahn je nach Permeationsvermögen und Konzentrationsgefälle = Ende der Blockade (Abfall der LA-Wirkortkonzentration) sowie bei kritischen Plasmakonzentrationen unerwünschte Effekte. Applikationsort und Resorption. Die intensivste (und schnellste) LA-Resorption wird bei Schleimhautanästhesien und nach Injektionen in den Interkostalbereich registriert. Allgemeine, relativ substanzunabhängige Resorptionsquote: Peritonsillär > interkostal/ interpleural > kaudal > epidural > periaxillär > ilioinguinal. - Resorptionsfördernd: Regional hohe Vaskularisierung, vasodilatatorische Potenz des LA, Karbonisierung der LA-Lösung. - Resorptionsverzögernd: Reiches Fettgewebe am Applikationsort ( Depot, lokale Sequestration), Vasokonstriktorzusatz (deutliche Resorptionssenkung durch Vasokonstriktoren in gut durchbluteten Regionen; weniger deutlich aus gering vaskularisiertem Gewebe und aus dem Intrathekalraum). 8

9 Dosis und Resorption. Trotz differenter Auffassung gilt die Regel, dass die Gesamtdosis des LA für potenzielle resorptive Effekte entscheidender ist als die Konzentration oder das applizierte Volumen der Präparation. Dosis: Bei den meisten Techniken bestimmend für Blockadeintensität und Ausmaß der Resorption. Eine Konzentrationssteigerung der Präparation beschleunigt vor allem den Wirkungseintritt (kürzere Anschlagzeit). Epidural-, Intrathekalanästhesie: Größere Injektionsvolumina (bei reduzierter Konzentration) bewirken eine breitere Anästhesieausdehnung. Plexusanästhesie: Ein Mindestvolumen ist für den Therapieerfolg eine Voraussetzung. Größere Volumina in niedriger Konzentration sind effektiver als kleinere, höher konzentrierte Applikationsvolumina. Vasokonstriktorzusatz und Resorption. Die Ziele vasokonstriktorisch wirksamer Additiva sind: - Verminderte Blutungsneigung im Operationsgebiet, - LA-Resorptionsverzögerung (= Wirkungsverlängerung), - Dosisreduzierung (geringere Abdiffusion) oder risikoärmere Anwendung höherer (notwendiger) Dosen, - niedrigere LA-Plasmakonzentrationen. Der Effekt (bzw. Vorteil) des Vasokonstriktorzusatzes ist nicht bei allen LA und Techniken identisch! LA mit vasodilatatorischer Potenz (Lidocain, weniger Bupivacain): Effekt größer als bei Mepivacain, das eine geringe gefäßverengenden Eigenwirkung zeigt. Vasokonstriktor-Vorteile nach Applikation von Bupivacain in Gewebe mit hohem Fettanteil weniger deutlich (größerer Nutzen bei Lidocain und Mepivacain). In der klinischen Praxis werden Katecholamine als Vasokonstriktoren bevorzugt. - Adrenalin 1: (5 g/ml), in der Zahnmedizin auch in der Konzentration 1: (10 g/ml). - Andersartige Vasokonstriktoren: Felypressin als Xylonest 3 % DENTAL mit Octapressin. Mitunter wird die Toxizität der LA überbewertet und durch den Einsatz von Vasokonstriktoren vor allem eine Senkung der lokalanästhetischen Systemtoxizität erwartet! Bei versehentlicher intravasaler Applikation erhöhen jedoch zugesetzte Vasokonstriktoren die Toxizität einer Regionalanästhesie um ein Vielfaches (Arrhythmiepotenzial; Verkleinerung des aktuellen LA- Verteilungsraumes speziell durch Noradrenalin). Die Praxis, Vasokonstriktoren als Früh-Indikatoren einer unbeabsichtigten Injektion der LA in die Blutbahn zu nutzen, ist zumindest in der geburtshilflichen Anästhesie umstritten. Dosierungsrichtlinien Empfohlene Höchstdosierungen in Kommentaren der Arzneibücher bzw. Fachinformationen entsprechen näherungsweise dem Produkt aus Verteilungsvolumen des jeweiligen LA und seiner toxischen Plasmakonzentration. Bei kontinuierlicher Applikation ergibt sich analog dazu die Erhaltungsdosis als Produkt der Eliminationsgeschwindigkeit und der toxischen Plasmakonzentration. Diese an Probanden mittels i.v. Kurzinfusionen registrierten Schwellenwerte im Plasma, welche letztlich neben Einzelbeobachtungen Basis der Dosierungsempfehlungen waren, reflektieren nur unzureichend klinische Bedingungen. Die Variabilität pharmakologischer Parameter lässt die Definition absolut sicherer Plasmakonzentrationen nicht zu. Die heute noch gültigen Empfehlungen zu sicheren Maximaldosierungen der LA sind in der bekannten Form nicht mehr haltbar (siehe auch Zink u. Graf 2007). Tab. 4: Empfohlene Grenzdosen (mg), differenziert nach Anästhesietechnik (ohne/mit Adrenalin bzw. identische Dosis für beide Präparationen). Nach Niesel (1997) Mepivacain Lidocain Prilocain Bupivacain A subkutan 400/ / B hohe Resorption C Einzelinjektion 400/ / D protrahierte Injektion 500 * ** 200 E vasoaktive Injektion 1-25 ml 1-25 ml 1-25 ml 1-25 ml * häufige und kurzzeitige Repetition kann zu Kumulation führen. ** keine Repetition nach dieser Dosis Verfahren C und E sind durch akute Verläufe gekennzeichnet und erfordern besonderes Monitoring 9

10 Alle empfohlenen Grenzdosen haben lediglich orientierenden Charakter. Mit Ersatz pauschaler Dosisgrenzen durch differenzierte Angaben, die unterschiedliche Anästhesietechniken ebenso wie LA-Gruppen, Vasokonstriktorzusätze und Patientenfaktoren berücksichtigen (siehe Tab. 4 und näheres bei Niesel 1997), lässt sich eine weitere Senkung des ohnehin geringen Risikos der Regionalanästhesie erreichen! Literatur 1.) Baumann H Biscoping J: Lokalanästhetika-Toxizität. Grundlagen und Vorgehen beim Zwischenfall. Anästh.Intensivmed 52, , ) Burke D Henderson DJ: Chirality: a blue print for the future. Br J Anaesth 89 (4), , ) Dullenkopf A Borgeat A: Lokalanästhetika. Unterschiede und Gemeinsamkeiten der -caine. Anaesthesist 52, , ) Freitag B.: Ausgewählte Arzneimittel in der Anästhesie und Intensivtherapie. Volk u. Gesundheit, ) Graf B M: Wichtige und neue Gesichtspunkte zur Pharmakologie und Toxikologie der Lokalanästhetika. AINS 36, , ) Graf B M: The cardiotoxicity of local anesthetics: the place of ropivacaine. Curr Top Med Chem 1, , ) Jage J: Schmerz nach Operationen. Ein Leitfaden zur Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart, ) Nau C Wang GK Strichartz G: Highlights of Recent Research on Molecular Mechanisms of Local Anaesthesia. In: Schulte am Esch J Scholz J Tonner PH (eds.): Molecular Pharmacology of Anaesthesia. pp , Pabst Science Publishers, Lengerich, ) Niesel H Chr (Hrsg.): Regionalanästhesie - Lokalanästhesie, regionale Schmerztherapie. Thieme-Verlag, Stuttgart-New York, ) Niesel H Chr: Lokalanästhetika empfohlene Grenzdosen. Anaesthesiol. Reanimat. 22, 60 62, ) Ruetsch Y A Boni T Borgeat A: From cocaine to ropivacaine: the history of local anesthetic drugs. Curr Top Med Chem 1, , ) Schneider M C: Analgesie unter der Geburt. Vom Tabu zur Evidence based medicine. Anaesthesist 51, , ) Scholz A: Mechanisms of (local) anaesthetics on voltage-gated-sodium and other ion channels. Br J Anaesth 89, 52-61, ) Thews G Mutschler E Vaupel P: Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart, ) Urban BW Friederich P: Local Anaesthetics-Toxicity. In: Schulte am Esch J Scholz J Tonner PH (Eds.): Molecular Pharmacology of Anaesthesia. pp , Pabst Science Publishers, Lengerich, ) Urbanek B Kapral S: Levobupivacain in der Regionalanästhesie. Anaesthesist 55, , ) Volk T Graf B M Gogarten W Kessler P Wulf H: Empfehlungen zur Lipidbehandlung bei der Intoxikation mit Lokalanästhetika. Anästh Intensivmed 50, , ) Whiteside J B Wildsmith J A W: Developments in local anaesthetic drugs. Br J Anaesth 87, 27-35, ) Wulf H Palm S: Lokalanästhetika. In: Olthoff D (Hrsg.): Arzneimittelanwendungen in der Anästhesie. Klinische Pharmakologie und ärztliches Handeln Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh, Stuttgart, ) Zink W Graf B M: Toxikologie der Lokalanästhetika. Pathomechanismen Klinik Therapie. Anaesthesist 52, , ) Zink W Graf B M: Lokalanästhetikatoxizität Relevanz empfohlener Maximaldosen? Anästh Intensivmed 48, , 2007 * Mit geringfügiger Änderung Abstrakt vom 36. Repetitorium Anästhesiologie, Schmerztherapie und Notfallmedizin, Berlin, Februar 2011 Deutsche Akademie für Anästhesiologische Fortbildung Prof. Dr. Bernd Freitag An den Bleichen Stralsund b_freitag@web.de 10