erma-newsletter Hautklinik Erlangen

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1 Liebe Kolleginnen und Kollegen, wir möchten Sie ganz herzlich zu unserer ersten Ausgabe im neuen Jahr begrüßen. Wie Sie sich vielleicht erinnern können, haben wir Ihnen im Juli 2004 zum Thema Neues Staging-System beim malignen Melanom bereits schon einmal einen Sondernewsletter zukommen lassen. In dieser Ausgabe möchten wir Sie über die weitere Entwicklung informieren. Mit freundlichen Grüßen Ihr Redaktionsteam (OA Dr. M. Lüftl, Dr. S. Topf, St. Kyhos) Modernes Management des malignen Melanoms Ein Update (Teil 1) von OA Dr. med. Erwin Schultz, Prof. Dr. med. Gerold Schuler Anlässlich rezenter Kongresse (14. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie, München vom ; Perspectives in Melanoma, Berlin, ; International Skin Cancer Conference, Zürich, und 40th Annual Meeting der American Society of Clinical Oncology, New Orleans, ) sowie als Nachtrag zu unserem Erlanger Minisymposium vom möchten wir Ihnen einen Überblick über das derzeitig aktuelle diagnostische und therapeutische Vorgehen, unter besonderer Berücksichtigung der Erlanger Richtlinien, geben. Diagnostik des Primärtumors und Ausbreitungsdiagnostik Zur Diagnostik des Primärtumors beim malignen Melanom hat sich neben der klinischen Beurteilung gemäß der ABCD-Regel die Dermatoskopie bewährt. In einer Metaanalyse von 22 Studien mit 9004 pigmentierten Hautläsionen konnte gezeigt werden, dass Experten im Vergleich zur klinischen Diagnostik mit der Dermatoskopie einen 35%igen Anstieg der diagnostischen Treffsicherheit und damit eine Sensitivität von 89% und Spezifität von 79% erreichen [Kittler et al. 2002]. Mehrere dermatoskopische Scores zur Melanomdiagnose wurden entwickelt, in Erlangen verwenden wir die ABCD-Regel der Dermatoskopie nach Stolz bei der ein Dermatoskopie-Punktwert zur Beurteilung der Dignität errechnet wird [Stolz et al. 1994]. Bei der Beurteilung melanozytärer Hautläsionen kann eine Verlaufsbeobachtung mit der computergestützten Dermatoskopie insbesondere bei Patienten mit Nävusdysplasie-Syndrom hilfreich sein. Änderung der Pigmentmale können so leichter erkannt und bewertet, höher vergrößert und mit digitalem Bildanalyseprogramm untersucht werden. Mittels der hochfrequenten Sonographie ist eine präoperative Tumordickenmessung möglich, die für den Sicherheitsabstand bei der Exzision oder für die Durchführung einer Wächterlymphknotenbiopsie von Bedeutung sein kann. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass aufgrund eine ausgedehnten entzündlichen Infiltrates sowie bei Naevusanteilen die Tumordicke mittels Ultraschall fälschlich höher eingeschätzt werden kann als sie tatsächlich ist. Daher hat die Bedeutung der hochfrequente Sonographie hinsichtlich der Therapieentscheidung in der letzten Zeit eher abgenommen. Der Wert einer Ausbreitungsdiagnostik im Primärtumorstadium ist umstritten. Wir führen in der Regel eine Lymphknoten-Sonographie des regionären Abflussgebietes, eine Röntgen-Thoraxaufnahme in 2 Ebenen, eine Sonographie des Abdomens sowie die Bestimmung des S-100ß-Wertes im Serum durch. Mit diesen Untersuchungen lassen sich auch bei dünnen Tumoren auffällige Befunde wie z.b. Leberzysten bereits initial erkennen und so bei späterer Feststellung aufwendige Untersuchungen, z.b. zum Ausschluss von zystischen Metastasen vermeiden. Bei Risikopatienten können zusätzliche Maßnahmen (z.b. Computer-Tomographie, MRT Schädel etc.) je nach klinischer Fragestellung erfolgen.

2 Operative Versorgung des Primärtumors Zur Diagnosesicherung sollte der Tumor in toto exzidiert werden. Bei eindeutigem Verdacht auf ein invasives Melanom sollte ein primärer Sicherheitsabstand von 1 cm gewählt werden. Größere Sicherheitsabstände sollten bei der Primärexzision im Hinblick auf eine ggf. noch durchzuführende Schildwächterlymphknotenbiopsie nach vorausgegangener Lymphabstrom-Szintigraphie aus dem Tumorgebiet unbedingt vermieden werden. Im Vergleich zu den bisher gültigen Empfehlungen können auf Grund neuerer Daten kleinere Sicherheitsabstände empfohlen werden [Balch et al 1993, Heaton et al. 1998, O Rourke et al. 1993, Ringborg et al. 1996, Veronesi et al. 1991]. Bei Melanoma in situ sollte der Sicherheitsabstand 0,5 cm betragen, bei einer Tumordicke bis 2 mm 1 cm und bei einer Tumordicke > 2 mm 2 cm. Bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren bei Primärtumoren bis zu 2 mm Tumordicke (z.b. Ulzeration und Regressionszeichen im Primärtumor) kann hier auch ein Sicherheitsabstand von 2 cm in Erwägung gezogen werden. Im Gesichtsbereich, bei akraler oder anogenitaler Lokalisation des Primärtumors kann anstelle der Einhaltung eines lateralen Sicherheitsabstandes die histologisch kontrollierte Chirurgie mit Sicherstellung der vollständigen Exzision aller Tumoranteile empfohlen werden. Der Einsatz der histographischen Chirurgie im Paraffinschnittverfahren erlaubt einen reduzierten Sicherheitsabstand insbesondere im Gesichtsbereich und bei akral-lentiginösen Melanomen an Händen und Füßen. Durch die Einführung der Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel Node Biopsy) kommt der elektiven Lymphknoten-Dissektion außerhalb von klinischen Studien keine Bedeutung mehr zu. Die Wächterlymphknotenbiopsie wurde entwickelt, um selektiv den ersten drainierenden Lymphknoten des regionären Lymphabflussgebietes darzustellen. In Erlangen wird die Wächterlymphknotenbiopsie, wie derzeit international empfohlen, ab einer Tumordicke von 1 mm nach Breslow durchgeführt, bei Vorliegen weiterer ungünstiger Prognoseparameter wie Ulzeration des Primärtumors, Regressionszeichen sowie Clark Level IV/V kann eine Wächterlymphknotenbiopsie auch bei dünneren Primärtumoren in Erwägung gezogen werden. Bei Vorliegen einer Mikrometastase im Wächterlymphknoten erfolgt eine radikale Lymphadenektomie. Die Wächterlymphknoten-Biopsie ist bisher als ergänzende Staging- Untersuchung insofern validiert, als dass der Status des Wächterlymphknotens eine hohe prognostische Aussagekraft hat. Daher ist dieses Verfahren insbesondere bei geplanter Inklusion in adjuvante Therapiestudien wertvoll. Bisher ist allerdings unklar, ob die Patienten durch die Wächterlymphknotenbiopsie mit nachfolgender Lymphadenektomie bei positivem Befund hinsichtlich des Gesamtüberlebens profitieren. Derzeit wird im Rahmen einer prospektiv randomisierten Multizenterstudie (Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial I = MSLT I Studie) in den USA bei 2000 Melanompatienten untersucht, ob dieses Konzept die Prognose im Vergleich zur Beobachtung verbessert. Eine jüngst vorgestellte Zwischenauswertung mit einem medianen follow-up von 5 Jahren zeigt bereits einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit mitteldicken Primärtumoren (1,2-3,5 mm), die endgültige Auswertung wird für 2007 erwartet. Für Deutschland plant die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) zusammen mit der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie und der Vereinigung operativer Dermatologen eine kontrollierte und prospektive multizentrische Therapiestudie, welche die Frage klären soll, ob man bei positivem Wächterlymphknotenbefund die radikale Lymphadenektomie vermeiden kann. Bei Patienten mit einer Tumordicke > 1 mm wird hierbei eine Wächterlymphknotenbiopsie durchgeführt und im Falle einer Mikrometastasierung wird dann die radikale Lymphadenektomie versus Beobachtung (Nachsorge in 3-monatigen Abständen) verglichen. Diese Studie wird klären, ob die Lymphadenektomie gegenüber der reinen Wächterlymphknotenbiopsie allein einen weiteren Vorteil hinsichtlich des Überlebens bietet. Eine analoge Studie (MSLT II) wird auch in den USA durchgeführt.

3 Adjuvante Chemotherapie Zur adjuvanten Therapie lässt sich zunächst feststellen, dass eine systemische adjuvante Chemotherapie in prospektiv randomisierten Studien im Gegensatz zur Erstuntersuchung mit historischen Kontrollkollektiven keinen signifikanten Vorteil für die behandelnden Patienten im Vergleich zu unbehandelten Patienten ergab [Hill et al. 1981, Karg et al. 1990, Veronesi et al. 1982]. Eine der umfangreichsten Untersuchungen der Central Oncology Group aus den USA zeigte sogar schlechtere Überlebensraten für die Patienten in der Chemotherapiegruppe im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen [Hill et al.1981]. Die Diskussion wurde erneut entfacht durch eine nicht randomisierte, retrospektive Studie bei Patienten mit Exzision von regionären Lymphknoten-Metastasen, die eine adjuvante Chemotherapie mit Vindesine über zwei Jahre erhielten [Retsas et al. 1994]. Hier wiesen die behandelten Patienten (n=89) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren eine Überlebensrate von 49% im Vergleich zu 28% bei den unbehandelten Patienten (n=82). Diese Untersuchung führte zu einer prospektiv randomisierten Studie der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie, deren erste Zwischenauswertung keine signifikanten Unterschiede weder für das rezidivfreie noch für das gesamte Überleben zeigte [Garbe et al. 2002]. Zusammenfassend besteht derzeit außerhalb von kontrollierten Studien keine Indikation für die systemische Gabe von Chemotherapeutika in der adjuvanten Therapie des Melanoms. Im Rahmen einer großen prospektiv randomisierten Multizenterstudie konnte zudem gezeigt werden, dass eine adjuvante Extremitäten-Perfusion nach Exzision primärer Hochrisikomelanome an den Extremitäten zu keinem Vorteil im Hinblick auf die Gesamtüberlebensraten führte [Koops et al. 1998]. Auch dieses Verfahren mit einer hohen Toxizität sollte daher in der adjuvanten Situation nicht mehr eingesetzt werden. Adjuvante Immuntherapie Interferon-alpha ist die einzige Substanz, die für die adjuvanten Therapie des malignen Melanoms zugelassen ist. Dabei ist Interferon-alpha-2a (Roferon A) für Patienten mit Primärtumoren mit einer Tumordicke von > 1,5 mm in der Dosierung 3 x 3 Mio. Einheiten subkutan/woche über 18 Monate zugelassen. In drei Studien zur niedrigdosierten Interferon-alpha-Therapie wurde jeweils ein signifikanter Vorteil der Patienten hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens, nicht aber für das Gesamtüberleben gezeigt [Grob et al. 1998, Pehamberger et al. 1998, Cameron et al. 2001]. Patienten dieser Risikogruppe sollte eine solche Therapie angeboten werden, eine sorgfältige Abwägung zwischen dem Nutzen und den evtl. Nebenwirkungen bzw. der Verträglichkeit dieser Therapie unter Einbeziehung des Patienten wird hierbei empfohlen. In diesem Zusammenhang sollte im Zeitlater der Wächterlymphknotenbiopsie auch erwähnt werden, dass Patienten mit einer Tumordicke zwischen 1,01 2,00 mm ohne Ulzeration des Primärtumors und bei nicht befallenem Wächterlymphknoten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 89% aufweisen. Möglicherweise kann durch eine längere Therapiedauer ein signifikanter Einfluss auf das Gesamtüberleben erzielt werden und diese Hypothese wird im Rahmen eines Therapie- Optimierungsprotokolls der ADO zum Vergleich von 3 x 3 Mio. Interferon-alpha (Roferon A) über 18 Monate versus 60 Monate untersucht. Die Rekrutierung für diese Studie ist beendet, die Resultate stehen noch aus. Das zweite Präparat, Interferon-alpha-2b (IntronA), wird bevorzugt bei Patienten mit Lymphknoten- Metastasierung im Stadium III eingesetzt. Hier gab es eine große Studie der European Organisation for Research and Treatment (EORTC 18952), bei der für eine Dosierung von 3 x 5 Mio. Einheiten pro Woche (nach einer Einleitung mit 5 x 10 Mio. Einheiten pro Woche über 4 Wochen) über 2 Jahre ein signifikanter Vorteil bezüglich des rezidivfreien Überlebens im Vergleich zum Beobachtungsarm gesehen wurde. Der signifikante Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens, welcher in einer Zwischenauswertung noch gesehen wurde, konnte bei der endgültigen Analyse jedoch nicht mehr bestätigt werden, wenngleich immer noch ein Trend zu sehen war. Auch hier wurde eine Folgestudie angeschlossen, bei der der Benefit einer längerfristigen Therapie über 5 Jahre mit einem pegylierten Interferon-alpha-2b (PEG-Intron) mit einem Beobachtungsarm verglichen wurde. Die Ergebnisse dieser Studie stehen ebenfalls noch aus.

4 In den USA ist die Hochdosistherapie mit IntronA (20 Mio. Einheiten/m² Körperoberfläche/Tag intravenös über 5 Tage/Woche x 4 Wochen, gefolgt von 10 Mio. Einheiten/m² subcutan 3 x wöchentlich über insgesamt 48 Wochen) weit verbreitet und wird dort als Standardtherapie angesehen. Grundlage dieser Zulassung seitens der FDA waren die Ergebnisse einer Studie der Eastern Cooporative Oncology Group (ECOG 1684), wo erstmals ein signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten unter dieser einjährigen Hochdosistherapie im Vergleich zu einem Beobachtungarm gezeigt werden konnte [Kirkwood et al. 1996]. In der Nachfolgestudie E 1690 konnte dieser Überlebensvorteil durch die Hochdosis-Interferon- Therapie jedoch nicht bestätigt werden [Kirkwood et al. 2000]. Daraufhin wurde eine 3. Studie (Intergroup 1694) durchgeführt, bei der Hochdosis-Interferon im einen Arm mit einer Gangliosidvakzine im anderen Arm bei 774 Patienten im Stadium IIB bis III verglichen wurde. Diese Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da sich bei einem medianen follow-up von 1,3 Jahren ein signifikanter Unterschied für das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben hinsichtlich des Interferonarmes gezeigt hatte [Kirkwood et al. 2001]. Es bleibt abzuwarten, ob diese Unterschiede in einer längeren Nachbeobachtungsphase bestehen bleiben. In den meisten europäischen Ländern spielt insbesondere auf Grund der nicht unerheblichen Toxizität bisher die Hochdosis-Interferon-Therapie im Gegensatz zu den USA und Canada keine Rolle. Allerdings wird derzeit im Rahmen einer ADO-Studie die Wirksamkeit der klassischen Hochdosistherapie mit einer intermediären Hochdosistherapie verglichen, an der mehrere deutsche Zentren teilnehmen. Zusammengefasst lässt sich anhand der verfügbaren Daten aus den zahlreichen Studien der letzten 15 Jahre feststellen, dass Interferon-alpha in der adjuvanten Therapie des Melanoms offenbar eine allerdings nur moderate Wirksamkeit besitzt. Patienten sollten vorzugsweise im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden, deren Ziel es sein muss, durch neue Strategien (z.b. pegyliertes Interferon) die Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser Therapie zu verbessern. In Erlangen nehmen wir daher an einer Studie der ADO zum Vergleich von Roferon A mit der pegylierten Variante Pegasys bei Patienten im Stadium IIA (T3a) bis IIIB, (AJCC 2002; siehe 1. Sondernewsletter 2004) teil. Pegasys ist ein pegyliertes Interferon-alpha-2a, welches nur 1 x pro Woche subkutan gegeben werden muss und bei dem durch die Pegylierung über längere Zeit höhere Serumspiegel erreicht werden. Hier bestehen Erfahrungen insbesondere im Bereich der Hepatitis C- Behandlung, die auf eine bessere Verträglichkeit hoffen lassen. Literatur 1. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, Smith TJ, Temple WJ, Drzewiecki K, Jewell WR, Bartolucci AA, Mihm MC Jr, Barnhill R, et al. (1993) Efficacy of 2 cm surgical margins for intermediatethickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218: Cameron DA, Cornbleet MC, MacKie RM, Hunter JA, Gore M, Hancock B, Smyth JF (2001) Adjuvant interferon alpha 2b in high risk melanoma - the Scottish study. Br J Cancer 84: Garbe C, Hauschild A, Linse R, Dummer R, Kapp A, Ulrich J, Schubert L, Stadler R, Kaufmann R, Reinhold U, Meigel W, Mauch C, Bahmer F, Elsner P, Koch J, Stolz W, Kohl P, Seebacher C (2002) Adjuvant treatment of patients with cutaneous melanoma and regional node metastasis with low dose interferon- or interferon- plus DTIC versus observation alone. Preliminary evaluation of a randomised multicenter DeCOG trial. Melanoma Res 12: A13-A14 4. Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P et al (1998) Randomised trial of interferon alpha-2b as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. Lancet 351:

5 5. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald J, Lee JE, Reintgen DS, Mansfield PF, Ross MI (1998) Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (> 4 mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 5: Hill GJ 2nd, Moss SE, Golomb FM, Grage TB, Fletcher WS, Minton JP, Krementz ET (1982). DTIC and combination therapy for melanoma: III. DTIC (NSC 45388) Surgical Adjuvant Study COG PROTOCOL Cancer. 47(11): Karg C, Garbe C, Orfanos CE (1990) Chemotherapie des malignen Melanoms aktueller Stand. Hautarzt 41: Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS et al. (1996) Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high risk resected cutaneous melanoma. The Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST J Clin Oncol 14: Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, Richards J, Flaherty LE, Ernstoff MS, Smith TJ, Rao U, Steele M, Blum RH (2000) High- and low-dose interferon alfa-2b in high risk melanoma: first analysis of intergroup trial E J Clin Oncol 18: Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, Sondak VK, Agarwala SS, Ernstoff MS, Rao U (2001) High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIb-III melanoma: results of intergroup trial E1694. J Clin Oncol 19: Kittler H, Pehamberger H, Wolff K, Binder M (2002) Diagnostic accuracy of dermoscopy. Lancet Oncol 3: Koops HS, Vaglini M, Suciu S, Kroon BB, Thompson JF, Gohl J, Eggermont AM, Di Filippo F, Krementz ET, Ruiter D, Lejeune FJ (1998) Prophylactic isolated limb perfusion for localized, highrisk limb melanoma: Results of a multicenter randomized phase III trial. J Clin Oncol 16: O Rourke MG, Altmann CR (1993) Melanoma recurrence after excision. Is a wide margin justified? Ann Surg 217: Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, Kofler R, Binder M, Mischer P, Pachinger W, Aubock J, Fritsch P, Kerl H, Wolff K (1998) Adjuvant interferon-alpha2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian Malignant Melanoma Cooperative Group. J Clin Oncol 16: Retsas S, Quigley M, Pectasides D, Macrae K, Henry K (1994) Clinical and histologic involvement of regional lymph nodes in malignant melanoma. Adjuvant vindesine improves survival. Cancer 73: Ringborg U, Andersson R, Eldh J, Glaumann B, Hafstrom L, Jacobsson S, Jonsson PE, Johansson H, Krysander L, Lagerlof B (1996) Resection margins of 2 versus 5 cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0,8 to 2.0 mm: randomized study by the Swedish Melanoma Study Group. Cancer 77: Stolz W, Riemann A, Cognetta AB, Pillet L et al. (1994) ABCD rule of dermatoscopy: a new practical method for early recognition of malignant melanoma. Eur J Dermatol 4: Veronesi U, Adamus J, Aubert C (1982) A randomized trial of adjuvant chemotherapy and immunotherapy in cutaneous melanoma. N Engl J Med 307: Veronesi U, Cascinelli N (1991) Narrow excision (1 cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126: