Duale Bronchodilatation Fortschritte in der COPD-Therapie. Prof. Dr. med. Dieter Ukena, Klinikum Bremen Ost ggmbh

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1 Duale Bronchodilatation Fortschritte in der COPD-Therapie Prof. Dr. med. Dieter Ukena, Klinikum Bremen Ost ggmbh VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist charakterisiert durch eine persistierende Atemflusslimitation, welche häufig progredient ist [1]. Schätzungen zufolge leiden weltweit ca % der über 40-Jährigen an einer COPD [2]. Gegenwärtig ist COPD die dritthäufigste Todesursache weltweit [3]. Typische Symptome der COPD sind Dyspnoe, Husten und Auswurf. Mit fortschreitender Krankheit nimmt auch das Risiko für Exazerbationen zu, welche sich negativ auf den weiteren Krankheitsverlauf und die Lebensqualität der Betroffenen auswirken. In Abhängigkeit vom Schweregrad der COPD können verschiedene Medikamente zur Behandlung eingesetzt werden. Zur Verfügung stehen kurzwirkende β2-sympathomimetika (SABA), kurzwirkende Anticholinergika (SAMA), langwirkende β2-sympathomimetika (LABA), langwirkende Anticholinergika (LAMA), inhalative Corticosteroide (ICS), Phosphodiesterase-4-Inhibitoren (PDE4i) sowie Theophyllin [1]. Nach aktuellen Leitlinien-Empfehlungen sind die Basis der COPD-Therapie die langwirkenden Bronchodilatatoren, während ICS nur bei Patienten mit schwergradiger COPD und gehäuften Exazerbationen angewandt werden sollten. Auch Kombinationen verschiedener langwirkender Bronchodilatatoren werden für Patienten in den GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)-Klassifikationen B D [1] sowie nach den nationalen Leitlinien ab Stufe 2 empfohlen [4]. Inzwischen stehen hierfür neue LABA / LAMA-Fixkombinationen auf dem Markt zur Verfügung bzw. sind gegenwärtig im Zulassungsverfahren. Dieses komplementäre Wirkprinzip (duale Bronchodilatation) könnte zu einer festen Säule der pharmakologischen COPD-Therapie werden. Diese CME gibt einen Überblick über die Fortschritte bei der COPD-Therapie im Hinblick auf die duale Bronchodilatation und diskutiert die Wirkung von LABA / LAMA-Fixkombinationen im Vergleich zu bisher gängigen Therapien und erläutert die mögliche Eignung zur Exazerbationsprävention. 2. Symptomatik Die Hauptsymptome einer COPD sind chronischer Husten (oftmals das Initialsymptom), belastungsabhängige Kurzatmigkeit und Auswurf [4]. Die Ausprägung der Symptome ist dabei häufig von der Tageszeit abhängig. So werden morgendliche Symptome von vielen Patienten als am schlimmsten wahrgenommen [5]. Im Verlauf der Krankheitsentwicklung kommt es zu einer pulmonalen Überblähung (Hyperinflation), welche in der weiteren Pathogenese der Erkrankung das entscheidende pathophysiologische Prinzip darstellt. Neben den symptomatischen Beschwerden und der eingeschränkten Lungenfunktion spielen auch Exazerbationen im Krankheitsverlauf eine wichtige Rolle. COPD-Exazerbationen sind akute Ereignisse, charakterisiert durch stärker ausgeprägte klinische Symptome, die über die täglichen Schwankungen hinausgehen und zu einer Intensivierung der Therapie führen [1]. Exazerbationen erhöhen das Risiko für eine rasche Progression der COPD, wirken sich generell negativ auf die Lebensqualität von Patienten aus und führen zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko [6]. Die Einteilung der Patienten entsprechend den GOLD- Empfehlungen 2014 in verschiedene Schweregrade (Patientengruppen A D) erfolgt daher anhand der Kriterien Lungenfunktion, Symptome des Patienten und Exazerbationshistorie. Eine Übersicht über die einzelnen Gruppen gibt Abbildung 1. GOLD FEV1 Einstufung (%) < 30 % % % 80 % C Hohes Risiko, wenige Symptome A Niedriges Risiko, wenige Symptome Abbildung 1: Klassifikation der COPD (modifiziert nach 1) D Hohes Risiko, viele Symptome B Niedriges Risiko, viele Symptome CAT < 10 CAT 10 Symptome mmrc 0 1 mmrc 2 Atemlosigkeit CAT = COPD Assessment Test mmrc = modified Medical Research Council 2 oder 1 mit Hospitalisierung 0 1 (ohne Hospitalisierung) Anzahl Exazerbationen pro Jahr 1

2 Die Symptome einer COPD ähneln oftmals denen von Asthma bronchiale. Da die Erkrankungen jedoch mit unterschiedlichen Therapiestrategien behandelt werden, ist eine Differentialdiagnose vor Behandlungsbeginn unbedingt notwendig. Bei einem Teil der Patienten können sowohl Merkmale von Asthma als auch COPD vorkommen. In einem kürzlich von GINA (Global Initiative for Asthma) und GOLD gemeinsam veröffentlichten Dokument wurde der Begriff ACOS (Asthma-COPD-Overlap-Syndrom) eingeführt und erstmals Empfehlungen gegeben, wie bei diesem Krankheitsbild verfahren werden kann. Definiert wird ACOS als eine persistierende Atemflusslimitierung mit klinischen Charakteristika, die üblicherweise entweder mit Asthma oder COPD assoziiert sind. Nach einer ausführlichen Untersuchung kann mit der initialen Therapie begonnen werden. Ist die Diagnose von ACOS oder Asthma wahrscheinlich, so wird eine Asthma-Therapie bestehend aus ICS und LABA empfohlen. Überwiegen die Merkmale einer COPD-Erkrankung, so sollte eine Therapie mit Bronchodilatatoren bevorzugt werden; eine Monotherapie mit ICS ist kontraindiziert [7]. Diese Empfehlungen beruhen allerdings nicht auf Evidenz sondern sind als Konsensus-Papier zu verstehen. Studien sind notwendig, um evidenzbasierte Aussagen treffen zu können. 3. Pharmakologische Therapie Ziele der Therapie Neben nicht-medikamentösen Therapieoptionen (z.b. Rauchentwöhnung und Rehabilitation) ist die medikamentöse Therapie ein wichtiger Bestandteil einer umfassenden Behandlung der COPD. Ziele einer effektiven Therapie sind: Verminderung der Krankheitsprogression, Linderung der Symptome, Steigerung der körperlichen Belastbarkeit, Verbesserung der Lebensqualität, Prävention und Therapie von Exazerbationen, Prävention und Therapie von Komplikationen sowie Reduktion der Mortalität [1, 4]. Leitliniengerechte Pharmakotherapie Zur medikamentösen Therapie der COPD steht eine Vielzahl von Wirkstoffen zur Verfügung, die je nach Krankheitsstadium eingesetzt werden können. Die aktuellen GOLD-Empfehlungen für die Therapie der stabilen COPD sind in Tabelle 1 zusammengefasst [1]. Tabelle 1: Pharmakotherapie der COPD (modifiziert nach 1) Klassifikation A B C D Erste Wahl SAMA SABA LAMA LABA ICS + LABA LAMA ICS + LABA und/oder LAMA Alternativen LAMA LABA SAMA + SABA LAMA + LABA LAMA + LABA LAMA + PDE4i LABA + PDE4i ICS + LABA + LAMA ICS + LABA + PDE4i LAMA + LABA LABA + PDE4i ICS = Inhalative Steroide LABA = Langwirkende β2-sympathomimetika LAMA = Langwirkende Anticholinergika PDE4i = Phosphodiesterase-4- Inhibitor SABA = Kurzwirkende β2-sympathomimetika SAMA = Kurzwirkende Anticholinergika In einer Netzwerk-Meta-Analyse wies Indacaterol bei der Verbesserung der Lungenfunktion eine mindestens ebenso hohe Wirksamkeit wie Formoterol und eine vergleichbare Wirksamkeit wie Salmeterol auf [8]. Bei den LAMAs stehen Aclidinium (2-mal täglich zu inhalieren) sowie Glycopyrronium und Tiotropium (je 1-mal täglich zu inhalieren) zur Verfügung. Umeclidinium ist zugelassen, aber noch nicht erhältlich (Stand Dezember 2014). In einer Netzwerk-Meta-Analyse wurde gezeigt, dass Aclidinium, Glycopyrronium und Tiotropium vergleichbare Verbesserungen in Bezug auf Lungenfunktion, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Dyspnoe aufweisen [9]. Vor einiger Zeit wurde in Meta-Analysen berichtet, dass die Verabreichung von Tiotropium mittels»soft Mist Inhaler«(Respimat ) zu einer erhöhten Rate von kardiovaskulären Nebenwirkungen führt und mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert ist [10, 11]. Eine groß angelegte Studie mit über COPD-Patienten, die die Sicherheit und Verträglichkeit von Tiotropium unter verschiedenen Verabreichungsformen verglich, konnte diese Aussage jedoch nicht bestätigen. Es wurden keine Anzeichen für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko unter der Verwendung des»soft Mist Inhalers«im Vergleich zu einem DPI (Dry Powder Inhaler) (HandiHaler ) gefunden [12]. Aber auch die Ergebnisse dieser Studie wurden ebenfalls kritisch bewertet [13, 14]. Eine Langzeitbehandlung mit ICS sollte nach GOLD- Empfehlungen nur bei Patienten mit schwerer bzw. sehr schwerer COPD und häufigen Exazerbationen eingesetzt werden [1]. Über den Stellenwert von ICS bei der COPD-Therapie wird weiter unten ausführlicher berichtet. 2

3 Duale Bronchodilatation Eine Kombinationstherapie, bestehend aus einem LABA und einem LAMA, wird momentan bei Patienten ab Gruppe B empfohlen. Patienten, die trotz Therapie mit einem einzelnen langwirkenden Bronchodilatator weiterhin symptomatisch sind, können von einer Bronchodilatator-Kombination profitieren. Durch die Kombination kann eine gesteigerte bronchienerweiternde Wirkung erzielt werden, die durch komplementäre Wirkmechanismen hervorgerufen wird. β2-sympathomimetika aktivieren die adrenergen β2-rezeptoren der Bronchialmuskulatur und stimulieren so die Adenylatzyklase. Die Stimulierung der Adenylatzyklase führt zu einem Anstieg von cyclischem Adenosinmonophosphat (camp) und damit zu einer Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur. Anticholinergika hingegen wirken, indem sie den Effekt von Acetylcholin an Muskarin-Rezeptoren (M3) hemmen und so indirekt die Entspannung der glatten Muskulatur hervorrufen. Die Effekte der beiden Wirkstoffe ergänzen sich, so dass es zu einer maximierten Bronchodilatation kommt. Neben den individuellen Wirkmechanismen spielen vermutlich auch Inter aktionen der beiden Wirkstoffe eine Rolle und tragen zu dem beobachteten Wirkeffekt bei. Die Interaktionen sind bisher zwar noch nicht vollständig bekannt, doch wird unter anderem davon ausgegangen, dass die Zugabe von β2-sympathomimetika die Freisetzung von Acetylcholin reduziert und somit die muskelrelaxierende Wirkung von Anticholinergika unterstützt. Zum anderen verhindern Anticholinergika vermutlich, dass durch die Aktivierung der M3-Rezeptoren eine Phosphorylierung der β2-adrenorezeptoren stattfindet und steigern somit indirekt die Aktivität der β2-adrenorezeptoren [15]. In den letzten Jahren wurde verstärkt an der Entwicklung von LABA / LAMA-Fixkombinationen gearbeitet. Die zurzeit erhältlichen Fixkombinationen haben gegenüber freien Kombinationen unter anderem den Vorteil, dass nur ein Inhalationsgerät für eine einmal tägliche Inhalation erforderlich ist. Da Studien zeigen, dass die Therapieadhärenz sinkt, je häufiger das Medikament angewendet werden muss [16], ist anzunehmen, dass durch die einfache Einnahme der Medikation die Adhärenz verbessert werden kann. Eine Übersicht über die aktuell zugelassenen bzw. im Zulassungsprozess befindlichen Fixkombinationen gibt Tabelle 2. Studienergebnisse wurden bisher für die Fixkombinationen Indacaterol / Glycopyrronium und Umeclidinium / Vilanterol veröffentlicht und werden nachfolgend beschrieben. Tabelle 2: Übersicht der LABA / LAMA-Fixkombinationen LABA LAMA Zulassungsstadium Indacaterol 85 µg* Glycopyrronium 43 µg** Zugelassen Vilanterol 22 µg $ Umeclidinium 55 µg $$ Zugelassen Formoterol 12 µg Aclidinium 340 µg Olodaterol 5 µg Tiotropium 5 µg Im Zulassungsverfahren Im Zulassungsverfahren * entspricht einer abgemessenen Dosis von 110 µg Indacaterol; ** entspricht einer abgemessenen Dosis von 50 µg Glycopyrronium; $ entspricht einer abgemessenen Dosis von 25 µg Vilanterol; $$ entspricht einer abgemessenen Dosis von 62,5 µg Umeclidinium Indacaterol / Glycopyrronium Mehrere klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Indacaterol / Glycopyrronium bei Patienten mit moderater bis schwerer COPD untersucht. Eine Auswahl von wichtigen Studien mit ihren primären Endpunkten ist in Tabelle 3 gegeben. Neben einer Verbesserung der Lungenfunktion (FEV 1 - Wert) konnte in der SHINE-Studie mit Indacaterol / Glycopyrronium zusätzlich eine signifikante Verbesserung der Dyspnoe (p < 0,001) sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ermittelt anhand des»st. George s Respiratory Questionnaire«(SGRQ) gegenüber Placebo (p = 0,002) erreicht werden (Tabelle 3). Darüber hinaus benötigten Indacaterol / Glycopyrronium-behandelte Patienten signifikant weniger Notfallmedikation als Patienten, die Placebo (p < 0,001) oder die Monotherapien Indacaterol (p = 0,027) bzw. Glycopyrronium (p < 0,001) erhielten [17]. Auch im Vergleich zur freien Kombination aus Tiotropium und Formoterol erzielte Indacaterol /Glycopyrronium in der QUANTIFY-Studie eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (p < 0,001) [24]. Zusätzlich zeigte ein signifikant größerer Anteil an Patienten im Indacaterol / Glycopyrronium- Arm eine klinisch relevante Verbesserung des TDI (Transition Dyspnea Index) von 1 Punkt im Vergleich zur freien Kombination aus Tiotropium und Formoterol (p = 0,033) (Tabelle 3) [20]. Das Sicherheitsprofil war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar [20, 24]. In einer Sicherheitsanalyse wurden aus 14 klinischen Studien die Daten von über COPD-Patienten, die entweder mit Indacaterol / Glycopyrronium, Glycopyrronium, Indacaterol, Tiotropium oder Placebo behandelt worden waren, gepoolt und analysiert. Es zeigte sich für Indacaterol / Glycopyrronium im Vergleich zu Placebo weder ein erhöhtes Mortalitätsrisiko noch eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von kardio- und zerebrovaskulären Ereignissen, schwerwiegenden uner- 3

4 Tabelle 3: Auswahl wichtiger Studien zu Indacaterol / Glycopyrronium Studien Studienaufbau Studiendauer Primärer Studienendpunkt Mittlerer FEV1-Wert nach 24 Stunden in Woche 26 vs. Indacaterol und Glycopyrronium Wichtige Studienergebnisse SHINE [17] R, DB, P / AC, PG, OL (Tiotropium) n = Patienten Indacaterol 150 µg 1 täglich Glycopyrronium 50 µg 1 täglich Tiotropium 18 µg 1x täglich, unverblindet Placebo 1 täglich 26 Mittlerer FEV1-Wert nach 24 Stunden in Woche 26: Indacaterol / Glycopyrronium vs. Glycopyrronium 90 ml (p < 0,001) vs. Indacaterol 70 ml (p < 0,001) vs. Placebo 200 ml (p < 0,001) Atemnot (TDI-Focal Score) in Woche 26: Differenz zu Placebo: 1,09 (p < 0,001) Lebensqualität (SGRQ-Score) in Woche 26 (p = 0,002): Indacaterol / Glycopyrronium: - 10,03 Placebo: - 6,39 BLAZE [18] R, P/AC, B, DD, XO n = 247 Patienten Tiotropium 18 µg 1x täglich Placebo 1 täglich 3 6 Überlegenheit im SAC-TDI-Score vs. Placebo Atemnot (SAC-TDI Score): Indacaterol / Glycopyrronium: 0,88 Placebo: - 0,49 Indacaterol / Glycopyrronium vs. Placebo: 1,37 (p < 0,001) SPARK [19] R, DB, PG n = Patienten Glycopyrronium 50 µg 1 täglich Tiotropium 18 µg 1 täglich, unverblindet 64 Rate moderater bis schwerer Exazerbationen vs. Glycopyrronium Reduktion der Rate moderater bis schwerer Exazerbationen durch Indaca terol / Glycopyrronium vs. Glycopyrronium um 12 % (p = 0,038) Reduktion der Rate aller Exazerbationen (mild, moderat und schwer) vs. Glycopyrronium um 15 % (p = 0,0012) QUANTIFY [20] R, B, DD, AC, PG n = 934 Patienten TIO 18 µg 1 täglich plus FOR 12 µg 2 täglich 26 Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (SGRQ-C) in Woche 26 Die Nicht-Unterlegenheit von Indacaterol / Glycopyrronium vs. TIO + FOR in Bezug auf SGRQ-C konnte gezeigt werden FEV1-Wert nach 24 Stunden in Woche 26: Indacaterol / Glycopyrronium vs. TIO + FOR 68 ml (p < 0,001) Anteil an Patienten mit klinisch relevanter Verbesserung der Atemnot (TDI-Score 1 Punkt; p = 0,033): Indacaterol / Glycopyrronium: 49,6 % TIO + FOR: 42,4 % ENLIGHTEN [21] R, DB, PC, PG n = 339 Patienten Placebo 1 täglich 52 Häufigkeit behandlungsassoziierter UE Inzidenz behandlungsassoziierter UE: Indacaterol / Glycopyrronium: 57,8 % Placebo: 56,6 % ILLUMINATE [22] R, DB, DD, PG, AC n=523 SFC 50 / 500 µg 2 täglich 26 FEV 1 AUC0 12 h vs. SFC in Woche 26 FEV1 AUC0 12 h in Woche 26: Indacaterol / Glycopyrronium 138 ml vs. SFC (p < 0,0001) Atemnot (TDI) Indacaterol / Glycopyrronium in Woche 26 0,76 Punkte vs. SFC (p = 0,0031) LANTERN [23] R, DB, DD, PG SFC 50 / 500 µg 2 täglich 26 Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den FEV1-Wert nach 24 Stunden in Woche 26 Die Nicht-Unterlegenheit von Indacaterol / Glycopyrronium vs. SFC in Bezug auf den FEV1-Wert nach 24 Stunden in Woche 26 konnte gezeigt werden FEV1-Wert nach 24 Stunden in Woche 26: Indacaterol / Glycopyrronium 75 ml vs. SFC (p < 0,001) Reduktion der jährlichen Rate moderater bis schwerer Exazerbationen von Indacaterol / Glycopyrronium vs. SFC um 31 % (Explorativer Endpunkt; p = 0,048) AC = aktiv-kontrolliert B = verblindet DB = doppelt verblindet DD = Double-Dummy Studie FEV1= forciertes expiratorisches Volumen in 1 Sekunde FEV1 AUC 0 12 h = Fläche unter der Kurve von 0 12 Stunden nach Dosierung (area under the curve) FOR = Formoterol n = Anzahl randomisierter Patienten OL = unverblindet (open-label) PC = Placebo-kontrolliert PG = Parallelgruppenstudie R = randomisert SAC-TDI = selbst anzuwendende Computer-Version des Transition Dyspnea Index SFC = Salmeterol / Fluticason SGRQ = St. George s Respiratory Questionnaire TDI-Focal Score = Transition Dyspnea Index TIO = Tiotropium UE = unerwünschtes Ereignis XO = Crossover-Design 4

5 wünschten kardiovaskulären Ereignissen, Pneumonien sowie Vorhofflimmern / -flattern. COPD-Exazerbationen traten unter Indacaterol / Glycopyrronium seltener auf als unter Placebo. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch für die Monokomponenten Glycopyrronium und Indacaterol vs. Placebo. Diese Daten bestätigen, dass Indacaterol / Glycopyrronium eine gute Verträglichkeit aufweist, die mit der Monokomponenten vergleichbar ist [25]. Umeclidinium / Vilanterol Die Fixkombination steht seit Mitte 2014 mit einer abgegebenen Dosis von 55 µg Umeclidinium / 22 µg Vilanterol (abgemessene Dosierung 62,5 µg Umeclidinium / 25 µg Vilanterol) pro Einzelinhalation zur Verfügung. Einen Überblick über die wichtigsten Studien zu Umeclidinium / Vilanterol gibt Tabelle 4. Tabelle 4: Auswahl wichtiger Studien zu Umeclidinium / Vilanterol Studien Studienaufbau Studiendauer Primärer Studienendpunkt FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 169 Wichtige Studienergebnisse [26] R, DB, PC, PG, n = Patienten Umeclidinium 125 µg plus Vilanterol 25 µg 1 täglich* Umeclidinium 125 µg 1 täglich Vilanterol 25 µg 1 täglich Placebo 1 täglich 24 FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 169: Umeclidinium / Vilanterol vs. Umeclidinium 79 ml (p < 0,001) vs. Vilanterol 114 ml (p < 0,001) vs. Placebo 238 ml (p < 0,001) Atemnot (TDI-Focal Score; p 0,001): Umeclidinium / Vilanterol: 1,8 Placebo: 0,8 [27] R, DB, PC, PG, n = Patienten Umeclidinium 62,5 µg plus Vilanterol 25 µg 1 täglich Umeclidinium 62,5 µg 1 täglich Vilanterol 25 µg 1x täglich Placebo 1 täglich 24 FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 169 FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 169: Umeclidinium / Vilanterol vs. Umeclidinium 52 ml (p = 0,004) vs. Vilanterol 95 ml (p < 0,001) vs. Placebo 167 ml (p < 0,001) Atemnot (TDI-Focal Score; p 0,001): Umeclidinium / Vilanterol: 2,4 Placebo: 1,2 Lebensqualität (SGRQ-Score; p 0,001): Umeclidinium / Vilanterol: - 8,07 Placebo: - 2,56 [28] R, B, DD, PG, AC Studie 1: n = Patienten Umeclidinium 125 µg plus Vilanterol 25 µg 1 täglich* Umeclidinium 62,5 µg plus Vilanterol 25 µg 1 täglich Tiotropium 18 µg 1 täglich Vilanterol 25 µg 1 täglich Studie 2: n = Patienten Umeclidinium 125 µg plus Vilanterol 25 µg 1 täglich* Umeclidinium 62,5 µg plus Vilanterol 25 µg 1 täglich Tiotropium 18 µg 1 täglich Umeclidinium 125 µg 1 täglich [29] R, DB, PC, PG n = 562 Patienten Umeclidinium 125 µg plus Vilanterol 25 µg 1x täglich* Umeclidinium 125 µg 1 täglich Placebo 24 FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 169 Studie 1: FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 169: Umeclidinium 125 µg / Vilanterol 25 µg vs. Tiotropium 88 ml (p = 0,001) vs. Vilanterol 88 ml (p = 0,001) Umeclidinium 62,5 µg / Vilanterol 25 µg vs. Tiotropium 90 ml (p = 0,0006) vs. Vilanterol 90 ml (p = 0,0006) Studie 2: FEV1-Wert nach 24 Stunden an Tag 169: Umeclidinium 125 µg / Vilanterol 25 µg vs. Tiotropium 74 ml (p = 0,0031) Umeclidinium 62,5 µg / Vilanterol 25 µg vs. Tiotropium 60 ml (p = 0,0182) 52 Häufigkeit behandlungsassoziierter UE Keine Unterschiede bezüglich des Auftretens von UE (52 58%), schwerwiegenden UE (6 7 %) und Medikamenten-bedingten UE (12 13 %) AC = Aktiv-kontrolliert B = verblindet DB = doppelt verblindet DD = Double-Dummy Studie FEV1 = forciertes expiratorisches Volumen in 1 Sekunde n = Anzahl randomisierter Patienten PC = Placebo-kontrolliert PG = Parallelgruppenstudie R = randomisert SGRQ = St. George s Respiratory Questionnaire TDI-Focal Score = Transition Dyspnea Index UE = unerwünschtes Ereignis *nicht zugelassene Dosis 5

6 Neben einer Verbesserung der Lungenfunktion wirkte sich die Fixkombination auch positiv auf weitere Parameter aus. Die Behandlung mit Umeclidinium / Vilanterol führte gegenüber Placebo in den Studien zu einer signifikanten Verbesserung der Dyspnoe und Lebensqualität (gemessen mit dem SGRQ) (Tabelle 4) [26, 27, 28]. Darüber hinaus sank bei Patienten, die mit der Fixkombination behandelt wurden, der Bedarf an Notfallmedikamenten im Vergleich zu Patienten die Placebo [26, 27] bzw. Tiotropium [28] erhielten. Bisher wurde keine Studie veröffentlicht, die die Wirksamkeit der Fixkombination Umeclidinium / Vilanterol auf Exazerbationen als primären Endpunkt untersucht hat. In der Studie von Donohue et al. konnte zwar gezeigt werden, dass das Risiko für die Entwicklung einer Exazerbation unter Umeclidinium / Vilanterol geringer war als unter Placebo, doch diese Studie war nicht darauf ausgelegt Exazerbationen zu beurteilen [27]. Zusätzliche Studien werden benötigt, um genauere Aussagen über die Wirksamkeit dieser Fixkombination in Bezug auf Exazerbationen treffen zu können. Bezüglich der Sicherheit zeigt sich für Umeclidinium / Vilanterol in den Studien eine gute Verträglichkeit. In der 24-wöchigen Phase III-Studie, die die Fixkombination sowohl mit Placebo als auch den Monokomponenten verglich, war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE) vergleichbar zwischen den Studiengruppen [27]. In einer 12-monatigen Studie wurde die Sicherheit der Dosis 125 µg Umeclidinium / 25 µg Vilanterol (nicht zugelassen) untersucht. Hier zeigten sich zwischen den Studiengruppen keine Unterschiede bezüglich des Auftretens von UEs, schwerwiegenden UEs und Medikamenten-bedingten UEs (Tabelle 4). Es zeigte sich für Umeclidinium / Vilanterol im Vergleich zu Placebo weder ein erhöhtes Mortalitätsrisiko noch eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Pneumonien sowie Vorhofflimmern / -flattern. Unter Umeclidinium / Vilanterol traten weniger Exazerbationen auf als unter Placebo [29]. Zusatznutzen Seit Inkrafttreten des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes (AMNOG) im Jahr 2011 wird bei Markteinführung eines erstattungsfähigen Arzneimittels mit neuem Wirkstoff bzw. einer Indikationserweiterung eines solchen Arzneimittels dessen Zusatznutzen gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie überprüft, die der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) festlegt. Für den G-BA sind patientenrelevante Endpunkte wie u.a. Morbidität, Mortalität und gesundheitsbezogene Lebensqualität bei dieser Bewertung ausschlaggebend. Der Wirkstoffkombination Indacaterol / Glycopyrronium wurde gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie aus der freien Kombination von Tiotropium und Formoterol bei Patienten mit COPD Stufe II (nach GOLD 2010) ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen und bei Patienten mit COPD Stufe III und höchstens einer Exazerbation pro Jahr ein Hinweis für einen geringen Zusatznutzen zugesprochen [30]. Die Kombination Umeclidinium/Vilanterol befindet sich derzeit (Stand Dezember 2014) noch im laufenden AMNOG-Verfahren. Stellenwert von ICS ICS werden bei der Behandlung der COPD nicht als Monotherapie empfohlen, sondern nur in Kombination z.b. mit einem LABA. Die Kombination aus LABA / ICS ist eine sehr häufig verschriebene Medikation, und es stehen verschiedene Kombinationspräparate zur Verfügung (Salmeterol / Fluticasonpropionat, Formoterol / Beclometason, Formoterol / Budesonid oder Vilanterol / Fluticasonfuroat). Eine Langzeittherapie ist jedoch nur bei Patienten mit schwerer bzw. sehr schwerer COPD vorgesehen, die zu häufigen Exazerbationen neigen (Gruppe C und D, Abbildung 1) [1]. Ein direkter Wirksamkeitsvergleich zwischen einer LABA / LAMA-Fixkombination und einer LABA / ICS-Fixkombination wurde bisher nur für Indacaterol / Glycopyrronium durchgeführt. In der ILLUMINATE-Studie wurde Indacaterol / Glycopyrronium gegen die LABA / ICS-Fixkombination Salmeterol / Fluticason (SFC) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit moderater bis schwerer COPD eingeschlossen (mittlere post-bronchodilatatorische FEV 1 zu Studienbeginn: 60,2 %), die in dem Jahr vor Studienbeginn keine Exazerbation aufwiesen. Nach 26 Behandlung zeigte sich unter Indacaterol / Glycopyrronium eine signifikant (p < 0,0001) stärkere Verbesserung der Lungenfunktion gemessen mittels FEV 1 als unter SFC (Tabelle 3). Zusätzlich berichteten Patienten über eine signifikant stärkere Verbesserung der Atemnot (p = 0,0031; Tabelle 3) sowie über einen verminderten Bedarf an Notfallmedikamenten [22]. Diese Daten bestätigen die aktuellen GOLD-Empfehlungen, und zeigen, dass COPD-Patienten ohne Exazerbationen von einer Behandlung mit LABA / LAMA stärker profitieren als von einer LABA / ICS-Kombination. Bei Patienten mit gehäuften Exazerbationen bzw. mit einer Hospitalisierung aufgrund einer Exazerbation wird zusätzlich zur Therapie mit einem Bronchodilatator die Gabe eines inhalativen Steroids empfohlen [1]. Grundlage dieser Empfehlung sind randomisiert-kontrollierte Studien, in denen gezeigt wurde, dass eine LABA/ICS- Kombinationstherapie COPD-Exazerbationen reduziert [31, 32, 33]. Da Exazerbationen sich negativ auf den Krankheitsverlauf auswirken, ist eine Reduktion der Frequenz von großer Bedeutung. Exazerbationen sind unter anderem mit einem beschleunigten Lungenfunktionsverlust und einer erhöhten Mortalität verbunden [6]. So zeigte sich in einer Kohortenstudie mit Patienten, die zwischen 1990 und 2005 erstmals wegen einer COPD hospitalisiert wurden, dass jede schwere 6

7 Exazerbation die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer weiteren Exazerbation erhöht und somit auch das Mortalitätsrisiko ansteigt [34]. Entsprechend wichtig ist es daher, bereits frühzeitig effektive Präventionsstrategien einzusetzen. Auch die duale Bronchodilatation kann zur Exazerbationsprophylaxe genutzt werden. In der SPARK-Studie wurde unter Indacaterol / Glycopyrronium vs. Glycopyrronium ein signifikanter Rückgang (p = 0,038) von Exazerbationen beobachtet (Tabelle 3) [19]. In der LANTERN-Studie, deren primärer Endpunkt auf den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit der Fixkombination Indacaterol / Glycopyrronium im Vergleich zur LABA / ICS-Kombination Salmeterol / Fluticason bezüglich dem FEV 1 nach 24 Stunden in Woche 26 ausgelegt war, wurden Patienten mit oder ohne moderate oder schwere Exazerbation im Jahr vor Studienbeginn eingeschlossen. In einem prädefinierten explorativen Endpunkt zeigte sich, dass Indacaterol / Glycopyrronium gegenüber SFC die Rate moderater bis schwerer Exazerbationen signifikant (p = 0,048) senkte (Tabelle 3). Indacaterol / Glycopyrronium wurde von den Patienten gut vertragen und die Häufigkeit von UE war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar [23]. Von besonderem Interesse ist auch die Fragestellung, ob sich die LABA / LAMA-Fixkombination bei Patienten, die zu häufigen Exazerbationen neigen, gegenüber einer LABA / ICS-Behandlung bewähren kann. Diese Frage wird momentan in der FLAME-Studie an über Patienten untersucht und könnte dazu beitragen zu klären, welchen Stellenwert die neuen LABA / LAMA- Fixkombinationen gegenüber den etablierten LABA / ICS-Kombinationen haben. In dieser Studie werden Patienten 40 Jahre mit einem post-bronchodilatatorischen FEV 1 von 25 % und < 60 %, die mindestens eine COPD-Exazerbation in den letzten 12 Monaten hatten, eingeschlossen [35]. Dies ist nicht zuletzt deshalb von Interesse, weil ICS mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko verbunden sind. So wird in den letzten Jahren diskutiert, ob durch den Einsatz von ICS das Risiko für Pneumonie, Diabetes und Osteoporose erhöht wird [36]. Ärzte sollten daher bei jedem Patienten sorgfältig die Vor- und Nachteile einer Behandlung mit ICS abwägen und diese Therapieoption nur bei Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD einsetzen, die unter häufigen Exazerbationen leiden. Die Versorgung im Praxisalltag spiegelt diese Empfehlungen jedoch nicht wieder. So zeigte sich in einer Schweizer Studie, dass 38 % bzw. 43 % der COPD-Patienten mit milder bzw. moderater COPD ICS erhalten, obwohl keine Indikation dafür vorliegt [37]. Und auch in Deutschland werden laut einer 2012 veröffentlichten Umfrage zu häufig ICS bei Patienten mit moderater COPD eingesetzt [38]. Ob bei Patienten, die trotz nicht vorhandener Indikation ICS erhalten, diese abgesetzt werden können, wurde in der aktuell veröffentlichen OPTIMO-Studie untersucht. Ziel der Studie war es herauszufinden, ob das ICS unter Beibehaltung der LABA-Therapie abgesetzt werden kann, ohne dass es zu einer Verschlechterung des Krankheitsverlaufs (Lungenfunktion, Symptome und Exazerbationen) kommt. In die Studie wurden 914 Patienten mit milder bis moderater COPD und geringem Exazerbationsrisiko eingeschlossen, die zu Studienbeginn mit einer LABA / ICS-Kombination behandelt wurden. Beim ersten Studienbesuch entschieden die behandelnden Ärzte, ob die Therapie fortgesetzt (bei 59 % der Patienten) oder ob das ICS unter Beibehaltung der LABA-Therapie abgesetzt wurde (bei 41 % der Patienten). FEV 1 -Werte, Symptome (evaluiert anhand des COPD Assessment Test [CAT]) und das Auftreten von Exazerbationen wurden zu Beginn der Studie und 6 Monate später erfasst. In keiner der beiden Studiengruppen kam es über den Zeitraum von 6 Monaten zu einer stärkeren Verschlechterung des Krankheitsverlaufs. Es konnten keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen bei Lungenfunktion, Symptomen oder Exazerbationshäufigkeit beobachtet werden. Diese Studienergebnisse deuten darauf hin, dass ICS bei Patienten mit einem geringen Exazerbationsrisiko abgesetzt werden können, solange die Patienten weiterhin eine Erhaltungstherapie mit einem Bronchodilatator erhalten [39]. Die ebenfalls in 2014 neu erschienene und viel diskutierte WISDOM-Studie zeigt, dass ein Absetzen von ICS auch bei Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD und hohem Exazerbationsrisiko möglich ist, ohne dass ein Anstieg des Exazerbationsrisikos hervorgerufen wird. In die 12-monatige, doppelblinde Parallelgruppenstudie wurden Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD und erhöhtem Exazerbationsrisiko eingeschlossen. Alle Patienten erhielten zunächst für 6 eine Tripeltherapie bestehend aus Tiotropium (1-mal täglich 18 µg), Salmeterol (2-mal täglich 50 µg) und Fluticasonpropionat (2-mal täglich 500 µg). Nach dieser Run-in-Phase wurden die Patienten 1:1 randomisiert. Die eine Hälfte der Patienten wurde weiterhin mittels der Tripeltherapie behandelt, während in der anderen Gruppe das ICS über 12 in 3 Stufen ausgeschlichen wurde. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren Exazerbation. Zusätzlich wurden Daten zu Lungenfunktion, Gesundheitsstatus und Dyspnoe erfasst. Die Studienergebnisse dieser Nicht-Unterlegenheits-Untersuchung ergaben, dass die Zeit bis zum ersten Auftreten einer moderaten oder schweren Exazerbation zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich war (Hazard Ratio 1,06; p = 0,35). Allerdings zeigte sich in der Studie überraschenderweise auch, dass die Lungenfunktion nach dem Absetzen von ICS geringfügig schlechter wurde. Nach einem Jahr war der gemessene FEV 1 -Wert nach 24 Stunden in der Gruppe, die ICS absetzte, 43 ml geringer als in der ICS-Gruppe (p < 0,001). Die klinische Relevanz dieser Verschlechterung ist bisher noch nicht klar. Auch bei der Erfassung der Lebensqualität (gemessen anhand des SGRQ) 7

8 wurde für die Gruppe, die weiter ICS erhielt, ein geringer Vorteil beobachtet (p = 0,047), während sich bezüglich der Dyspnoe keine Gruppenunterschiede ergaben [40]. Zusammengefasst gibt die Studie einen ersten Hinweis dafür, dass bei Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD und erhöhtem Exazerbationsrisiko, ICS erfolgreich ohne eine Erhöhung der Exazerbationsrate abgesetzt werden können, unter der Voraussetzung, dass die Patienten weiterhin mit einer Kombination aus LABA und LAMA behandelt werden. Inwiefern sich die beobachtete Verschlechterung der Lungenfunktion auf den weiteren Krankheitsverlauf auswirkt, sollte in weiteren Studien untersucht werden. 4. Fazit Nach den aktuellen GOLD-Empfehlungen werden COPD-Patienten anhand von Lungenfunktion, Symptomschwere und Exazerbationen in der Vorgeschichte in 4 Gruppen eingeteilt. Die Auswahl der Medikation orientiert sich an dieser Einteilung. Langwirkende Bronchodilatatoren bilden die Grundlage der pharmakologischen Behandlung der COPD, während inhalative Steroide nur bei Patienten mit hohem Exazerbationsrisiko eingesetzt werden sollten. Bei Patienten, die unter Therapie mit einem langwirkenden Bronchodilatator noch symptomatisch sind, wird eine duale Bronchodilatation bestehend aus einer Kombination aus LABA und LAMA empfohlen. Kürzlich wurden 2 LABA / LAMA- Fixkombinationen zugelassen, und weitere befinden sich im Zulassungsverfahren. LABA / LAMA-Fixkombinationen haben in Studien bewiesen, dass sie sich positiv auf die Symptome und Lebensqualität von COPD-Patienten auswirken. Diese positive Wirkung war nicht nur gegenüber Placebo zu beobachten, sondern auch gegenüber den LABA- und LAMA-Monotherapien. Beide Substanzklassen wirken komplementär und können so möglicherweise bei vielen Endpunkten einen stärkeren Effekt erzielen als die Einzelsubstanzen. Ferner können die Fixkombinationen auch das Auftreten von Exazerbationen reduzieren. In der Praxis wird jedoch momentan noch zu selten die duale Bronchodilatation eingesetzt und zu häufig ICS verschrieben. Es kann erwartet werden, dass die Bedeutung der ICS-Therapie der COPD in Zukunft eher abnehmen wird. ICS sollten aufgrund ihres Nebenwirkungsrisikos nur eingesetzt werden, wenn der Patient trotz optimaler Bronchodilatation häufig Exazerbationen aufweist. COPD-Patienten mit geringem Exazerbationsrisiko sollten hingegen keine ICS, sondern eine optimale bronchodilatatorische Therapie (z.b. mittels LABA / LAMA-Kombination) erhalten. Darüber hinaus zeigen neue Daten, dass bei einem Patienten, der bereits ICS in Kombination mit langwirkenden Bronchodilatatoren erhält, die Steroid-Therapie beendet werden kann, ohne dass eine Destabilisierung der Erkrankung hervorgerufen wird. 5. Literatur [1.] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2014, abgerufen am: [2.] Halbert RJ, Natoli JL, Gano A, et al. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2006;28(3): [3.] Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet 2012;380(9859): [4.] Vogelmeier C, Buhl R, Criée C, et al. Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD). Pneumologie 2007;61(5):e1 e40 [5.] Kessler R, Partridge MR, Miravitlles M, et al. Symptom variability in patients with severe COPD: a pan-european cross-sectional study. Eur Respir J 2011;37(2): [6.] Halpin DM, Decramer M, Celli B, et al. Exacerbation frequency and course of COPD. 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9 [23.] Zhong N, Wang C, Zhou X, et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol / fluticasone combination (SFC) in patients with COPD: the LANTERN study. 2014, ERS 2014 München [24.] Geßner C, Schürmann W, Förster K, et al. QVA149 einmal täglich zeigt eine überlegene Verbesserung der Lungenfunktion im Vergleich zu Tiotropium plus Formoterol: die QUANTIFY-Studie. 2014, DGP 2014 Bremen [25.] Wedzicha JA, Dahl R, Buhl R, et al. Pooled safety analysis of the fixeddose combination of indacaterol and glycopyrronium (QVA149), its monocomponents, and tiotropium versus placebo in COPD patients. Respir Med 2014; 108(10): [26.] Celli B, Crater G, Kilbride S, et al. Once-daily umeclidinium / vilanterol 125/25 mcg therapy in COPD: a randomized, controlled study. Chest 2014;145(5): [27.] Donohue JF, Maleki-Yazdi MR, Kilbride S, et al. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium / vilanterol 62.5 / 25 mcg in COPD. Respir Med 2013;107(10): [28.] Decramer M, Anzueto A, Kerwin E, et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2014;2(6): [29.] Donohue JF, Niewoehner D, Brooks J, et al. Safety and tolerability of once-daily umeclidinium / vilanterol 125 / 25 mcg and umeclidinium 125 mcg in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from a 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Respir Res 2014;15:78 [30.] Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach 35a SGB V Indaca terol / Glycopyrronium 2014, / _AM-RL-XII_Indacaterol-Glycopyrronium_ D-081_BAnz.pdf. abgerufen am: [31.] Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361(9356): [32.] Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356(8): [33.] Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide / formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21(1):74 81 [34.] Suissa S, Dell'Aniello S, Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax 2012;67(11): [35.] Herth F, Wedzicha W, Decramer M, et al. Ein neuartiges Studiendesign zum Vergleich von QVA149 einmal täglich und Salmeterol / Fluticason zweimal täglich bei der Reduktion von COPD-Exazerbationen: die FLAME-Studie. Pneumologie 68(S 01):P172 [36.] Price D, Yawn B, Brusselle G, et al. Risk-to-benefit ratio of inhaled corticosteroids in patients with COPD. Prim Care Respir J 2013;22(1): [37.] Steurer-Stey C, Dallalana K, Jungi M, et al. Management of chronic obstructive pulmonary disease in Swiss primary care: room for improvement. Qual Prim Care 2012;20(5): [38.] Glaab T, Vogelmeier C, Hellmann A, et al. Guideline-based survey of outpatient COPD management by pulmonary specialists in Germany. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7: [39.] Rossi A, Guerriero M, Corrado A. Withdrawal of inhaled corticosteroids can be safe in COPD patients at low risk of exacerbation: a reallife study on the appropriateness of treatment in moderate COPD patients (OPTIMO). Respir Res 2014;15:77 [40.] Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med 2014;371(14): Impressum Autor: Prof. Dr. med. Dieter Ukena Klinikum Bremen-Ost ggmbh, Bremen Redaktion: Dr. Maren Klug KW medipoint, Köln Layout: Susanna Mokroß KW medipoint, Köln Veranstalter: CME medipoint, Nürnberg Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung. 9

10 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche Aussage zur COPD ist richtig? a) COPD tritt am häufigsten bei den unter 40-Jährigen auf. b) Giemen ist oftmals das Initialsymptom einer COPD. c) Morgendliche Symptome werden von vielen Patienten als am schlimmsten wahrgenommen. d) Exazerbationen haben keinen Einfluss auf das Mortalitätsrisiko. e) Asthma und COPD können nicht gemeinsam vorkommen. 2. Ein COPD-Patient mit hoher Symptomlast aber geringer Lungenfunktionseinschränkung (FEV 1 -Wert von 80 %) hat in den vorangegangen 2 Jahren keine Exazerbation erlitten. Welcher GOLD-Gruppe würden Sie diesen Patienten zuordnen? a) A b) B c) C d) D e) Keiner der Gruppen 3. Welche Therapieoption werden für Patienten der GOLD-Gruppe B empfohlen? a) LAMA oder LABA, LAMA + LABA b) SAMA oder SABA; LAMA oder LABA c) ICS + LABA oder LAMA; LAMA + LABA d) ICS + LABA und / oder LAMA; LAMA + LABA e) LAMA + LABA; LAMA + PDE4i 4. Welche Aussage zur pharmakologischen Therapie von COPD ist falsch? a) Langwirkenden Bronchodilatatoren werden in den GOLD-Gruppen A D als Therapieoptionen empfohlen. b) Eine Langzeitbehandlung mit ICS sollte nach GOLD-Empfehlungen nur bei Patienten mit schwerer bzw. sehr schwerer COPD und häufigen Exazerbationen eingesetzt werden. c) Eine Kombinationstherapie, bestehend aus einem LABA und einem LAMA, wird momentan bei Patienten ab Gruppe B empfohlen. d) Die Zugabe von β2-sympathomimetika reduziert vermutlich die Freisetzung von Acetylcholin und unterstützt somit die muskelrelaxierende Wirkung von Anticholinergika. e) Anticholinergika reduzieren vermutlich indirekt die Aktivität von β2-adrenorezeptoren. 5. Welche Wirkstoffkombination besteht nicht aus LABA/LAMA? a) Indacaterol / Glycopyrronium b) Umeclidinium / Vilanterol c) Formoterol / Budenosid d) Formoterol / Aclidinium e) Olodaterol / Tiotropium 10

11 6. Welche Aussage zur Fixkombination Indacaterol/Glycopyrronium ist falsch? a) Die in Deutschland zugelassene Wirkstoffstärke beträgt 85 µg Indacaterol / 43 µg Glycopyrronium pro Einzelinhalation (abgegebene Dosis). b) In der QUANTIFY-Studie konnte bezüglich der Lebensqualität eine Nicht-Unterlegenheit der Fix kombination gegenüber der freien Kombination aus Tiotropium und Formoterol gezeigt werden. c) In einer gepoolten Analyse an über Patienten konnte unter Indacaterol / Glycopyrronium im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Mortalitätsrisiko beobachtet werden. d) Unter Indacaterol / Glycopyrronium zeigte sich in der SPARK-Studie im Vergleich zu seiner Monokomponente Glycopyrronum keine Verbesserung der Rate an COPD-Exazerbationen. e) Indacaterol / Glycopyrronium wurde bei Patienten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie aus der freien Kombination von Tiotropium und Formoterol mit COPD Stufe II ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen zugesprochen. 7. Welche Aussage zur Fixkombination Umeclidinium/Vilanterol ist richtig? a) Die Fixkombination steht seit 2003 zur Verfügung. b) Die in Deutschland zugelassene Wirkstoffstärke beträgt 55 µg Umeclidinium / 22 µg Vilanterol pro Einzelinhalation (abgegebene Dosis). c) Die in Deutschland zugelassene Wirkstoffstärke beträgt 125 µg Umeclidinium / 25 µg Vilanterol pro Einzelinhalation (abgegebene Dosis). d) In einer 52-wöchigen Sicherheitsstudie traten unter Umeclidinium / Vilanterol signifikant mehr Pneumonien als unter Placebo auf. e) Der Wirkstoffkombination Umeclidinium / Vilanterol wurde bei Patienten mit COPD Stufe III ein Hinweis für einen ausgeprägten Zusatznutzen zugesprochen. 8. Welche Aussage zu ICS ist falsch? a) ICS sollten in Gruppe D als Monotherapie eingesetzt werden. b) Eine Langzeittherapie wird nur bei Patienten mit schwerer bzw. sehr schwerer COPD, die zu häufigen Exazerbationen neigen, empfohlen. c) COPD-Patienten ohne Exazerbationen profitieren von einer Behandlung mit LABA / LAMA vermutlich stärker als von einer LABA / ICS-Kombination. d) ICS sind mit einem erhöhten systemischen Nebenwirkungsrisiko verbunden. e) Im Praxisalltag werden zu oft ICS bei Patienten eingesetzt, die keine Indikation dafür haben. 9. Auf welche Aussage deuten die Ergebnisse der OPTIMO-Studie hinsichtlich der Beendigung einer ICS- Therapie hin? a) ICS können bei Patienten mit einem hohen Exazerbationsrisiko gefahrlos abgesetzt werden. b) ICS können bei Patienten mit einem hohen Exazerbationsrisiko problemlos durch Roflumilast ersetzt werden. c) ICS können bei Patienten mit einem geringen Exazerbationsrisiko abgesetzt werden, solange die Patienten weiterhin eine Erhaltungstherapie mit einem Bronchodilatator erhalten. d) ICS können bei Patienten mit einem geringen Exazerbationsrisiko abgesetzt werden, solange die Patienten anschließend mit oralen Steroiden behandelt werden. e) Das Absetzen von ICS bei Patienten mit einem geringen Exazerbationsrisiko führt zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion. 10. Welche Aussage zur WISDOM-Studie ist falsch? a) Die Hälfte der Patienten wurde mittels Tripeltherapie (LABA, LAMA und ICS) behandelt, während in der Vergleichsgruppe das ICS über 12 in 3 Stufen ausgeschlichen wurde. b) Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer moderaten oder schweren Exazerbation war zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. c) Nach dem Absetzen des ICS ergab sich eine deutliche Verbesserung der Lungenfunktion. d) Bei der Lebensqualität wurde für die Gruppe, die weiter ICS erhielt, ein geringer Vorteil beobachtet. e) Bezüglich der Dyspnoe ergaben sich keine Gruppenunterschiede. 11

12 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Duale Bronchodilatation Fortschritte in der COPD-Therapie VNR: Gültigkeitsdauer: Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der Landesärztekammer Bayern: Ab 7 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax-Nr Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: Außendienst-Stempel EFN bzw. Barcode Aufkleber EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben 1 2 a b c d e Frau: Herr: 3 4 Titel, Vorname, Name Straße, Hausnummer PLZ, Ort Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu Ort / Datum Unterschrift Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt - Klinik angestellt - sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet: Arztstempel Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CME medipoint, Tel: / info@cme-medipoint.de

13 Evaluation der Fortbildung Duale Bronchodilatation Fortschritte in der COPD-Therapie Diese Fortbildung wurde durch die bayrische Landesärztekammer für den Erwerb des Fortbildungszertifikates anerkannt. Bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluationsbogens an den Veranstalter bei. Die Beantwortung der Evaluation ist freiwillig. Fax-Nr Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr, 6 = gar nicht) A) Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbildung haben sich erfüllt. B) Während des Durcharbeitens habe ich fachlich gelernt. C) Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit. D) Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität des Textes sind sehr gut. E) Der Aufwand für die Bearbeitung hat sich (zeitlich und organisatorisch) gelohnt. F) In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt. G) Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten: ja nein H) Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt: % Präsenzveranstaltungen % digitale Fortbildung (Online, CD) % schriftliche Fortbildungen I) Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte der Thematik nicht erwähnt? ja nein Wenn ja, welche? zu knapp abgehandelt? ja nein Wenn ja, welche? überbewertet? ja nein Wenn ja, welche? J) Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen? Vielen Dank für Ihre Mitarbeit! CME medipoint, Tel: / info@cme-medipoint.de