Human-Albumin in der Hepatologie: Effiziente und evidenzbasierte Volumentherapie

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1 Human-Albumin in der Hepatologie: Effiziente und evidenzbasierte Volumentherapie Die Leberzirrhose ist eine chronische Erkrankung unterschiedlicher Pathogenese, die durch eine hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet ist. Hierzu tragen Folgekomplikationen der Erkrankung wie Aszites, spontan bakterielle Peritonitis (SBP) und hepatorenales Syndrom (HRS) wesentlich bei. In allen drei Indikationen ermöglicht eine Substitutionstherapie mit Human-Albumin eine deutliche Verbesserung der Behandlungsergebnisse. Human-Albumin wird daher in internationalen und nationalen Leitlinien als einziges Kolloid zur Erstlinientherapie dieser Komplikationen empfohlen. 1,2,3 Ursachen und Krankheitsbild der Leberzirrhose Eine Leberzirrhose ist die Folge einer chronischen Erkrankung des Organs, bei der die normale Architektur der Leber zerstört und das ursprüngliche Parenchym durch Bindegewebe ersetzt wird. Hierdurch schrumpft und verhärtet die Leber und kann ihre vielfältigen Funktionen zunehmend nicht mehr erfüllen. Häufigste Ursache der Erkrankung in den westlichen Industrieländern sind Schädigungen der Leberzellen durch Alkoholabusus (ca. 60%) oder eine chronische Infektion mit Hepatitis B oder C (ca. 30%). Deutlich seltener geht sie auf eine Autoimmun-Hepatitis oder die lebertoxische Wirkung von Medikamenten zurück. Mit einer Inzidenz von 250 pro Einwohner ist die Leberzirrhose eine häufige Erkrankung, wobei Männer etwa doppelt so oft betroffen sind wie Frauen. 4 Die Zirrhose verläuft in der Regel zunächst symptomlos und wird in diesem Stadium häufig nur zufällig aufgrund veränderter Leberwerte entdeckt. Mit zunehmendem Funktionsverlust des Organs klagen die Patienten über Abgeschlagenheit und Leistungsverlust und es zeigen sich typische Hautzeichen, wie sternförmige Neubildungen von Blutgefäßen oder eine Rötung der Handballen. Ist bereits ein großer Teil der Leber zerstört, kann sich dies z.b. in Gelbsucht, Abmagerung und Störungen der Gehirnfunktion (hepatische Enzephalopathie) bis hin zum Koma äußern. Da die geschädigte Leber zu wenig Gerinnungsfaktoren erzeugt, können zudem verstärkt Blutungen auftreten. 4 Leberzirrhose als Ursache eines Aszites Die Leberzirrhose ist mit rund 75% der Fälle die häufigste Ursache des Aszites, einer Ansammlung von Flüssigkeit in der Bauchhöhle. 2 Rund die Hälfte der Patienten mit Leberzirrhose entwickelt diese Komplikation innerhalb von zehn Jahren nach Diagnosestellung, was mit einer sehr schlechten Prognose verbunden ist. So versterben ca. 50% der Patienten mit Aszites innerhalb von zwei Jahren nach seinem ersten Auftreten, woran damit assoziierte Erkrankungen, wie spontan bakterielle Peritonitis oder hepatorenales Syndrom einen wesentlichen Anteil haben. 2 Die Entstehung eines Aszites bei Patienten mit Leberzirrhose ist multifaktoriell bedingt. Primäre Ursache ist, dass sich das Blut aus der Pfortader vor der nicht mehr regulär perfundierten fibrotischen Leber staut (portale Hypertension). Hierdurch erhöht sich der

2 hydrostatische Druck in der Pfortader und den vorgeschalteten Blutgefäßen des Darms (splanchnisches System). Um dem entgegenzuwirken schüttet der Körper Vasodilatoren wie Stickstoffmonoxid aus, die eine Senkung des arteriellen Drucks im splanchnischen System bewirken. Infolge der Gefäßerweiterung sammelt sich jedoch sehr viel Blut in den Darmgefäßen an, so dass trotz gleichbleibender Blutmenge ein effektiver Volumenmangel im Kreislauf entsteht. Hierdurch sinkt der Widerstand in den peripheren Gefäßen und es kommt zu einem systemischen Blutdruckabfall, den der Körper durch die Stimulation des sympathischen Nervensystems sowie eine höhere Retention von Wasser und Natrium in den Nieren zu kompensieren versucht. Die hiermit verbundene Erhöhung des hydrostatischen Drucks im splanchnischen System führt nun zum Austritt von Flüssigkeit aus den Gefäßen in die Bauchhöhle und es kommt zum Aszites. Da die zirrhotische Leber zudem oft nur noch wenig Albumin produziert (Hypoalbuminämie), kann der hieraus resultierende Abfall des onkotischen Drucks in den Gefäßen diese Situation weiter verschärfen. 2,5 Stadien und Therapie des Aszites Je nach Ausprägung unterscheidet man drei Stadien des Aszites: 2 Stadium 1: nur durch Ultraschall nachweisbar Stadium 2: mäßige symmetrische Dehnung des Abdomens Stadium 3: starke Dehnung des Abdomens Im Stadium 1 des Aszites erfolgt in der Regel noch keine spezifische Therapie, jedoch kann eine diätetische Natriumrestriktion empfohlen werde. Basistherapie im Stadium 2 ist neben der Natriumrestriktion die Behandlung mit einem Diuretikum, wobei primär der Aldosteron- Antagonist Spironolacton eingesetzt werden sollte. Bei inadäquatem Therapieerfolg ist die zusätzliche Gabe eines Schleifendiuretikums (z. B. Furosemid) indiziert. 1,2 Liegt ein Aszites im Stadium 3 vor, ist eine großvolumige Parazentese eine mögliche Therapieoption. Hierbei kommt es nach der Entnahme größerer Flüssigkeitsmengen von mehr als 5-6 Litern jedoch zu einer weiteren Verminderung des effektiven Blutvolumens, die in eine Parazentese-induzierte zirkulatorische Dysfunktion (PICD) münden kann. Diese führt zu einem weiteren Anstieg der Flüssigkeitsretention in den Nieren, was mit einem rascheren Wiederauftreten des Aszites und einer Verschlechterung der Prognose verbunden ist. 2 Um dem Auftreten einer PICD vorzubeugen, ist eine Volumenersatztherapie indiziert. Hierzu empfehlen sowohl die europäischen als auch die US-amerikanischen Leitlinien bei einer großvolumigen Parazentese von >5 Liter ausschließlich die intravenöse Gabe von Human- Albumin in einer Konzentration von 8 g pro Liter abgelassener Aszitesflüssigkeit. 2,3 Gleiches gilt für die deutschen S3-Leitlinien, wobei die Dosisempfehlung hier 6-8 g Human-Albumin pro Liter Aszites beträgt. 1 Werden weniger als 5 Liter Aszites entfernt, können auch andere Plasmaexpander verwendet werden, jedoch empfehlen die europäischen Leitlinien auch hier den bevorzugten Einsatz von Human-Albumin. 2 Rationale dieser Empfehlungen sind Studienergebnisse, die deutliche Vorteile für Human- Albumin bei großvolumiger Parazentese gegenüber anderen Volumenersatztherapien belegen. So ergab eine Metaanalyse, die 17 randomisierte Studien mit insgesamt Patienten umfasste, dass Human-Albumin im Vergleich zu anderen Plasmaexpandern (HES, Dextran, Gelatine, hypertone Salzlösung) oder Vasokonstriktoren die Inzidenz einer PICD um 61% reduzierte, wobei die Subgruppenanalysen hierbei gegenüber jedem anderen

3 Präparat signifikante Vorteile zeigten. Darüber hinaus senkte Human-Albumin im Gesamtvergleich auch die Mortalität um 36%. 6 Um ein Wiederauftreten des Aszites zu verhindern, empfehlen die europäischen und USamerikanischen Leitlinien nach Parazentese und Volumensubstitution den Einsatz von Diuretika. 2,3 Hierbei zeigte eine dreijährige prospektive Studie mit 126 Patienten, dass die zusätzliche tägliche Gabe von Human-Albumin eine signifikant höhere Ansprechrate auf die Therapie bewirkte, als die alleinige Behandlung mit Diuretika (p<0,05). Mit der Kombination behandelte Patienten hatten zudem ein signifikant geringeres Risiko, erneut einen Aszites zu entwickeln oder hospitalisiert zu werden (beide p<0,02). 7 Spontane bakterielle Peritonitis Bei rund 10% der hospitalisierten und etwa 3,5% der ambulant behandelten Aszites- Patienten kommt es zu einer spontan bakteriellen Peritonitis (SBP). 2 Hierbei handelt es sich um eine Infektion der Aszitesflüssigkeit mit Bakterien aus dem Darmtrakt, die je nach dem Vorliegen weiterer Risikofaktoren mit einer Mortalität von 10-50% einhergeht. 8,9 Aus diesem Grund wird bei allen Aszites-Patienten ein Screening auf SBP empfohlen, umso mehr als die Erkrankung häufig symptomlos verläuft. Da ein Nachweis der Erreger mittels Bakterienkulturen häufig nicht möglich ist, beruht die Diagnose der SBP primär auf der Zahl der im Aszites befindlichen Granulozyten. Hierbei gilt ein Wert von mehr als 250 Zellen/µl als beweisend, wonach unverzüglich mit einer empirischen Antibiotikatherapie begonnen werden sollte. 1,2 Trotz des Einsatzes von Antibiotika kommt es bei rund 30% der Patienten zu einem Nierenversagen oder einem hepatorenalen Syndrom (s.u.), was wesentlich zur hohen Mortalität der SBP beiträgt. 9,10 Als Ursache vermutet man eine Abnahme des effektiven arteriellen Blutvolumens, bedingt durch die vasodilatatorische Wirkung proinflammatorischer Zytokine, was der Körper durch Steigerung der Flüssigkeitsretention mittels des Renin- Angiotensin-Systems auszugleichen versucht. 10,11 Ein besonders hohes Risiko für ein Nierenversagen besteht hierbei bei Patienten mit einem Serum-Bilirubin >4 mg/dl oder einem Serum Kreatinin >1 mg/dl. 12 Einsatz von Human-Albumin bei SBP Zur Vorbeugung dieses Risikos empfehlen die europäischen Leitlinien zusätzlich zur Antibiose eine Volumensubstitution mit Human-Albumin, die zur Sicherheit auch Patienten mit niedrigeren Bilirubin- oder Kreatinin-Werten erhalten sollten. 2 Diese Empfehlung basiert primär auf den Ergebnissen einer randomisierten Studie mit 126 SBP-Patienten, die entweder nur das Antibiotikum Cefotaxim oder eine Kombination des Cephalosporins mit Human-Albumin erhielten. Obwohl die Infektion in beiden Armen bei fast allen Patienten ausheilte, kam es bei deutlich mehr Patienten unter der alleinigen Antibiotikagabe zu einem Verlust der Nierenfunktion (33% vs. 10%), so dass 29% dieser Patienten gegenüber 10% unter der Kombination im Hospital verstarben (p=0,01). Nach drei Monaten betrugen die jeweiligen Mortalitätsraten 41% und 22%. 10 Untermauert werden diese Ergebnisse durch eine aktuelle Metaanalyse von Salerno et al., in die vier randomisierte, kontrollierte Studien mit insgesamt 288 Patienten eingingen. Sie ergab, dass mit Antibiotika und Human-Albumin behandelte SBP-Patienten deutlich seltener eine Nierenfunktionsstörung entwickelten als Patienten, die nur Antibiotika oder zusätzlich

4 ein anderes Kolloid erhielten (8,3% vs. 30,6%). Die Odds Ratios für Nierenfunktionsstörungen waren in den vier Studien hoch konsistent und lagen im Bereich von 0,19 bis 0,30. Zudem zeigte die Analyse bei den mit Albumin behandelten Patienten eine verringerte Mortalität (16% vs. 35,4%), wobei die Odds Ratios jeweils im Bereich zwischen 0,16 und 0,55 lagen. 13 Hepatorenales Syndrom Eine weitere schwerwiegende Komplikation der fortgeschrittenen Leberzirrhose mit Aszites ist ein als hepatorenales Syndrom (HRS) bezeichnetes Nierenversagen, für das andere Ursachen ausgeschlossen werden können. 14 Wie beim Aszites beruht seine Entstehung zunächst auf dem Vorliegen einer portalen Hypertension, die zu einer Vasodilatation im splanchnischen System führt, so dass sich große Mengen an Blut in dessen Gefäßen sammeln. Somit kommt es zu einem effektiven Mangel an Blutvolumen und einem Abfall des systemischen Blutdrucks, den der Organismus durch eine erhöhte Flüssigkeits- und Natriumretention in den Nieren zu kompensieren versucht. Gleichzeitig wird durch Stimulation des symphatischen Nervensystems die Herzleistung erhöht, was aufgrund der bestehenden zirrhotischen Kardiomyopathie jedoch nicht in ausreichendem Maße möglich ist. Hierdurch bleibt der arterielle Blutdruck zu niedrig, worauf die Nieren mit verstärkter Vasokonstriktion reagieren, was letztlich zu ihrer mangelhaften Perfusion und damit zu funktionellem Nierenversagen führt. 2,15,16 Ein HRS kann in zwei Formen vorliegen: 2 Typ 1: Rasch fortschreitendes Nierenversagen (<2 Wochen) mit einem Anstieg des Serum- Kreatinins um mindestens das Doppelte auf 2,5 mg/100 ml Typ 2: Nicht rasch fortschreitendes Nierenversagen mit einem Serum-Kreatinin 1,5 mg/100 ml, oft mit refraktärem Aszites assoziiert 18% der Aszites-Patienten entwickeln bereits innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose ein HRS; nach fünf Jahren sind es 39%. 17 Mit einer Lebenserwartung von insgesamt 3 Monaten ist die Prognose der Patienten sehr schlecht, wobei Patienten mit HRS vom Typ 1 im Durchschnitt sogar nur etwa einen Monat überleben. 2 Bei ihnen ist der Auslöser der Erkrankung häufig ein vorangegangenes Ereignis, wie etwa eine SBP. Einzige kurative Therapieoption bei HRS ist die Lebertransplantation. 2 Um die Diagnose eines HRS zu sichern, wurden vom International Club of Ascites mehrere Kriterien festgelegt. Diese umfassen: Leberzirrhose mit Aszites 2. Serum-Kreatinin 1,5 mg/100 ml 3. Kein Abfall des Serum-Kreatinins nach mindestens 2 Tagen ohne diuretische Therapie und nach Volumenexpansion mit Albumin (1 g/kg KG/Tag, max. 100 g/tag) 4. Keine Zeichen eines Schocks 5. Keine Therapie mit nephrotoxischen Substanzen 6. Keine parenchymatösen renalen Veränderungen Einsatz von Human-Albumin bei HRS Neben seinem Einsatz in der Diagnostik des HRS ist die Gabe von Human-Albumin in

5 Kombination mit einem Vasokonstriktor (zumeist Terlipressin) Therapie der ersten Wahl bei der Behandlung des Typ-1 HRS, die von deutschen, europäischen und US-amerikanischen Leitlinien empfohlen wird. 1,2,3 Ziel der Behandlung ist es, die kausale Blutansammlung im splanchnischen System durch den Einsatz der gefäßverengenden Wirkstoffe zu verringern und gleichzeitig den systemischen Blutdruck durch eine Volumensubstitution anzuheben. 2 Hierdurch kann sich die Nierenfunktion wieder fast bis zum normalen Status verbessern, was eine Überbrückung der Zeit bis zur Transplantation ermöglicht. Wie in mehreren Studien gezeigt werden konnte, war hierbei die Kombination von Terlipressin mit Human-Albumin im Bezug auf die Verbesserung der Nierenfunktion und die Reduktion der Mortalität signifikant wirksamer als die alleinige Gabe von Terlipressin. 19,20,21 Fazit: Human-Albumin ist eine wesentliche, evidenzbasierte Therapieoption für die Behandlung von Komplikationen der Leberzirrhose, wie Aszites, SBP und HRS, deren leitliniengerechter Einsatz zu einer Verringerung der Mortalität in allen drei Indikationen führt. Quellen: 1. Gerbes A.L. et al. S3-Leitlinie Aszites, spontan bakterielle Peritonitis, hepatorenales Syndrom. Z. Gastroenterol 2011; 49: Ginès P. et al. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53: Runyon B. A. AASLD Practice Guidelines Committee. Hepatology 2009;49 (6): (abgerufen März 2013) 5. Wiest R., Schölmerich J. Deutsches Ärzteblatt 2006; Bernardi M. et al. Hepatology 2012;55: Gentilini P. et al. J Hepatol 1999;30: Wiest R. et al Gut 2012;61: Follo A. et al. Hepatology 1994;20: Navasa M. et al. Hepatology 1998;27: Sort P. et al. N Engl J Med 1999;341: Sigal S. H. et al. Gut 2007 ;56(4): Salerno F. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11(2): Arroyo V. et al. Hepatology 1996;23: Ginès P. et al. Lancet 2003;362: Wong F. Hepatol Int 2009; 3: Ginès P. et al. Gastroenterology 1993;105: Salerno F. et al. Gut. 2007; 56: Sanyal A. J. et al. Gastroenterology 2008;134: Martín-Llahí M. et al. Gastroenterology 2008;134: Ortega R. et al. Hepatology 2002;36: Über CSL Behring CSL Behring ist führend im Bereich der Plasmaprotein-Biotherapeutika. Das Unternehmen setzt sich engagiert für die Behandlung seltener und schwerer Krankheiten sowie für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten auf der ganzen Welt ein. Das Unternehmen produziert und vertreibt weltweit eine breite Palette von plasmabasierten und rekombinanten Therapeutika. Therapeutika von CSL Behring werden eingesetzt bei Störungen des Gerinnungssystems einschließlich Hämophilie und von Willebrand Syndrom, Immunmangelkrankheiten sowie zur

6 Behandlung von Patienten mit Hereditärem Angioödem, erblichem Lungenemphysem und neurologischen Störungen. Weitere Produkte finden Anwendung in der Herzchirurgie, bei Organtransplantationen sowie bei der Behandlung von Verbrennungen und in der Prävention von hämolytischen Krankheiten bei Neugeborenen. Mit seinem Tochterunternehmen CSL Plasma betreibt CSL Behring eine der weltweit größten Organisationen zur Gewinnung von Plasma. Weitere Informationen finden Sie auf der Website Kontakt CSL Behring GmbH Dr. Alexander Brychzy Produktmanagement Haemostaseologie Tel.: + 49 (0) Fax: + 49 (0) Alexander.Brychzy@cslbehring.com Agentur: Ralf Steinmetz Haas & Health Partner Public Relations GmbH Tel.: +49 (0) Fax: +49 (0) steinmetz@haas-health.de