Pathophysiologie und Diagnostik von Hämoglinopathien. Dr. Hans Georg Mustafa

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1 Pathophysiologie und Diagnostik von Hämoglinopathien Dr. Hans Georg Mustafa

2 Dr. Hans Georg Mustafa Primärstruktur Zahl, Typ und Abfolge der Aminosäuren Proteinstruktur Sekundärstruktur ß-Faltblatt oder α-helix Tertiärestruktur Räumliche Faltung der α- Helix Quartärestruktur Mehrere Proteine bilden um Funktionsfähig zu werden ein Protein Polymer

3 Dr. Hans Georg Mustafa Synthese des Hämoglobin

4 ab dem 6. Lebensmonat adulte Verhältnisse HbA (%) HbA 2 (%) 1-3 HbF(%) 0-2 Dr. Hans Georg Mustafa Ontogenese des Hämoglobins 14 Tage nach Konzeption Gower 1 (ζ 2 ε 2 ) ("zeta-epsilon") erste Bildung Gower 2 (α 2 ε 2 ) ("alpha-epsilon") im Dottersack Portland (ζ 2 γ 2 ) ("zeta-gamma") Fetales Hämoglobin ab 5.-9 Gestationswoche HbF hepato-lieneale Hämatopoese ab 12. Gestatiosnwoche HbF 70% bis zur Geburt HbA 20% Medulläre Hämatopoese ab der Mitte der Gravidität Ausschließlich medulläre Hämatopoese ab der Geburt

5 Dr. Hans Georg Mustafa Zusammensetzung des HB im Blut >95% HbA 2 a und 2 b Globinketten ( Struktur a2b2) HbA2 2 a und 2 d Globinketten ( Struktur a2d2) HbF 2a und 2g-Globinketten ( Struktur a2g2) Hba1c entsteht sekundär in den Erythrozyten nach Bindung eines Glucosemoleküls an HbA

6 Dr. Hans Georg Mustafa Hb A Hb F Hb A 2

7 Populationsgenetik Hb S Hb C Hb D Hb E Deutsches Ärzteblatt 2011 Dr. Hans Georg Mustafa Malaria Sichelzellanämie

8 Dr. Hans Georg Mustafa Thalassämien Quantitative Beinträchtigung der Globinkettensynthese a-thalassämien a + und a 0 Einteilung je nach der Anzahl der betroffenen Gene auf einem Chromosom b-thalassämien b + und b 0 Nach Ausmass der Restaktivität eines einzelnen b Gens Klinik korreliert mit der Menge an reduziert synthetisierter Globinkette Stabilität der verhandenen Globinketten Hypochromie Mikrozytose Anämie unterschiedlicher Ausprägung Anomale Hämoglobine Qualitativ strukturelle Veränderung des Hämoglobins HbS, HbC Hämoglobine mit herabgesetzter Löslichkeit Instabile Hämoglobine ( Hb Köln) mit gestörter O 2 -Transportfunktion Thalassämische Hämoglobinopathien ( HbE, Hb Lepore ) Heterogene Klinik Anämie Hämolyse Zyanose Polyglobulie

9 Hämoglobinopathien sind: monogene Erbkrankheiten autosomal rezessiv Dr. Hans Georg Mustafa

10 Thalassämie α - Thalassämie: minima: heterozygot α + Minor: heterozygot α 0 oder homozygot α + HbH: compound Heterozygotie α + α 0 Klinisch: Splenonmegalie Hämolytische Krisen: Infektionen, Schwangerschaft und oxidierende Substanzen Hb Barts s: homozygote α 0 Klinik: Anämie: Hämolyse im Vordergrund Reti erhöht. Cave: Eisensubstitution kontraindiziert. ß - Thalassämie Trait: heterozygot ß +, ß 0. Klinisch meist unauffällig Intermedia: homozygot ß + oder compound heterozygot ß + /ß ++ Klinisch Hepatosplenomegalie, Hyperplasie der Markräume + Eisenüberladung Major: Homozygot ß + oder compound heterozygot ß + /ß 0 Klinisch: Schwere transfusionspflichtige Anämie mit ausgeprägter Dyserythropoese Dr. Hans Georg Mustafa

11 Diagnostisches Vorgehen Das Blutbild Dr. Hans Georg Mustafa

12 Laborwerte bei Thalassämie Parameter Normal Heterozygot Homozygot Hb (g/dl) MCV (fl) Reti ( ) HbA (%) HbA2 (%) HbF (%) Eisen / Ferritin Mentzer Formel MCV/RBC Huber Herklotz MCH x RDW + RDW = HH RBC x 10 <13 Signifikant für α Thalassämien < 20 (Gilt nur bei MCH < 27) Dr. Hans Georg Mustafa

13 Dr. Hans Georg Mustafa Anomale Hämoglobine Zur Zeit sind an die 1000 Varianten beschrieben. Sie betreffen sämtliche Globinketten häufigste Formen Varianten der beta-kette a b Hb S Hb C Glu6Val Glu6Lys b a Hb E Hb D Glu26Lys Glu121Gln

14 Anomale Hämoglobine Hämoglobinvarianten mit verringerte Löslichkeit Aggregationsneigung der Erythrozyte beeinträchtigt Flexibilität der Erythrozytenmembran Verschluss von Kapillaren Verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten Gefässverschlußkrisen Chronisch hämolytische Anämie HbS, HbC Hämoglobinvarianten mit Präzipitationsneignung Instabile Hämoglobine denaturieren und präzipitieren spontan unter dem Einfluss von physikalischen und chemischen Agentien Bilden Heinz`sche Innenkörper kongenitale hämolytische Anämie

15 Symptome der anomalen Hämoglobine Funktionsstörung Symptome Nicht obligat vorhanden Erhöhte Instabilität Erhöhte Oxidierbarkeit Hämolyse Zyanose Anämie Polyglobulie Erniedrigte 0 2 Affinität Anämie, Zyanose Erhöhte 0 2 Affinität Polyglobulie

16 HbS Punktmutation im b-globin-gen homozygot heterozygot HbS 70 90% HbF HbA fehlt HbS < 50%

17 HbS Im deoxygenierten Zustand Änderung der Löslichkeit Aggregationsneigung Membranschädigung der Ery Sichelzellen Gefäßverschlüsse Extravasale Hämolyse( Milz,RES) Intravasale Hämolyse Freisetzung von Hb Organverschlüsse ( Niere,Lunge,ZNS) Rez. Milzinfarkte Verlust der Milzfunktion KnochemarkFettembolien Infektneigung

18 Punktmutation an der gleichen Stelle wie HbS, aber andere Aminosäure homozygot leichte bis mässige hämolytische Anämie heterozygot gesund HbC ist in der Zelle weniger gut lösbar als HbA, liegt in präkristalliner Form vor. Durch die Oxygenierung wird die Kristallisierung begünstigt. Bei der Deoxygenierung in den Kapillaren bilden sich die Kristalle wieder zurück. Keine Gefässverschlüsse!! Erythrozyten verformen sich mit der Zeit zu Sphärozyten und werden in der Milz zerstört.

19 Struktureller Defekt kombiniert mit Falsche Prozessierung auf RNA-Ebene führt zu verminderter b Globinsynthese homozygot heterozygot Hypochrome Anämie Ausgeprägte Erythrozytose Retikulozyten normal Targetzellen ( 25%-75% aller Ery) Kombinationen mit a oder b Thalassämie sind häufig Leichte Hypochromie Vorkommen: häufigste Hämoglobinanomalie Thailand, Laos, Bura, Malaysia, Kombods compound- Heterozygotie Compound Heterozygotie mit b Thalassämie führt zu einer Thalassämie intermedia bis major Mittlelschwere bis schwere hypochrome, dyserythropoetische, hämoöytische Anämie Erythrozytenmorphologie : Anisozytose, Poikilozytose, Hypochromie,Tragetzellen,Normoblasten Häufig in Südostasien

20 Hb Lepore Hybridkette eine db-fusionsgen statt b Globinkette, wird vermindert gebildet homozygot Thalassämia intermedia heterozygot Thalassämia minor Kombinationen mit HbS oder b- Thalassämien führen zu schweren Krankheitsbildern

21 HbA1c 8160 Hba1c8180 Fructosamin Zusatzpeak Messung Hopp Ergebnis Hoppmeier 6,6 7,4 279 Peak E nicht messbar 26% HbA2, Hb AE heterozygot 5,9 6,7 Duplex offiziell verschickt 5,5 5,7 216 Duplex 5,7 4,1 238 Peak E nicht messbar pathologisch eine Fraktion mit 48% in HbF Region, seltene Variante 4,9 5,3 Peak E nicht messbar 11% HbA2, Hb Lepore heterozygot 5,4 HbC korrekt Hb AC 5,3 334 HbS korrekt Hb AS n.m. 3,6 266 Peak E nicht messbar HbE disease ( EE) 5 4,9 319 HbA1c korrekt korrekt normal n.m. 7,0 249 Duplex offiziell verschickt 6,6 6,9 258 HbS korrekt Hb AS 5,5 5,7 196 HbS offiziell verschickt 5,0 5,4 196 HbF korrekt Hb F - Erhöhung 5,3 5,5 237 Duplex nicht messbar erscheint normal ( Verunreinigung?) 6,7 7,0 234 normal korrekt normal 4,6 4,8 206 normal korrekt normal 5,1 5,1 206 normal korrekt normal

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24 Heterozygote From der anomalen Hb

25 Homozygote Form der anomalen Hb Hb SC Hb EE Hb SS Dr. Hans Georg Mustafa

26 Hb - Elektrophorese Dr. Hans Georg Mustafa

27 Zusammenfassung Hämoglobinopathien werden Thalassämien und anomale Hb. eingeteilt Anomalien fallen durch Aggregations-, Präzipitationsneigung der Ery, gestörten O2 Transport oder thalassämisches erscheinungsbild auf Klinisch bedeutsam ist das HbS (entweder homozygot oder als compound Heterozygotie) Für die Thalassämien ist in der Regel keine molekularbiologische Abklärung notwendig aber.. Für die Abklärung insbesonders seltener Anomalien sind klinische Information und Fragestellung hilfreich. Dr. Hans Georg Mustafa

28 Heart of Steel (Hemoglobin) von Julian Voss-Andreae Lake Oswego in Oregon

29 Leitsymptome Zynanose Polyglobolie Anämie Dr. Hans Georg Mustafa

30 medilab Medizinisch Diagnostisches Labor Labor Dr. Mustafa Dr. Richter OG Bergstraße Salzburg Tel.: Fax.: Dr. Hans Georg Mustafa