BETA-THALASSÄMIE: Behandlung nach Internationalen Standards. Prim. Univ.-Prof. Dr. Milen Minkov KA Rudolfstiftung St.

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1 BETA-THALASSÄMIE: Behandlung nach Internationalen Standards Prim. Univ.-Prof. Dr. Milen Minkov KA Rudolfstiftung St. Anna Kinderspital

2 Das Hämoglobinmolekül Alpha : Beta = 1:1

3 Klassifikation der Hämoglobinkrankheiten Thalassämien (verminderte Produktion normaler Hb-Ketten) Hämoglobinvarianten (Produktion von Hb-Ketten mit veränderter Struktur) α-thalassämie α 0 -Thal α + -Thal β-thalassämie β 0 -Thal β + -Thal Hb-E Hb-Lepore Löslichkeit (Hb-S, -C) Instabile Hb (Hb-Zürich, Hb-Köln) Hb with O 2 -Transportdefekt

4 Globinsynthese während der Ontogenese Megaloblast Macrocytes Normocytes Site of cell erythro-type poiesis Percentage Yolk sac Liver α γ HbF = 2α2γ Spleen Bone marrow α β HbA = 2α2β ζ ε β δ γ Birth Post-conceptual age (weeks) Post-natal age (weeks)

5 Beta-thalassämie: Genetik 1. Punktmutationen (häufig) >200 beschriebene Mutationen Ref: Hardison RC et al. HbVar, Human Mutation, Mutationen dominieren in jeder ethnischen Gruppe Ref: Kazazian HH et al., Nature, 1984;310_ Deletionen (selten) β or δβ Lepore Hb (Fusion von δ-β Genen)

6 Erbgang der Thalassämien

7 β-genotyps Homozygotie β / β Compound-Heterozygotie β / β + Homozygotie β + / β + Heterozygotie für dominante β Thal. major Thal. intermedia

8 α/β+γ normales Verhältnis α globin β+γ globin Adult normal individual: HbA: 96-97% HbA 2 : 2-3% HbF: <2%

9 β-thalassämie minor α globin β+γ globin

10 β-thalassämie intermedia β+γ globin α globin

11 β-thalassämie major β+γ globin α globin

12 Klinische Klassifikation der β-thalassämie Homozygoter Status Signifikaner Dysbilanz der α/β Ketten Schwere Anämie im 1. Ljahr Lebenslange Transfusion notwendig Unbehandelt letal bereits im Kindesalter Variabler genetischer Hintergrund Globinkettenproduktion mäßig gestört Ineffiziente Erythrhtopoese, Dx nach dem 1. Ljahr Transfusionen manchmal notwendig Heterozygoter Status Asymptomatisch (Cave! Schwangerschaft) Braucht genetische Beratung β-thalassämie major β-thalassämie intermedia β-thalassämie minor Klinischer Schweregrad

13 S.A., Knabe, 4 J Wegen eines Infekts wird ein Blutbild veranlasst. Status unauffällig. Leuko: 5 G/l Ery 5.35 T/l Hb 10,2 g/dl Hkt 32 % MCV 60 fl MCH 19 pg RDW 14.9 % Reti 17%o Thrombo 254 G/l Targetzellen, keine Anisozytose Hb ephorese: Hb A 95,0%, Hb F 0,5%, HbA 2 4,5% β-thalassämie minor

14 H.A, Knabe 8 Monate Auffallende Blässe, im Rahmen eines Infektes wird Blutbild veranlasst, Eltern aus Ägypten, beide haben leichte mikrozytäre Anämie Status: auffälliges Gesicht, geringgradige Hepatosplenomegalie Leuko 15.9 G/l Ery 4.09 T/l Hb 6,5 g/dl Hkt 22.5 % MCV 55 fl MCH 15.9 pg Reti 55 %o Thrombo 289 G/l Hb-Elektrophorese: HbA 0.0, HbF 97.0, HbA β-thalassämia major

15 Befunde bei β-thalassemie major 1. Anamnese Herkunft aus Risikoländer 2. Blutbild Anämie: Hb Mediane 6.8 g/dl (3,9 9,3) Mikrozytose: MCV Mediane 65.8 fl (57-75) Hypochromie: MCH Mediane 20.9 pg (15-26) Ery-Morphologie: Mikrozytose, Anisozytose, Poikilozytose, Normoblasten 4. Hb-Electrophorese/HPLC: HbA <50%, HbF >50%, HbA 2 <4% 5. Genetik

16 Pathophysiologie im Überblick Überschüssige α-globinketten Denaturation Degradation Bildung von Häm und Hämichrome Chronische Anämie Ineffektive Ineffektive Hämolyse Erythropoese (Markexpansion) Erythropoese Eisenüberladung Iron-mediated toxicity Membranbindung von IgG and C3 Sequestration der beschädigten Erythrozyten Erhöhte Epo-Synthese Unzureichende Gewebsoxygenierung Anämie Splenomegalie Skelettdeformitäten, Osteopenie Erythroid marrow expansion Erhöhte Eisenabsorption Iron overload Olivieri NF, et al. N Engl J Med. 1999;341:

17 MULTIDISZIPLINÄRE BETREUUNG PsychologIn Pflege OphthalmologIn HämatologIn, TransfusiologIn NHO KardiologIn HepatologIn GynecologIn EndocrinologIn

18 VERLAUFSUNTERSUCHUNGEN Regelmäßige klinische Untersuchung (bei jeder Transfusion?) Gewicht & Größe (Altersabhängig, mindestens 1-2x Jahr) Pubertätsstatus (8-18 Jahre, mindestens 2x Jahr) Monatlich Lab (KBB; Chemie: Leber, Niere, Ferritin) OGTT (ab dem 10. Lebensjahr, mindestens 1x Jahr) Jahres Checks: EKG/ECHO, Abdomen-Sono, Audiometrie, Augenkontrolle) Jährlich Lab: Cu, Zn, Se, Mg, VitD3, Ca, Phosphor, Parathormon, ALP; Serumamylase und Lipase, Stuhlelastase; Virologie (Hepatitis, HIV) Körpereisenbestimmung (ab dem 5. Lebensjahr)

19 Behandlung der β-thalassämie Major Transfusion von EK Lebenslang Ziel-Hb vor Transfusion > g/dl Eisenmonitoring und Chelation Deferoxamine (Desferal ) Deferiprone (Ferriprox ) Deferasirox (Exjade ) Behandlung von Komplikationen Hämatopoetische Stamzelltransplantation HLA-passender Spender TIF: Thalassaemia guidelines, 2007

20 Transfusion bei β-thalassämie major Internationale Empfehlungen: Adequate quantity and high quality of blood, transfused in the appropriate way, are the key concepts in the protocol for routine administration of blood to patients with thalassaemia Recommended regimen Child: regular 3-4 weekly blood transfusions, not allowing the Hb level to fall below g/dl Adult: regular blood transfusions, keeping pre-transfusion Hb level at g/dl

21 Transfusionsregime und and Suppression der Erythropoese 52 Patienten mitβ-thalassämie major Hb vor Transfusion: g/dl Die Aktivität der Erythropoese war 1 2 x Norm bei Hb g/dl 1 4 x Norm bei Hb 9 10 g/dl 2 6 x Norm bei Hb g/dl Cazzola M, et al. Br J Haematol. 1995;89:473-8.

22 Guidelines for choosing how much blood to transfuse Thalassaemia International Federation. Guidelines for the clinical management of thalassaemia. 2nd ed

23 Transfusion bei β-thalassämie major Erweiterte Blutgruppentypisierung mindestens Cc,Ee und Kell

24 TRANSFUSIONSTHERAPIE bei β-thalassämie OA Dr. Volker Witt St. Anna Kinderspital

25 OPTIMATCH

26 Immunisierungsrate bei Hämoglobinopathie-Patienten: In adult patients with sickle cell anaemia the alloimmunization rate was described to be 47% [6] and in Thalassemia major patients prevalence of about 30% was observed [7, 8] 6 Aygun B, Padmanabhan S, Paley C, Chandrasekaran V: Clinical significance of RBC alloantibodies and autoantibodies in sickle cell patients who received transfusions. Transfusion. 2002;42: Singer ST, Wu V, Mignacca R, Kuypers FA, Morel P, Vichinsky EP: Alloimmunization and erythrocyte autoimmunization in transfusion-dependent thalassemia patients of predominantly asian descent. Blood. 2000;96: Castro O, Sandler SG, Houston-Yu P, Rana S: Predicting the effect of transfusing only phenotype-matched RBCs to patients with sickle cell disease: theoretical and practical implications. Transfusion. 2002;42:

27 Individualisierte Medizin: Die EKs werden nach einem Algorithmus ausgewählt entsprechend der Kompatibilität und der individuellen Wahrscheinlichkeit der Alloimmunisierung gegen ein bestimmtes EK.

28 Optimatch Best match Programm für chronisch transfusionsbedürftige Patienten des St. Anna Kinderspitals 28

29 z.b. Patient duffy a negativ und duffy b negativ => der Patient ist duffy 0 HOHES RISIKO DER ALLOIMMUNISIERUNG, DA FAST ALLE KAUKASIER DUFFY A/B POSITIV SIND Um eine Versorgung mit duffy a negativen Blut zu ermöglichen, würde man eine Alloimmunisierung gegen E (Ag aus dem Rhesus Komplex) in Kauf nehmen

30 GEWICHTUNG DER AUSWAHL NACH IMMUNOGENITÄT UND VON DER GRUNDSÄTZLICHEN VERFÜGBARKEIT VON KOMPATIBLEN BLUTTYPEN.

31 Optimatch Programm für das best matching von Empfänger und Spender EDV-Suchprogramm nach kompatibelsten EKs beruht auf Abgleich von Antigenprofilen von Empfängern und Spendern (genetisch) Sinnvoll für alle chronisch transfusionspflichtige Patienten hämolytische Anämien, wie Sichelzellanämie, Thalassämie, etc... chron. onkologische Patienten, wie MDS, CLL, CML, etc Derzeit routinemäßig bei allen St. Anna-Kinderspital Patienten mit Hämoglobinopathien

32 Wie wird bei Optimatch vorgegangen? Patient: Genetisches Antigenprofil (65 erythrozytäre Antigene) antransfundierte Patienten (Mischblut) genetisch kann das individuelle Antigenprofil aber trotzdem bestimmt werden Erythrozytenkonzentrate (EK): die genetischen Antigenprofile von mehr als Spendern in der Datenbank vorhanden. Optimatch macht einen Abgleich zwischen den Antigenprofilen der Patienten und aller sich im Lager befindlichen typisierten EKs. Dabei wird nach der Immunogenität der Antigene gewichtet.

33 > 1310* Ergebnisse TRANSFUNDIERTE EK S BEI 52 PATIENTEN SEIT FEBRUAR 2012 KEINE NEU AUFGETRETENEN ALLOIMMUNISIERUNGEN IM BEOBACHTUNGSZEITRAUM *) STAND NOVEMBER 2013

34 Optimatch - Arbeitsgruppe Best-Match- Programm St. Anna Kinderspital Sabine Breuer Herbert Pichler Best-Match- Volker Witt Programm TFM PMU Salzburg Christoph Grabmer Eva Rohde Blutgruppengenotypisierung Peter Rabitsch Brigitte Redl Claudia Hobel Xaver Fanninger Eva Fuchs Dieter W. M. Schwartz Wolfgang R. Mayr Immunologie Andrea Neumahr Elisabeth Schistal Christof Jungbauer

35 Therapeutischer Erythrozytenaustausch Patient Apherese gesunde Ery Patienten Ery Plasma 35

36 Transfusions, iron overload kumulative EK 17. Jun Okt Feb Jun Okt Feb Jun Okt Feb Jun Okt Feb Jun Okt Feb Jun Okt Feb 05 Ferritin EK kum Ferritin

37 Course of erythrocytapheresis waste RBV replaced prbc Hkt HbS%

38 EK-Transfusion ist Fe-Transfusion Grobe Berechnung 1 EK enthält ~200 mg Eisen 0.47 mg Fe/mL Vollblut 1.08 mg Fe/mL pure red cells Genaue Berechnung Fe transfundiert (mg) = Volume transfundiert x Hkt des EK x 1.08 Der Körpereisen bei Erwachsenen beträgt ca. 3 4 g Keine physiologische Mechanismen für Eisenexkretion Porter JB. Br J Haematol. 2001;115:239.

39 EISENMONITORING UND CHELATION bei β-thalassämie OA Dr. Thamer Sliwa Hanusch Krankenhaus