Pharmazeutische Biologie Genetik 6. Vorlesung

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1 Pharmazeutische Biologie Genetik 6. Vorlesung Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de 06/09/11

2 männlich Rezessiver Erbgang +/a +/a weiblich krank Träger Typisch: heterozygote Personen sind gesund (aber Träger) kranke Personen selten (nicht in jeder Generation) unabhängig vom Geschlecht gesunde Nachkommen können das Allel weitervererben (Träger) 06/09/11 2

3 Mukoviszidose, Cystische Fibrose (CF) autosomal-rezessiv vererbt Frequenz ca. 1:2.500 Träger ca. 1:25 (= 4% der Bevölkerung!) betroffenes Gen: CFTR; Locus: 7q31.2 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 1480 Aminosäuren, Chlorid-Transporter Mehr als 550 verschiedene Mutationen im CFTR-Gen sind bekannt Häufigste Mutation: ΔF508 Viele Organe betroffen, insbesondere Lunge und Pankreas verschiedene Therapie-Möglichkeiten Modell für Gentherapie-Entwicklung

4 Mukoviszidose, Cystische Fibrose (CF)

5 Hämochromatose (HFE) autosomal-rezessiv vererbt Frequenz ca. 1:1.000 jeder in Nordeuropa ist Träger! betroffenes Gen: HFE1; Locus: 6p21.3 H = Häm; Fe = Eisen Problem: Patienten haben statt 4-5 g Eisen bis zu 80 g Eisen Therapie: regelmäßiger Aderlass

6 Hämochromatose (HFE)

7 Phenylkenonurie autosomal-rezessiv vererbt Frequenz ca. 1:10000 betroffenes Gen: Phenylalanin-Hydroxylase (PAH); Locus: 12q22- q24.2 Verminderte Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin Folge: schwere Störungen der Gehirnentwicklung bei Säuglingen Keine Therapiemöglichkeit außer lebenslange Einhaltung einer strikt phenylalanin-armen Diät

8 Phenylkenonurie autosomal-rezessiv vererbt Frequenz ca. 1:10000 betroffenes Gen: Phenylalanin-Hydroxylase (PAH); Locus: 12q22- q24.2 Verminderte Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin Folge: schwere Störungen der Gehirnentwicklung bei Säuglingen Keine Therapiemöglichkeit außer lebenslange Einhaltung einer strikt Phenylalanin-armen Diät

9 Sichelzell-Anämie autosomal-rezessiv vererbt Sichelzell-Anämie: Häufigkeit 1:500 in Afrika betroffenes Gen: β-globin normales Hämoglobin: Heterotetramer α2β2 Falschsinn-Mutation in Codon 6 (GAG > GTG; Glu > Val) veränderte Löslichkeit von Deoxy-Hämoglobin veränderte Morphologie der Erythrozyten chronische hämolytische Anämie Gefäßverschlusskrisen

10 Vergleich Sichelzell-Anämie und Thalassämie beide autosomal-rezessiv vererbt Sichelzell-Anämie: Bildung eines nicht funktionellen β-globins Thalassämien: Störungen in der Bildung von α- oder β-globin heterozygote Träger sind weitgehend resistent gegen Malaria Sichelzell-Anämie Thalassämien

11 Rezessiver Erbgang: Humangenetische Beratung Wenn ein Elternpaar bereits ein erkranktes Kind hat, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein zweites Kind ebenfalls krank sein wird? X +a +a + a + a ++ +a +a aa gesund krank 25%

12 Rezessiver Erbgang: Humangenetische Beratung Fallbeispiel: Das Ehepaar Helga und Hans hat je ein Geschwister, das die autosomal-rezessive Krankheit Mukoviszidose aufweist. Sie selbst und ihre Eltern leiden nicht daran. Bislang wurde auch nicht festgestellt, ob einer von ihnen heterozygoter Genträger ist. Wie groß etwa ist das Risiko für ein Kind dieses Paares, an der Mukoviszidose zu erkranken?

13 Autosomal-rezessiver Erbgang Eltern von Helga Eltern von Hans 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 Helga Hans Helga Hans Wahrscheinlichkeit für diese Paarung: 1/3 x 1/3 = 1/9 (11%) Wahrscheinlichkeit krankes Kind: 0% Wahrscheinlichkeit für diese Paarung: 2X (1/3 x 1/3) = 2/9 (22%) Wahrscheinlichkeit krankes Kind: 0%

14 Autosomal-rezessiver Erbgang Eltern von Helga Eltern von Hans 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 1/3 Helga Hans 1/4 1/4 1/4 1/4 Wahrscheinlichkeit für diese Paarung: 4X (1/3 x 1/3) = 4/9 (44%) Wahrscheinlichkeit krankes Kind: 4/9 x 1/4 = 1/9 (11%)

15 X-chromosomaler Erbgang X/Y X/X X/X Typisch: weibliche, heterozygote Träger sind gesund nur männliche Nachkommen können erkranken (müssen aber nicht) über mehrere Generationen auftretend gesunde männliche Nachkommen können das Allel nicht weitervererben 06/09/11 15

16 Hämophilie A X-chromosomal vererbt Frequenz ca. 1: verschiedene Schweregrade betroffenes Gen: Faktor VIII Substitutionstherapie: rekombinanter Faktor VIII Modell für kausale Therapie (Gentherapie)

17 Duchenne Muskeldystrophie (DMD) X-chromosomal vererbt Frequenz ca. 1: Progressiver Verlust der Muskelentwicklung Muskel-Fehlfunktionen in multiplen Organen Symptome nach ca. 3 Jahren Lebenserwartung ca. 30 Jahre betroffenes Gen kodiert Dystrophin Aminosäuren notwendiges Strukturelement in Muskelzellen keine kausale Therapie möglich

18 Fragiles X-Syndrom X-chromosomal vererbt Frequenz ca. 1: :8.000 Trinukleotid-Expansions-Mutation Allgemeine mentale Retardation (Minderbegabung, Lernschwäche, geistige Behinderung) betroffenes Gen: FMR1; Locus: Xq27.3 (CGG)n-Wiederholungen im FMR1-Gen (CGG)6-50 ist normal (CGG) ist pathologisch keine kausale Therapie möglich

19 X-chromosomaler Erbgang: Humangenetische Beratung Wenn ein Elternteil weiß, dass es Träger ist, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, einen kranken Jungen zu bekommen? XY XX X Y X X XX XX XY XY krank 25%

20 Plasmatischer (mitochondrialer) Erbgang 06/09/11 20

21 Plasmatischer (mitochondrialer) Erbgang Typisch: Erbgang folgt NICHT den Mendel'schen Regeln! ausschließlich maternal vererbt Schwere der Erkrankung hängt ab von der Zahl der betroffenen Mitochondrien meist Gene der oxidativen Phosphorylierung betroffen manifestiert in Geweben mit hohem Energieumsatz (Gehirn, Muskeln, Herz, Leber, Niere) 06/09/11 21

22 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (HWG) ist ein Begriff der Populationsgenetik Zur Berechnung dieses mathematischen Modells geht man von einer in der Realität nicht vorzufindenden idealen Population aus, in der sich weder die Häufigkeiten der Allele noch die Häufigkeiten der Genotypen verändern, da diese sich im modellierten Gleichgewicht befinden. Dies bedeutet, dass in einer idealen Population keine Evolution stattfindet, da keine Evolutionsfaktoren greifen und diese den hier konstanten Genpool verändern. 06/09/11 22

23 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (HWG) ist ein Begriff der Populationsgenetik 06/09/11 23

24 06/09/11 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1 A(p) weiblich a(q) männlich A(p) AA(p 2 ) Aa(pq) a(q) Aa(pq) aa(q 2 ) Allelfrequenzen Die Allelfrequenz eines Genpools ist in einer Idealpopulation konstant. Die relativen Häufigkeiten der betrachteten Allele sind zueinander komplementär. p + q = 1 p: relative Häufigkeit des Auftretens des Allels A q: Allelfrequenz des (zu A komplementären) Allels a 24

25 06/09/11 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten: p 2 + 2pq + q 2 = 1 p + q = 1 A(p) weiblich a(q) männlich A(p) AA(p 2 ) Aa(pq) a(q) Aa(pq) aa(q 2 ) Genotypfrequenzen Die Genotypenfrequenz eines Genpools ist in einer Idealpopulation konstant. p2 + 2pq + q2 = 1 p2 = h(aa) 2pq = h(aa) q2 = h(aa) 25

26 Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Die Mukoviszidose (Phänotyp A) ist autosomal-rezessiv (Erkrankung nur bei Genotyp AA) und betrifft in Deutschland eins von Kindern. Die Häufigkeit des Genotyps AA beträgt daher F(AA)= 1:2.500 = 0,0004. Berechnung von p: p 2 = F(AA) = 0,0004 <=> Wurzel aus p 2 = p = 0,02 (d.h. 2 % der Allele in der Bevölkerung sind defekt) Berechnung von q: q = 1 - p = 1-0,02 = 0,98 (d.h. 98 % der Allele sind gesund) Berechnung der Heterozygotenfequenz: F(Aa) = 2 pq = 2 x 0,02 x 0,98 = 0,0392 (d.h. ca. 4 % der Bevölkerung sind gesunde Träger des defekten Gens). Häufigkeit homozygot Gesunder F(aa): F(aa) = q 2 = 0,98 2 = 0, /09/11 26