Anämie Sinnvolle (und unsinnige) Diagnostik
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1 Anämie Sinnvolle (und unsinnige) Diagnostik
2 Alter Hämoglobin P2,5 MCV 95% RI Retikulozyten 95% RI 1 Woche 15, Wochen 13, Mo 10, Mo 9, Mo 10, Mo 11, Mo 11, Mo 11, Jahre 10, Jahre 10, Jahre 11, Jahre 11, Jahre M 12, Jahre W 11, Jahre M 13, Jahre W 11, Seite 2
3 Anämie Differentialdiagnosen Mikrozytär Alimentärer Eisenmangel Eisenmangel bei Blutverlust Eisenverteilung bei Infekt IRIDA = iron refractory iron deficiency anemia β-thalassämia major β-thalassämia minor α-thalassämia minor Sichelzell-Thalassämie HbE-Thalassämie Tumoranämie Chronische Entzündung Normo- oder makrozytär TEC = transitorische Erythroblastopenie Leukämie Aplastische Anämie Chronische Niereninsuffizienz Hypothyreose Blutungsanämie Folsäuremangel Vitamin B12 Mangel Diamond Blackfan Anämie Fanconi-Anämie Hämolytisch Hereditäre Sphärozytose Hereditäre Elliptozytose Sichelzellkrankheit Sichelzell-Thalassämie Paroxysmale nocturnale Hämoglobinurie (PNH) Hämolytisch urämisches Syndrom TTP = Thrombotischthrombozytopenische Purpura Autoimmunhämolyse Seite 3
4 Eisenmangel - Physiologie 5 mg/d 4 mg Blut mg Muskeln mg 25 mg/d Seite 4 Ganz T, Physiol Rev 93: , 2013
5 Anämie Eisenmangel Latenter Eisenmangel Klinisch manifester Eisenmangel Klinisch manifester Eisenmangel Speichereisen vermindert, Funktion noch ungestört vermindertes Gesamtkörpereisen normales oder erhöhtes Gesamtkörpereisen Hb, MCV, Reti Hb Ferritin, Lös. Transferrinrezeptor Hb, MCV, Reti Hb, Ferritin, Lös. Transferrinrezeptor Hb, MCV, Reti Hb, Ferritin oder, Lös. Transferrinrezeptor Seite 5 verzögertes Abstillen, fleischarme Ernährung, Zöliakie, Menorrhagie, verzögertes Abstillen, fleischarme Ernährung, Zöliakie, Menorrhagie, Colitis ulcerosa, Mb.Crohn IRIDA = iron refractory iron deficiency anemia = Mutation im TMPRSS6-Gen = supraphysiologische Wirkung von Hepcidin Tumorerkrankungen Autiommunerkrankungen Colitis ulcerosa, Mb.Crohn Chronische Infektionen
6 Anämie Differentialdiagnosen Mikrozytär Alimentärer Eisenmangel Eisenmangel bei Blutverlust Eisenverteilung bei Infekt IRIDA = iron refractory iron deficiency anemia β-thalassämia major β-thalassämia minor α-thalassämia minor Sichelzell-Thalassämie HbE-Thalassämie Tumoranämie Chronische Entzündung Normo- oder makrozytär TEC = transitorische Erythroblastopenie Leukämie Aplastische Anämie Chronische Niereninsuffizienz Hypothyreose Blutungsanämie Folsäuremangel Vitamin B12 Mangel Diamond Blackfan Anämie Fanconi-Anämie Hämolytisch Hereditäre Sphärozytose Hereditäre Elliptozytose Sichelzellkrankheit Sichelzell-Thalassämie Paroxysmale nocturnale Hämoglobinurie (PNH) Hämolytisch urämisches Syndrom TTP = Thrombotischthrombozytopenische Purpura Autoimmunhämolyse Seite 6
7 Hämoglobine 5 Genorte für Hämoglobinketten auf Chromosom 11: α, α, β, γ, δ, ε, ζ Fetale Hämoglobin-Tetramere: Hb Gower 1 (ζ 2 ε 2 ); Hb Gower 2 (α 2 ε 2 ); Hb Portland (ζ 2 γ 2 ); Hb F (α 2 γ 2 ) Adulte Hämoglobin-Tetramere: HbA1 (α 2 β 2 ); HbA2 (α 2 δ 2 ) Seite 7
8 α-thalassämie 4 Genorte, 4 Schweregrade Normal silent carrier symptomlos α-trait Leichte Anämie HBH disease Leichte Anämie Hydrops fetalis Kein HbF (α 2 γ 2 ), Kein HbA (α 2 β 2 ), kein HbA 2 (α 2 δ 2 ) Letalmutation Seite 8
9 β-thalassämie 2 Genorte, 3 Schweregrade b - b + b + b - b - Normal Minor Leichte Anämie Intermedia variabel Intermedia variabel Major schwere Anämie Kein HbA (α 2 β 2 ), nur HbF (α 2 γ 2 ), und HbA 2 (α 2 δ 2 ) Seite 9
10 Unbehandelte β-thalassämia major Chronische Anämie mit Hb <8 g%, MCV <70 fl, Retikulozytose, MCV/RBC <13 Expansion des blutbildenden Knochenmarks Hepatomegalie Splenomegalie, Hypersplenie Knochendestruktion (Gesicht, Bürstenschädel) Wachstumsdefizit Entwicklungsverzögerung Lebenserwartung ca. 5 Jahre Seite 10
11 Behandlung der β-thalassämia major Diabetes mellitus Hypogonadismus Anämie: Transfusion alle 2-4 Wochen, Ziel Hb >10 g/dl Eisenüberladung: Chelatoren Desferoxamin, Deferiprone, Deferasirox Wachstumshormonmangel Herzinsuffizienz Arrhythmien Leberfibrose Pulmonale Hypertension Osteopenie Hepatitis C Seite 11
12 Behandlung der β-thalassämia major Allogene Stammzelltransplantation Anämie: Transfusion alle 2-4 Wochen, Ziel Hb >10 g/dl Seite 12 Sabloff M et al., Blood 2011;117(5):
13 Anämie Differentialdiagnosen Mikrozytär Normo- oder makrozytär Hämolytisch Alimentärer Eisenmangel Eisenmangel bei Blutverlust Eisenverteilung bei Infekt IRIDA = iron refractory iron deficiency anemia β-thalassämia major β-thalassämia minor α-thalassämia minor Sichelzell-Thalassämie HbE-Thalassämie Tumoranämie Chronische Entzündung TEC = transitorische Erythroblastopenie Leukämie Aplastische Anämie Chronische Niereninsuffizienz Hypothyreose Blutungsanämie Folsäuremangel Vitamin B12 Mangel Diamond Blackfan Anämie Fanconi-Anämie Hereditäre Sphärozytose Hereditäre Elliptozytose Sichelzellkrankheit Sichelzell-Thalassämie Leukämieverdacht, wenn >1 Zellreihe pathologisch verändert Paroxysmale nocturnale Hämoglobinurie (PNH) Hämolytisch urämisches Syndrom TTP = Thrombotischthrombozytopenische Purpura Autoimmunhämolyse Seite 13
14 Akute Leukämie Knochenmark Normal ALL Seite 14
15 Akute Leukämie Knochenmark Normal AML Seite 15
16 Akute lymphatische Leukämie Diagnostik Immuntypisierung Pro-B-ALL: c-all: pre-b-all: CD19+, CD22+, CD79a+, CD10-, cyigm-, SIg-, TdT+, oft Koexpression myeloischer CD15, CD65s und häufig t(4;11) CD10+, CD 19+, CD22+, CD24+, CD79+, cyigm-, SIg-, Tdt+, t(12;21), t(9;22), TEL/AML und BCR/ABL pos/neg bestimmen Prognose; CD19+, CD22+, CD24+, CD79a+, cyigm+, SIg-, TdT+ B-ALL: CD 19+, CD20+, CD79a+, CD10+/-, SIg+, Leichtkettenbildung kappa/lambda +, (surrogate light chain als ganz früher B-Zell-Marker); c-myc positiv Pro-T: Pre-T: corticale-t: reife T-ALL: CD7 positiv, cycd3+, CD7+, CD2, CD5 und/oder CD8+ TZR a/b oder g/d positiv, CD1a, CD3+, CD7+, CD2+/-, CD4+/-,, CD5+/-, CD8+/-, CD10+/- CD 2, CD7, CD2, CD4, CD5, CD8, TZR Seite 16
17 Akute lymphatische Leukämie Therapie Woche 1 Prednisolon Monotherapie Woche 2-9 Induktion Woche Konsolidierung und ZNS Therapie Woche Reinduktion Woche orale Dauertherapie Seite 17
18 Akute lymphatische Leukämie Prognose Überleben Seite 18 Mörike A et al., Blood 2008; 111: 4477
19 Anämie Differentialdiagnosen Mikrozytär Alimentärer Eisenmangel Eisenmangel bei Blutverlust Eisenverteilung bei Infekt IRIDA = iron refractory iron deficiency anemia β-thalassämia major β-thalassämia minor α-thalassämia minor Sichelzell-Thalassämie HbE-Thalassämie Tumoranämie Chronische Entzündung Normo- oder makrozytär TEC = transitorische Erythroblastopenie Leukämie Aplastische Anämie Chronische Niereninsuffizienz Hypothyreose Blutungsanämie Folsäuremangel Vitamin B12 Mangel Diamond Blackfan Anämie Fanconi-Anämie Hämolytisch Hereditäre Sphärozytose Hereditäre Elliptozytose Sichelzellkrankheit Sichelzell-Thalassämie Paroxysmale nocturnale Hämoglobinurie (PNH) Hämolytisch urämisches Syndrom TTP = Thrombotischthrombozytopenische Purpura Autoimmunhämolyse Seite 19
20 Hereditäre Sphärozytose Erythrozytenmembran Seite 20 Perotta S et al., Lancet 2008; 372:
21 Hereditäre Sphärozytose Erythrozytenmembran Seite 21 Da Costa L et al., Blood Reviews 2013; 27:
22 Hereditäre Sphärozytose Schweregrade leicht mittel schwer sehr schwer Anteil Patienten Ca Hämoglobin [g/dl] <6 Retikulozyten [%] 1, Bilirubin [mg/dl] >2 3 3 Sphärozyten im Ausstrich vereinzelt vermehrt deutlich vermehrt Mikrosphärozyten Transfusionen regelmäßig Splenektomie sehr selten selten Ab 5 Jahre Ab 2-3 Jahren Seite 22
23 Hereditäre Sphärozytose Diagnostik Familienanamnese Splenomegalie Normo- bis leicht mikrozytäre hämolytische Anämie MCHC>36 g/dl Sphärozyten im Blutausstrich Osmotische Resistenz ist praktisch obsolet, Sensitivität 68% Glycerollysetest, Sensitivität 61% EMA Test = Durchflusszytometrie Eosin-5-Maleimid Bindung, Sensitivität 92,7%, Spezifität 99,1% Membran Analyse SDS PAGE Ektacytometrie, benötigt Frischblut, nur an wenigen Orten verfügbar Molekulargenetik Seite 23
24 Anämie Differentialdiagnosen Mikrozytär Alimentärer Eisenmangel Eisenmangel bei Blutverlust Eisenverteilung bei Infekt IRIDA = iron refractory iron deficiency anemia β-thalassämia major β-thalassämia minor α-thalassämia minor Sichelzell-Thalassämie HbE-Thalassämie Tumoranämie Chronische Entzündung Normo- oder makrozytär TEC = transitorische Erythroblastopenie Leukämie Aplastische Anämie Chronische Niereninsuffizienz Hypothyreose Blutungsanämie Folsäuremangel Vitamin B12 Mangel Diamond Blackfan Anämie Fanconi-Anämie Hämolytisch Hereditäre Sphärozytose Hereditäre Elliptozytose Sichelzellkrankheit Sichelzell-Thalassämie Paroxysmale nocturnale Hämoglobinurie (PNH) Hämolytisch urämisches Syndrom TTP = Thrombotischthrombozytopenische Purpura Autoimmunhämolyse Seite 24
25 Sichelzellkrankheit Pathomechanismus Seite 25 Steinberg MH, NEJM 1999; 340:
26 Sichelzellkrankheit Chronische hämolytische Anämie Infektionsgefährdung wegen Milzfunktionsstörung Vasoocclusive Krisen bei Kälte, Azidose, Hypovolämie, Infekten usw. Knochen, sehr schmerzhaft Akutes Thoraxsyndrom Abdominelle Krise Akute ZNS-Infarzierung (5-17% aller Kinder mit HbS- Krankheit, Mortalität unbehandelt 20%, Residuen in 70%, Rezidivrate 70%) Priapismus Seite 26
27 Sichelzellkrankheit Vasoocclusive Krise Therapie Ambulant Ibuprofen Tramadol Wärme Adäquate orale Hydrierung Stationär Morphin DTI Metamizol DTI Parenterale Hydrierung ml/m 2 /d Parenteral Cefuroxim o.ä. O 2 nur bei Hypoxie Transfusion nur bei Abfall unter individuelles Hb Niveau Austauschtransfusion ist effektiv und vermeidet Eisenüberladung Seite 27 Embury SH et al., NEJM 1984; 311: 291; Keidan AJ et al., J Clin Pathol 1987; 40: 505
28 Sichelzellkrankheit Akute Milz-Sequestration Entwickelt sich innerhalb weniger Stunden Betrifft häufig Säuglinge und Kleinkinder vor Diagnosestellung Sichelzellkrankheit: 67/89 Episoden betrafen Kinder <2 Jahren 10/13 Todesfälle betrafen Kinder <2 Jahren Symptome: Rasch zunehmende Milzgröße, Erbrechen, Bauchschwellung, Bauchschmerz, Volumenmangel-Schock Therapie: Schocktherapie mit Volumenersatz und Transfusion, Im Intervall Splenektomie erwägen Seite 28 Emond AM et al., J Pediatr 1985; 107: 201
29 Sichelzellkrankheit - Langzeitbehandlung Hydroxyurea Infektionsprophylaxe Frühzeitige Antibiotika Regelmäßige Transfusionen bzw. Austauschtransfusionen bei auffälligem ZNS Doppler Seite 29
30 Anämie Differentialdiagnosen Mikrozytär Alimentärer Eisenmangel Eisenmangel bei Blutverlust Eisenverteilung bei Infekt IRIDA = iron refractory iron deficiency anemia β-thalassämia major β-thalassämia minor α-thalassämia minor Sichelzell-Thalassämie HbE-Thalassämie Tumoranämie Chronische Entzündung Normo- oder makrozytär TEC = transitorische Erythroblastopenie Leukämie Aplastische Anämie Chronische Niereninsuffizienz Hypothyreose Blutungsanämie Folsäuremangel Vitamin B12 Mangel Diamond Blackfan Anämie Fanconi-Anämie Hämolytisch Hereditäre Sphärozytose Hereditäre Elliptozytose Sichelzellkrankheit Sichelzell-Thalassämie Paroxysmale nocturnale Hämoglobinurie (PNH) Hämolytisch urämisches Syndrom TTP = Thrombotischthrombozytopenische Purpura Autoimmunhämolyse Seite 30
31 Paroxysmale nocturnale Hämoglobinurie (PNH) Fehlende Expression von glycosylphosphatidylinositol (GPI) verankerten Proteinen Symptome: Komplement-vermittelte Hämolyse mit Hämoglobinurie Thromboseneigung Aplastische Anämie Diagnostik Hämolysezeichen, Hämoglobinurie, Durchflusszytometrie zeigt Fehlen von CD55 und CD 59 auf Erythrozyten Therapie: Substitution von Folat, Eisen, Erythrozyten Thromboseprophylaxe monoclonaler anti-c5 Antikörper Eculizumab blockiert Komplementvermittelte Hämolyse Seite 31
32 Anämie Differentialdiagnosen Mikrozytär Alimentärer Eisenmangel Eisenmangel bei Blutverlust Eisenverteilung bei Infekt IRIDA = iron refractory iron deficiency anemia β-thalassämia major β-thalassämia minor α-thalassämia minor Sichelzell-Thalassämie HbE-Thalassämie Tumoranämie Chronische Entzündung Normo- oder makrozytär TEC = transitorische Erythroblastopenie Leukämie Aplastische Anämie Chronische Niereninsuffizienz Hypothyreose Blutungsanämie Folsäuremangel Vitamin B12 Mangel Diamond Blackfan Anämie Fanconi-Anämie Hämolytisch Hereditäre Sphärozytose Hereditäre Elliptozytose Sichelzellkrankheit Sichelzell-Thalassämie Paroxysmale nocturnale Hämoglobinurie (PNH) Hämolytisch urämisches Syndrom TTP = Thrombotischthrombozytopenische Purpura Autoimmunhämolyse Seite 32
33 Anämie Sinnvolle (und unsinnige) Diagnostik Basisdiagnostik Anamnese Klinische Untersuchung, insbesondere Leber, Milz und Lymphknoten Sonographie Hals Sonographie Abdomen Leukozyten Leukozytendifferenzierung Hämoglobin MCV, MCH, MCHC Retikulozyten Thrombozyten LDH Bilirubin CRP Gezielte Anämiediagnostik Mikrozytär Ferritin Transferrinsättigung Lös. Transferrinrezeptor Hämoglobinelektrophorese Hämolytisch Hämoglobinelektrophorese Haptoglobin COOMBS Test Irreguläre Antikörper Glycerollysetest EMA Test PNH Diagnostik Enzymanalysen Gezielte Organdiagnostik Knochenmarkpunktion Tumorsuche Endoskopie für CED Hormonuntersuchung Vitaminspiegel HUS Zellzyklusanalyse Genanalysen Seite 33
34 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Seite 34
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