1. ERREGER Taxonomie Molekularbiologische Aspekte Morphologie...8

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1 Lyme-Borreliose Prof. Dr. R. Kaiser. Neurologische Klinik, Klinikum Pforzheim GmbH, Kanzlerstraße Pforzheim. Die Lyme Borreliose ist eine weltweit verbreitete Infektionskrankheit, deren Ätiologie durch die Isolierung von Borrelia burgdorferi zunächst aus Zecken (1981) und wenig später (1983) auch aus Liquor, Blut und Hautbiopsien von Patienten geklärt werden konnte 95,390. Der vermutlich erste Fall einer Borreliose mit "idiopathischer Hautatrophie" wurde bereits 1883 von Buchwald in Deutschland publiziert 61. Ein Erythema migrans" (EM) nach Zeckenstich wurde 1909 erstmals von Afzelius in Schweden und 1914 von Lipschütz in Österreich beschrieben 4,257. Über eine schmerzhafte Meningopolyneuritis und ein Erythema migrans nach einem Zeckenstich wurde 1922 von Garin und Bujadoux und 1962 systematisch von Schaltenbrandt berichtet 131,387. Die ausführlichste Beschreibung der Erkrankung erfolgte 1973 durch Hörstrup und Ackermann, die auch die Diagnose "Durch Zecken übertragene Meningopolyneuritis (Garin-Bujadoux, Bannwarth)" propagierten 185. Auf die häufige Assoziation der Acrodermatitis chronica atrophicans mit einer Polyneuropathie wurde bereits 1966 von Hopf hingewiesen war bei anamnestischen Recherchen in der Gemeinde Lyme (Connecticut, USA) eine Häufung von Arthritiden nach Zeckenstich und Erythema migrans aufgefallen 434. Vier Jahre später folgten erste Berichte über neurologische Symptome bei Patienten mit einer Lyme- Erkrankung 370. Die gemeinsame Ätiologie der durch Zecken übertragenen Meningopolyneuritis und der Lyme-Erkrankung konnte schließlich 1983 durch die Isolierung von Borrelia burgdorferi aus Ixodes dammini (USA) und Ixodes ricinus (Europa) sowie aus Haut- und Gelenkbiopsaten und Liquor cerebrospinalis amerikanischer und europäischer Patienten geklärt werden 36,67,344,435. 1

2 INHALT 1. ERREGER Taxonomie Molekularbiologische Aspekte Morphologie ÜBERTRAGUNGSMÖGLICHKEITEN UND ANSTECKUNGSFÄHIGKEIT Vektoren Übertragung von Mensch zu Mensch EPIDEMIOLOGIE INKUBATIONSZEIT PATHOGENESE KRANKHEITSBILDER Stadieneinteilung Hautmanifestationen Erythema migrans (EM) Klinisches Bild Diagnostik Differentialdiagnostik Therapie Prognose...13 Die Prognose des behandelten EM ist exzellent Lymphadenosis cutis benigna (Borrelien-Lymphozytom) Klinisches Bild Diagnosestellung Differentialdiagnose

3 Therapie Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) Klinisches Bild Diagnose Differentialdiagnose Therapie Manifestationen am Bewegungsapparat Arthralgien Borrelienarthritis Klinisches Bild Diagnose Differentialdiagnose Therapie Lyme-Karditis Klinisches Bild Diagnose Therapie Neurologische Manifestationen Klinisches Bild Meningopolyradikuloneuritis (Bannwarth-Syndrom) Meningitis Radikulitis Hirnnervenparesen Polyneuritis Erkrankungen des zentralen Nervensystems Enzephalitis Cerebrale Vaskulitis Motorneuronerkrankung Myositis Seltene Manifestationen...23 Walther et al berichteten über einen 25-jährigen Patienten mit dem Bild eines zerebralen Lymphoms, dessen weitere Abklärung eine Borrelieninfektion des ZNS mit ausgeprägter zellulärer Reaktion im Nervengewebe ergab

4 In seltenen Fällen wurde auch über die Symptomatik eines Pseudotumor cerebri berichtet, die in Assoziation mit einer Borrelieninfektion auftrat 26,41,107,218, Diagnostik Differentialdiagnostik Therapie Augenerkrankungen Klinisches Bild Diagnostik Therapie Problemfälle in der Praxis (siehe auch Sigal 413 ) Post-Lyme-Erkrankungen Borrelien-Enzephalopathie Post-Lyme Syndrom Fibromyalgie-Syndrom Chronic Fatigue Syndrom Schmerzsyndrome Befindlichkeitsstörungen IgM-Antikörper gegen B. burgdorferi s.l. ohne typische Organerkrankung LABORDIAGNOSTIK Allgemeines Wiederholungsuntersuchungen "Sero-negative" Borreliose Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) Lymphozyten-Transformationstest (LTT) THERAPIE Allgemeines in vitro Daten

5 8.3. Therapieversagen Antibiotika zur Behandlung der Lyme-Borreliose Alternative Antibiotika zur Therapie der Lyme-Borreliose Cephalosporine Ceftriaxon Cefotaxim Cefuroxim Penicilline Penicillin V, Penicillin G Amoxicillin Tetrazycline Doxycyclin Minocyclin Makrolide Erythromycin Azithromycin...40 Azithromycin weist in mehreren Studien sehr gute MHK-Werte auf 50,96,194,205. Die bislang publizierten Daten aus doppel-blind, placebokontrollierten Vergleichsstudien sind jedoch widersprüchlich und erlauben keine generelle Empfehlung von Azithromycin zur Behandlung der Lyme-Borreliose 17,38,269,344,445,449,473. Azithromycin erreicht meist unzureichende Konzentrationen im Liquor und sind daher zur Behandlung der Neuroborreliose nicht geeignet Roxithromycin Clarithromycin GESETZLICHE REGELUNGEN BEDEUTUNG ALS BERUFSKRANKHEIT PROPHYLAXE

6 1. Erreger 1.1. Taxonomie Die Gattung Borrelia erhielt ihren Namen nach dem französischen Mikrobiologen A. Borrel und Borrelia burgdorferi ihre Speziesbezeichnung nach Willy Burgdorferi, dem 1982 gemeinsam mit Alan Barbour erstmals die Kultivierung des Erregers der Lyme-Borreliose gelang 36. B. burgdorferi sensu lato (s.l.) benötigt zur Teilung zwischen 6 und 12 Stunden 33. Die Gattung Borrelia gliedert sich in die Erreger des Rückfallfiebers B. recurrentis, B. duttonie, B. hermsii, u.a. sowie in die Erreger der Lyme-Borreliose, B. burgdorferi s.l. Die Erreger der Lyme-Borreliose lassen sich anhand verschiedener molekularbiologischer Methoden aktuell (2004) in mindestens 11 Genospezies differenzieren 127,425. Genotyp Verbreitungsgebiet Pathogenität B. burgdorferi sensu stricto (s.s.) Nordamerika/Eurasien Pathogen B. garinii Eurasien Pathogen B. afzelii Eurasien Pathogen B. bissetti Nordamerika/Slovenien Pathogen, Einzelfall B. A14S (spielmani) Europa Pathogen B. lusitaniae Europa Pathogen B. valaisiana Europa, Japan Unklar B. japonica Japan Unklar B. tanuki Japan Unklar B. turdii Japan Unklar B. sinica China Unklar B. andersonii Nordamerika Unklar Group DN 127 Nordamerika Unklar Mit weiteren Differenzierungsmethoden, dem OspA/OspC-Serotypisierungssystem, lassen sich die drei wichtigsten human-pathogene Genospezies B. burgdorferi s. s. B. afzelii B. garinii in derzeit 7 OspA- und 70 OspC-Serotypen (davon wahrscheinlich nur 10 invasive ) unterteilen 32,243,474. Der Nachweis verschiedener Geno- bzw. Phänotypen hat sowohl für die Diagnostik als auch für die Impfstoffentwicklung eine große Bedeutung, da die Kreuzreaktivität gegen die jeweiligen Proteine sehr unterschiedlich ausgeprägt ist. Im weiteren wird sowohl für die 6

7 verschiedenen Genotypen als auch die Serotypen ein unterschiedlicher Organotropismus postuliert: Allerdings ließen sich die von einzelnen Autoren beobachtete Prädilektionen von B. afzelii für die Haut, von B. garinii für das Nervensystem und von B. burgdorferi s.s. für die Gelenke nicht generell bestätigen 243,247,384, Molekularbiologische Aspekte Borrelien besitzen ein lineares Chromosom und zusätzlich 20 lineare und zirkuläre Plasmide, die auch als Minichromosome bezeichnet werden. Die 853 Gene bestehen aus Basenpaaren (GC Gehalt 28,6%), 132 Gene kodieren für Oberflächenproteine (outer surface protein = osp) 73,354. Im Unterschied zu vielen anderen Bakterien kommen die Plasmide bei Borrelien nur in einer bzw. wenigen Kopien pro Chromosom in der Zelle vor. Durch kontinuierliches Passagieren der Zellen über einen längeren Zeitraum kommt es häufig zu einem Verlust von Plasmiden. Die damit verbundenen Veränderungen im Protein- bzw. Antigenprofil können zu einem Verlust der Infektiosität führen. Plasmide kodieren u.a. für verschiedene Lipoproteine (Osp A-D), Porine, Dekorin-bindende Proteine (dbp), Enzyme für die Purin-Biosynthese und verschiedene Antigene. Von besonderer Bedeutung sind die beiden Oberflächenproteine OspA und OspC. OspA ist phylogenetisch konserviert und wird nur bei niedrigen Temperaturen (im Vektor) exprimiert. OspC weist dagegen eine hohe Sequenzvariabilität bei den verschiedenen Isolaten auf. Das Gen wird bei höheren Temperaturen (im Wirt) verstärkt exprimiert, dem Genprodukt wird eine bedeutende Rolle bei der Infektion während des Saugaktes der Zecke zugeschrieben 399. Eine ähnliche Up-Regulation wie für das OspC findet sich auch bei weiteren Oberflächenproteinen (Eppa, Erps, Mlps, OspE, OspE, OppAV) 353,361,436,437. Borrelia hermsii enthält ein sogenanntes variable major proteins (Vmp) System, welches für zwei Arten von Oberflächenproteinen (very large proteins = vlp, variable small proteins = vsp) kodiert. Ein vergleichbares Plasmid von 28 kb (vmp-like sequence = vls) findet sich auch bei B. burgdorferi s.l Dieses Plasmid enthält neben 15 inerten vls Genen ein vls expression (vlse) Gen, das aus jeweils sechs variablen (VRs 1 6) bzw. invariablen Regionen (IR 1 6) besteht und für ein Oberflächenlipoprotein (p35) kodiert. Während der Vermehrung im Wirt kommt es zu einer beachtlichen Rekombination im zentralen Abschnitt des vlse-gens mit entsprechender Sequenzveränderung in der variablen, nicht jedoch in der konstanten Region. Diese Rekombination führt während der Infektion zu einer erheblichen Antigen-Variation, welche als mögliche Ursache für eine Persistenz von B. burgdorferi s.l. im Wirt diskutiert wird. Sowohl das gesamte vlse-genprodukt als auch die IR6-Sequenz (synthetisches 26-mer des C6-Peptids) haben sich als hilfreich für die Serodiagnostik erwiesen 246,255,274. 7

8 1.3. Morphologie Borrelia burgdorferi s.l. (Familie: Spirochaetaceae) ist µm lang, 0,2 µm breit und besitzt von allen Borrelien die wenigsten Geißeln (Flagellae, n = 7 11) 186. Die schraubenförmigen Bakterien sind gramnegativ und können mittels Giemsa- oder Silberfärbung dargestellt werden. Im Phasenkontrast- oder Dunkelfeldmikroskop sind Borrelien an ihrer irregulären, helikal gewundenen Erscheinungsform zu erkennen. Der morphologische Aufbau einer Borrelia im Querschnitt zeigt von innen nach außen folgende Strukturelemente: Protoplasmazylinder Endoflagellen Periplasmatischer Raum Flexible trilaminare Membran S-Layer (12 10 nm dicke, amorphe, glykoproteinhaltige Mukoid-Membran). Die Endoflagellen befinden sich innerhalb der trilaminären Membran und verleihen den Borrelien ihre Beweglichkeit Übertragungsmöglichkeiten und Ansteckungsfähigkeit 2.1. Vektoren B. burgdorferi s.l. wird durch verschiedene Zeckenspezies der Gattung Ixodes (Familie: Ixodidae - Schildzecken) übertragen. Häufigste Vektoren sind in Mitteleuropa Ixodes ricinus ("Holzbock"), in Osteuropa und Asien I. persulcatus sowie in den Vereinigten Staaten I. scapularis und I. pacificus 68,234,252. Als seltenere Vektoren wurden auch Fliegen, Mücken und Flöhe beschrieben 13. Je nach Region sind etwa 5 bis 35 % der I. ricinus Zecken mit B. burgdorferi s.l. infiziert 424,483. I. ricinus nimmt in sämtlichen Entwicklungsstadien von der Larve über die Nymphe zum adulten Imago von jeweils einem anderen Wirt Blut auf. Die Infektionsrate ist in Larven (0 5 %) deutlich geringer als in Nymphen und adulten Zecken 289,398,421. Der Saugakt, der etwa 3 bis 6 Tage dauert, erfolgt nur in einem Temperaturbereich zwischen 23 und 27 C, womit die jahreszeitliche Häufung der Lyme-Borreliose in Mitteleuropa zwischen Frühjahr und Herbst erklärt ist. Im Gegensatz zur Übertragung der FSME-Viren, die innerhalb der ersten Stunden über die Sekretion von Speichel erfolgt, werden Borrelien erst einige (meist > 8) Stunden nach Beginn des eigentlichen Zeckenstichs übertragen 348. I. ricinus kann nach einem einzigen Saugakt bis zu einem Jahr lebensfähig bleiben 14,42. B. burgdorferi s.l. kann sowohl horizontal als auch vertikal (transstadial) übertragen werden. Bei der transstadialen Übertragung werden die Erreger innerhalb der verschiedenen Entwick- 8

9 lungsstadien der Zecken weitergegeben 452. Dieser Übertragungsmechanismus erklärt, warum bereits Larvenstiche zu einer Borrelieninfektion führen können. Epidemiologisch ist die vertikale Übertragung zwar unbedeutend, Zecken werden hierdurch jedoch zu einem permanenten Erregerreservoir. Die Übertragungsrate von Borrelien während eines Zeckenstichs steigt mit der Dauer des Saugaktes und erreicht ihr Maximum nach 2 3 Tagen 276,347,422. Das allgemeine Risiko einer Infektion mit B. burgdorferi s.l. nach einem Zeckenstich beträgt etwa 3 6 %, das einer klinisch manifesten Borreliose dagegen nur etwa 1 2 % 270,276,335,371,394, Übertragung von Mensch zu Mensch Eine Übertragung von Mensch zu Mensch ist wenig wahrscheinlich. Die Möglichkeit einer Übertragung durch Bluttransfusionen wurde experimentell untersucht. Hierbei zeigte sich, dass Serum relativ wenig infektiös ist, die korpuskulären Blutbestandteile jedoch größere Mengen an Borrelien enthalten können 206. Eine Übertragung durch menschliches Blut ist auch nach dessen Lagerung bei 4 C über 6 Wochen noch m öglich 27,307, das generelle Risiko einer Borrelienübertragung durch Bluttransfusionen wird jedoch für sehr gering eingeschätzt 51,52,138. Zum Risiko einer maternofetalen Übertragung von Borrelien liegen nur wenig systematisch erhobene Daten vor. In Einzelfällen wurde zwar über Missbildungen von Kindern berichtet, deren Mütter während der Schwangerschaft an einer Borreliose erkrankt waren, ein sicherer Kausalzusammenhang zwischen der Borrelieninfektion und der Feto-/Embryopathie konnte bislang jedoch nicht nachgewiesen werden. Von den meisten Autoren wird das Risiko einer Missbildung infolge einer Borrelieninfektion während der Schwangerschaft als relativ niedrig eingeschätzt 108,117,139,177,207,279,280,283,415,446, Epidemiologie Die Borreliose kommt weltweit vor 195,386,390. Da nicht jede Infektion mit B. burgdorferi s.l. zur Erkrankung führt, divergieren die Daten zur Prävalenz (Häufigkeit klinisch symptomatischer Infektionen) und zur Seroprävalenz (serologischer Nachweis einer Infektion unabhängig von einer klinischen Manifestation) erheblich. Erschwert wird die Beurteilung der Seroprävalenzdaten durch die in den 80er und 90er Jahren noch sehr heterogenen Untersuchungsmethoden. In Abhängigkeit von der Region, den untersuchten Bevölkerungsgruppen und den eingesetzten Untersuchungstechniken wurden Antikörper- Prävalenzen von 5-50 % mitgeteilt 213,290,291,320,365,483,485. 9

10 Die klinische Manifestationsrate wurde kürzlich in einer großen prospektiven Studie in Bayern untersucht: An der Erhebung nahmen 4755 Probanden teil, die eine Landarztpraxis aufsuchten. Insgesamt wiesen 11 % der Teilnehmer Antikörper gegen B. burgdorferi s.l. auf (Seroprävalenz). Im prospektiven Verlauf von Patientenmonaten entwickelten 42 Personen eine symptomatische Borreliose (8 % pro 1000 Patientenjahre), weitere 35 Personen entwickelten Antikörper gegen B. burgdorferi s.l. (7,6 % pro 1000 Patientenjahre). Die Inzidenz für neu erworbene Borrelieninfektionen pro Jahr betrug 1,6 % (15,6 % pro 1000 Patientenjahre), für klinisch manifeste Borreliosen 0,8 % Inkubationszeit Die Inkubationszeit lässt sich bei der Borreliose meist nur für das Erythema migrans sicher bestimmen, allerdings auch nur dann, wenn ein einzelner und nicht mehrere Zeckenstiche beobachtet wurden. Im Mittel wurden Inkubationszeiten von 7 14 Tagen (Spannbreite: 4 30 Tage) berichtet 17,125,324. Bei den späteren Manifestationen wie Arthritis, Karditis und Neuroborreliose fehlen meist verlässliche Angaben. Im Rahmen einer eigenen Erhebung zwischen 1989 und 1999 wurden erste Symptome einer akuten Neuroborreliose zwischen 2 und 12 Wochen nach einem Zeckenstich beobachtet. 5. Pathogenese B. burgdorferi s.l. kann zu akuten, selbstlimitierenden und zu chronisch persistierenden Infektionen führen. Die Erkrankung kann nach dem Erythema migrans ohne spätere Organmanifestation ausheilen, die Infektion kann nach dem Abheilen des Erythems jedoch auch subklinisch persistieren und zu einem späteren Zeitpunkt erneut Beschwerden verursachen. Auch die akute Neuroborreliose (Bannwarth-Syndrom) kann als vorübergehende Erkrankung mit spontaner Ausheilung auftreten 237,238. In selteneren Fällen z.b. bei der Acrodermatitis chronica atrophicans und der chronischen Neuroborreliose kann die Infektion jedoch chronisch aktiv persistieren und wird in diesen Fällen erst durch eine geeignete Antibiotikatherapie beseitigt. Welche Mechanismen für die Erregerpersistenz primär verantwortlich sind, ist bislang ungeklärt. Neben Defekte in der Immunabwehr des Wirtes werden zunehmend mehr Plasmid kodierte Eigenschaften von B. burgdorferi s.l. diskutiert, welche nur bei einzelnen Subspezies zu finden sind 354. Die experimentell unter unnatürlichen Bedingungen erzeugbaren cystischen Abkapselungen von B. burgdorferi s.l., spielen nach bisherigen Berichten für die Erregerpersistenz beim Menschen keine nachweisbare Rolle 59. Für die Erregerpersistenz beim Menschen dürften Fehler in der Immunabwehr (z.b. im Complementsystem) dagegen von wesentlicher Bedeutung sein. 10

11 Durch die Bindung z.b. der Borrelienproteine OspE bzw. Erp an den Faktor H im menschlichen Blut kann die Complementaktivierung zur Beseitigung des Erregers verhindert werden 12,232. Der Nachweis einer chronischen Infektion gelingt durch den DNA-Nachweis in der Haut bei der ACA und im Liquor von Patienten mit chronischer Neuroborreliose. Untersuchungen an Labortieren zeigen eine Affinität von B. burgdorferi s.l. für Zellen des Nervensystems (vor allem Meningen, Radices und weniger für das Hirnparenchym) sowie für das Bindegewebe 69,110,322. Im Nervensystem binden Borrelien über OspA an Proteoglykane (ICLB2005, Poster 65, Rupprecht T et al.). Für die Pathogenese der Neuroborreliose werden verschiedene Immunmechanismen diskutiert: Induktion von Auto-Antikörpern gegen neuronale und gliale Proteine 30,210,448 Kreuzreaktivität von Borrelien-Antikörpern mit neuronalen Antigenen 85,119,408,410,414,469 T-Zell vermittelte Autoimmunreaktionen 286,389 Vergleichbare Mechanismen werden auch für die chronische Lyme-Arthritis verantwortlich gemacht, bei der wiederholte Antibiotikagaben ohne signifikanten Nutzen sind und die auf eine Immunsuppression und Synovektomie besser anspricht 44,116, ,311,380,454 (ICLB2005, Poster 64 Yrjänaäinen H et al., Vortrag. J. Weis: Molecular pathogenesis of Lyme arthritis). Neuere Arbeiten zur Pathogenese der Neuroborreliose zeigen eine stärkere lymphozytäre Infiltration der Nervenwurzeln als des Rückenmarks 29 und eine starke Proliferation der Astrozyten als Resultat der Borrelieninfektion des ZNS Krankheitsbilder 6.1. Stadieneinteilung Die Borreliose wurde nach Steere in eine frühe und eine späte Verlaufsform unterteilt 426. Da der Zeitpunkt der Infektion jedoch in den meisten Fällen unbekannt ist, erscheint eine Unterteilung in akute und chronische Borreliose sinnvoller: Akute Erkrankung Chronische Erkrankung Symptomdauer < 6 Monate Symptomdauer > 6 Monate Erythema migrans (EM) Multiple EM Lymphadenosis cutis benigna Akute Neuroborreliose Akute Arthritis Karditis Acrodermatitis chronica atrophicans Chronische Neuroborreliose Chronische Arthritis 11

12 6.2. Hautmanifestationen Erythema migrans (EM) Klinisches Bild Das Erythema migrans stellt das sicherste klinische Zeichen einer Borrelieninfektion dar, es tritt jedoch bei weniger als der Hälfte der Infizierten auf 105. In Europa ist das EM wahrscheinlich seltener als in den Vereinigten Staaten 308. Die Läsion beginnt durchschnittlich etwa 7-10 Tage (4-36 Tage) nach dem Zeckenstich als rote Hautverfärbung, welche sich dann innerhalb von Tagen bis wenigen Wochen zentrifugal ausbreitet. Bei längerem Bestehen des Erythems kann dieses - in Europa häufiger als in den Vereinigten Staaten - zentral abblassen 441. Die Haut im Bereich des Erythems ist oft wärmer als die Umgebung. In etwa 5 % können im Bereich des Erythems Bläschen beobachtet werden 143. In seltenen Fällen kann es auch zu einer Verhärtung der Haut kommen. In weniger als 25 % der Fälle wurden sekundäre bzw. multiple EM beschrieben 17,282,488. Die Bezeichnung Erythema chronicum migrans (ECM) sollte erst bei einer Erythemdauer von mehr als 4 Wochen verwendet werden 21,23,463. Bei einem Teil der Patienten - in den Vereinigten Staaten häufiger als in Europa - geht das EM mit Allgemeinsymptomen einher (vermehrte Müdigkeit, Myalgien, Arthralgien, Kopfschmerzen und leichtes Fieber). Diese Beschwerden können vor, während und wenige Tage nach Beginn einer antibiotischen Therapie des Erythems auftreten. An objektivierbaren Befunden lassen sich am häufigsten Fieber und eine Lymphadenopathie nachweisen Diagnostik Die Diagnose eines EM wird klinisch gestellt (Abbildung 1). Im Frühstadium des Erythems ist die spezifische Serologie häufig noch negativ. Mit geeigneten EIA-Techniken lassen sich ab einer Erythemdauer von > 3 Wochen bei den meisten Patienten jedoch Antikörper gegen die Frühantigene (OspC, Flagellin) von B. burgdorferi s.l. nachweisen 6,137,272,332. Abbildung 1: Verschiedene Formen eines Erythema migrans. 12

13 Differentialdiagnostik Die Differentialdiagnose des Erythema migrans umfasst Lokalreaktionen auf den Zeckenstich hin, welche sich meist innerhalb weniger Stunden bis Tage entwickeln und keine zentrifugale Ausbreitung zeigen, das Erysipel, die Tinea, die Pflanzendermatitis, das Granuloma annulare und das Erythema annulare centrifugum Therapie Obwohl sich das Erythema migrans auch ohne Behandlung nach 3-4 Wochen spontan zurückbilden kann, wird zur Vermeidung von Folgeerkrankungen grundsätzlich eine Antibiotikatherapie empfohlen. Aufgrund von prospektiven, randomisiert, doppelblind und Placebo-kontrolliert durchgeführten Studien sind bei Erwachsenen folgende Antibiotika als wirksam einzustufen 489 : Doxycyclin 200 mg/die (oral), Amoxicillin 1500 mg/die (oral), Cefuroxim 1000 mg/die (oral), Ceftriaxon 2g/die (iv) 92. Die Behandlungsdauer beträgt üblicherweise 2 3 Wochen, wobei ein längeres Bestehen des Erythems und eine langsame Rückbildung für eine längere Therapiedauer sprechen könnten. Allerdings zeigen neuere Studien, dass eine längere Therapiedauer keinen wirklichen Vorteil im Behandlungserfolg zeigt (ICLB2005, Aberer E. et al. Poster 191). Primär sollen beim Erythema migrans oral applizierbare Antibiotika eingesetzt werden, wobei Doxycyclin nur 1 x täglich eingenommen werden muß. Bei vorliegender neurologischer Begleitsymptomatik hat sich die Behandlung mit Ceftriaxon i.m. für fünf Tage als vorteilhaft erwiesen 466. Azithromycin (1. Tag: 20 mg/kg KG, Tag: 10 mg/kg KG) ist nach neueren europäischen Studien ähnlich wirksam wie Doxycyclin, ist in Deutschland jedoch nicht zur Behandlung der Lyme-Borreliose zugelassen 18,38. Clarithromycin wurde bislang nur in einer Pilotstudie untersucht und ist zur Behandlung der Borreliose ebenfalls nicht zugelassen 88. Minocyclin 2 x 100 mg/die für 3 Wochen zeigte in einer kleinen Studie eine gleich gute Wirksamkeit wie Phenoxypenicillin 55. Cephalexin ist nicht ausreichend wirksam 317, Prognose Die Prognose des behandelten EM ist exzellent Lymphadenosis cutis benigna (Borrelien-Lymphozytom) Klinisches Bild 13

14 Diese seltene Hautmanifestation einer Borrelieninfektion (Abbildung 2) kann zeitgleich mit, aber auch Wochen bis Monate nach einem EM auftreten 28. Klinisch imponiert die Lymphadenosis cutis benigna meist als isolierte, seltener auch als multipel auftretende, erythematös bis bräunliche, umschriebene Schwellung von weicher Konsistenz, bevorzugt an der Mamille, am Ohrläppchen, im Bereich der Concha und am Skrotum 153. Die regionalen Lymphknoten können geschwollen sein. Histologisch findet man überwiegend B-Lymphozyten, Plasmazellen, aber auch T-Lymphozyten und Makrophagen. Ohne Therapie kann die Lymphadenosis cutis benigna über Monate bis Jahre persistieren. Abbildung 2: Borrelienlymphozytom Diagnosestellung Die Diagnose erfolgt aufgrund der Anamnese, des klinischen Befundes (Blickdiagnose) und der positiven Serologie. Eine histologische Untersuchung ist nur bei Unsicherheiten erforderlich Differentialdiagnose Bei Unsicherheiten bezüglich der Lymphadenosis cutis benigna ist differentialdiagnostisch an eine Lymphadenosis cutis circumscripta (lymphatische Leukämie der Haut), eine Sarkoidose, einen Lupus vulgaris, einen Lupus erythematodes hypertrophicans, ein eosinophiles Granulom und an maligne Lymphome der Haut zu denken. 14

15 Therapie Prospektive Therapiestudien fehlen. In retrospektiven Studien erwiesen sich Doxycyclin 200 mg/die (oral), Amoxicillin 1500 mg/die (oral), Cefuroxim 1000 mg/die (oral), und Ceftriaxon 2g/die als wirksam 281. In der Studie von Maraspin bildete sich das Borrelien-Lymphozytom durchschnittlich 4 (Spannbreite: 1 40) Wochen nach Therapiebeginn zurück, wobei ein längeres Bestehen der Hautveränderung für eine längere Rückbildungsdauer sprach Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) Klinisches Bild Die Acrodermatitis chronica atrophicans ist eine typische Spätkomplikation einer Borreliose, die meist erst viele Monate bis Jahre post infectionem auftritt 22,24,25. Die Krankheit manifestiert sich zu > 90 % bei Frauen im Alter zwischen 50 und 70 Jahren. Die ACA präsentiert sich asymmetrisch und oft einseitig, bevorzugt an den Streckseiten von Beinen (Knie und prätibial am Unterschenkel) oder Armen (Ellbogen und entlang der Ulna am Unterarm). Sehr selten kann auch die Gesichtshaut betroffen sein (Abbildung 3) 302. Die Haut ist im akuten Stadium livid-rot und zunächst ödematös verdickt, in späteren Stadien wird sie blasser, livide, verdünnt und unelastisch (knittrig wie Zigarettenpapier, die subkutanen Venen treten hervor). Subkutane Fibrosierungen können auftreten und die Abgrenzung von der Sklerodermie erschweren 25. Im Spätstadium findet sich bei > 50 % der ACA-Patienten eine sensible Polyneuropathie 181. Abbildung 3: Verschiedene Formen einer ACA: 15

16 Diagnose Die Diagnose ergibt sich aus dem klinischen Befund und dem serologischen Nachweis spezifischer Antikörper, welche zumeist sehr hohe Konzentrationen aufweisen. Aus der Hautbiopsie können auch noch nach Jahren Borrelien angezüchtet werden, die PCR zum Nachweis von Borrelien-DNA ist meist positiv 57,247,277, Differentialdiagnose Bei der ACA kommen differentialdiagnostisch eine chronisch-venöse Insuffizienz, Erfrierungen, eine hochgradige Akrozyanose und gewisse Formen der zirkumskripten Sklerodermie in Betracht Therapie Prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien fehlen wegen der Seltenheit des Krankheitsbildes. Eingesetzt werden Doxycyclin 200 mg/die (oral), Amoxicillin 1500 mg/die (oral), Cefuroxim 1000 mg/die (oral), Ceftriaxon 2g/die und Penicillin G 20 Mega/die. Für den Behandlungserfolg ist die Dauer der Therapie bedeutsamer als die Wahl des Antibiotikums 1. Eine vollständige Rückbildung der ACA im atrophischen Stadium ist auch nach antibiotischer Behandlung nicht mehr möglich Manifestationen am Bewegungsapparat Arthralgien Beschwerden im Bereich des Bewegungsapparates können während aller Stadien der Erkrankung auftreten. Wenige Tage bis Wochen nach einer Borrelieninfektion berichten zahlreiche Patienten über oft nur wenige Tage andauernde Arthralgien und weichteilrheumatische Beschwerden, meist ohne Gelenkschwellung. Diese Beschwerden genügen nicht zur Diagnosestellung einer Borrelienarthritis, auch wenn die serologischen Befunde eine Borrelieninfektion anzeigen. Die differentialdiagnostische Abklärung im Hinblick auf andere Ursachen der Gelenkbeschwerden steht hier zunächst im Vordergrund. Bei fehlendem Nachweis anderweitiger Erklärungen für die Gelenkschmerzen kann pragmatisch ein 3 4 wöchiger Behandlungszyklus mit Doxycyclin 200 mg/die (oral) oder Amoxicillin 1500 mg/die (oral) unternommen werden. 16

17 Borrelienarthritis Klinisches Bild Die Borrelienarthritis ist eine seltene Manifestation der Borreliose. Befallen werden meist die großen Gelenke, insbesondere die Knie-, Sprung- und die Handgelenke 432. Das betroffene Gelenk ist im Vergleich zur vorhandenen Schwellung von häufig ml Erguss wenig schmerzhaft, oft aber überwärmt, jedoch selten gerötet 360. Gelegentlich werden Baker-Zysten beobachtet, die früh rupturieren können. Die einzelnen Gelenkattacken halten in der Regel nur wenige Tage, selten wenige Wochen an und können nach Monaten bis Jahren rezidivieren. Die durchschnittliche Gesamtdauer der Gelenkmanifestationen beträgt etwa 6 Monate Diagnose Die Diagnose einer Lyme-Arthritis basiert auf der Anamnese (Zeckenstich in einer endemischen Region), dem klinischen Befund, dermatologischen oder neurologischen Leitsymptomen und der Analyse des Gelenkpunktats. Dieses zeigt meist eine deutliche Zellzahlerhöhung mit Überwiegen von granulozytären Leukozyten; der Nachweis von Borrelien-DNA mittels PCR oder einer autochthonen Synthese von spezifischen Antikörpern beweist die Ätiologie der Entzündung 130, Differentialdiagnose Die Differentialdiagnostik der Lyme-Arthritis beinhaltet neben anderen infektiösen und parainfektiösen Arthritiden (z.b. Parvo B19, Chlamydia trachomatis, Yersinia enterocolitica, Shigella flexneri, Salmonella enteritidis, Campylobacter jejuni) 406,420 ), HLA-B27 assoziierte Arthritiden bei Morbus Reiter, Morbus Bechterew und das Löfgren-Syndrom (akute Sarkoidose), Kristallarthropathien (Arthritis urica oder Chondrokalzinose), die Psoriasisarthritis, septische Arthritiden (z.b. durch Gonokokken), die atypisch beginnende chronische Polyarthritis und aktivierte Arthrosen Therapie Die Borrelienarthritis heilt bei den meisten Patienten nach einer 4 6-wöchigen Antibiotikatherapie aus (z.b. Doxycyclin 200 mg/die oder Amoxicillin 1500 mg/die) 126,489. Der endgültige Heilungserfolg ist allerdings erst drei Monate nach Therapiebeendigung zu beurteilen. Ca. 10 % der Patienten (Risikofaktor: HLA-DR beta *0101 und *0401 Haplotyp) entwickeln einen chronischen Verlauf. Führt eine erneute Antibiotikagabe (z.b. Ceftriaxon 2 g/die oder Cefotaxim 3 x 2 g/die über 2 3 Wochen) nicht zum Erfolg, werden wegen der 17

18 vermuteten Autoimmunpathogenese die Gabe von Hydroxychloroquin oder Methotrexat bzw. die Synovektomie empfohlen Lyme-Karditis Klinisches Bild Beschwerden von Seiten des Herzens treten nur bei etwa 1-4 % der europäischen Patienten mit einer Borreliose auf. Im Vordergrund stehen meist atrio-ventrikuläre Überleitungsstörungen bis zum kompletten AV-Block sowie Vorhofflimmern und ventrikuläre Extrasystolen. In Einzelfällen wurden auch Peri-, Myo- und Pankarditiden beschrieben. Die Beschwerden treten meist innerhalb der ersten 1-2 Monate nach der Infektion auf, sind oft nur von kurzer Dauer (3 Tage bis 6 Wochen) und heilen unter Antibiotikatherapie in der Regel folgenlos aus. Eine Ausnahme bildet die Borrelien-assoziierte Kardiomyopathie. Weitere aktuelle Informationen finden sich unter: Diagnose Die Diagnose beruht auf der Anamnese mit Aufenthalten in einem Risikogebiet, Zeckenstich, ggf. weiteren Organmanifestationen an Haut, Gelenken oder Nervensystem, der positiven Serologie und dem Ausschluss anderer Ursachen (z.b. Enterovirusinfektion) 39,146,309,350,411. Allein die Myokardbiopsie hätte bei positivem PCR-Befund beweisenden Charakter, sie ist jedoch wegen der Invasivität kaum zu rechtfertigen. Bei ausreichend hoher Diagnosewahrscheinlichkeit wird in den meisten Fällen die ex juvantibus Therapie eine Klärung herbeiführen Therapie Wegen der Seltenheit der Borrelien-Karditis fehlen kontrollierte Therapiestudien. Bei AV- Blockierungen I und II empfehlen die meisten Autor en eine 2 3-wöchige orale Antibiotikagabe (z.b. Doxycyclin 200 mg/die, Amoxicillin 1500 mg/die, Cefuroxim 1000 mg/die), bei AV-Block III wird zur intravenösen Gabe von Ce ftriaxon geraten Neurologische Manifestationen Klinisches Bild Meningopolyradikuloneuritis (Bannwarth-Syndrom) 18

19 Die Meningopolyradikuloneuritis (Garin-Bujadoux, Bannwarth) stellt in Europa nach dem Erythema migrans die häufigste klinische Manifestationsform der akuten Borrelieninfektion dar 341. Der Name der Erkrankung beschreibt verschiedene Manifestationen der Borrelieninduzierten Entzündung im Bereich der Hirnhäute (Meningitis), der spinalen Nervenwurzeln (Radikulitis) und der Hirnnerven (Neuritis), die neben- und hintereinander, manchmal aber auch isoliert auftreten können Meningitis Die Meningitis ist bei den erwachsenen europäischen Patienten eher selten, steht bei den Kindern - und den erwachsenen amerikanischen Patienten aber oft ganz im Vordergrund 15,77,80,326,403. Die Kopfschmerzen sind oft nur gering ausgeprägt, sie können innerhalb weniger Tage und Wochen jedoch erheblich fluktuieren. Fieber, Meningismus, Übelkeit, Brechreiz und Schwindel sind sehr selten 298. Die Verdachtsdiagnose wird durch die Liquoranalyse bestätigt Radikulitis Die Symptome der Radikulitis entwickeln sich durchschnittlich 4-6 Wochen (1-12 Wochen) nach dem Zeckenstich 341,369. Zunächst treten nächtlich betonte, an den Extremitäten radikulär, am Rumpf gürtelförmig betonte, z.t. wandernde Schmerzen auf, die auf einfache Analgetika kaum ansprechen 456. Das Maximum der Schmerzen wird oft innerhalb weniger Stunden bis Tage erreicht. Bei Dreiviertel der Patienten treten nach ein bis vier Wochen weitere neurologische Reiz- und Ausfallserscheinungen auf. Sensible Reizerscheinungen werden zwar häufig angegeben, entsprechende Ausfälle lassen sich jedoch nur selten nachweisen. Gelegentlich ist das Segment, in dem die Schmerzen am intensivsten empfunden wurden, später eine Zeitlang taub. Häufiger als Sensibilitätsstörungen findet man jedoch Paresen. Diese sind typischerweise asymmetrisch verteilt und nicht selten ist die Extremität, an der die Zecke entfernt wurde oder das EM beobachtet wurde, stärker betroffen als die Gegenseite. Da die Radikulitis im Vergleich zur seltenen Polyneuritis meist sehr prompt auf Antibiotika anspricht, werden für erstere primär erregerbedingte und für letztere eher sekundäre, autoimmunologische Entzündungsreaktionen verantwortlich gemacht. In einem Einzelfall wurde ein borrelienassoziierter Verlauf eines Guillain-Barré-Syndroms beschrieben, das sich unter Antibiotikatherapie gut zurückbildeten 182. Kernspintomographisch lassen sich bei der Radikulitis nur selten pathologische Befunde erheben

20 Hirnnervenparesen Etwa 60 % der Patienten mit einem Bannwarth-Syndrom weisen Hirnnervenparesen auf. Beschrieben wurden Affektionen aller Hirnnerven. Meist treten die Paresen etwa drei Wochen nach dem EM auf. Mit Abstand am häufigsten ist der Nervus facialis betroffen, wobei die Paresen in 40 % bilateral auftreten (akute > chronische Verläufe) 10,79,109,263,325,377,383. Obwohl die Facialisparese bei der Neuroborreliose nur selten isoliert vorkommt, ist die Borrelienserologie auch bei der scheinbar idiopathischen Facialisparese zu empfehlen. So konnten Halperin et al. in einer endemischen Region bei deutlich mehr Patienten mit idiopathischer Facialisparese serologisch eine Borrelieninfektion nachweisen als aufgrund der regionalen Seroprävalenz zu erwarten war 156. Die Prognose der Borrelien-induzierten Fazialisparese ist ähnlich wie die der idiopathischen Fazialisparese 419,457 An zweiter Stelle folgt die Abduzensparese, welche in 10 % beidseitig auftreten kann. Die übrigen Hirnnerven sind deutlich seltener betroffen. Die Bedeutung einer Borrelieninfektion für eine Erkrankung des N. vestibulocochlearis bzw. des Vestibularorgans ist noch offen. In mehreren großen epidemiologischen Studien konnte keine sichere Kausalität zwischen einer akuten Schwindelsymptomatik und einer serologisch nachgewiesenen Borrelieninfektion nachgewiesen werden 196,321,339. Ähnliches gilt für den akuten Hörsturz, für den in den meisten Studien eine Borrelieninfektion nicht als Ursache nachgewiesen werden konnte 262,338,376,462. Allerdings kann sich im Rahmen einer chronischen Neuroborreliose durchaus eine ausgeprägte Hörminderung entwickeln (u.a. eigene Beobachtungen) 197,359. Entgegen allen epidemiologischen Studien weist eine neuere Untersuchung jedoch auf die Möglichkeit einer entzündlichen Ursache des akuten Hörsturzes hin: Finizia et al. konnten in einem beträchtlichen Teil ihrer Patienten mit akutem Hörsturz entzündliche Veränderungen im Liquor nachweisen, u.a. auch durch Borrelien induziert 122. Auffälligerweise hatten Patienten mit entzündlichen Liquorbefunden und einer positiven Borrelienserologie unter Antibiotikagabe einen besseren Therapieerfolg bzw. eine bessere Prognose als Patienten mit einem "idiopathischen" Hörsturz. Aus diesen Befunden lässt sich die Empfehlung ableiten, beim Hörsturz nicht nur die Borrelienserologie, sondern auch eine Liquoranalyse zu veranlassen Polyneuritis Eine Polyneuritis (Polyneuropathie) als Folge einer Borrelieninfektion findet sich bei den europäischen Patienten meist in Assoziation mit einer ACA 225,226. Isolierte Polyneuritiden ohne weitere Symptome einer Borreliose sind in Europa - im Unterschied zu den Vereinigten Staaten - sehr selten. Im Vordergrund stehen meist Parästhesien, die im Vergleich zur Radikulitis häufiger distal betont und symmetrisch vorhanden sind. Der Charakter der Missempfindungen ist variabel, der Verlauf oft intermittierend. Klinisch findet sich eine Beeinträchtigung 20

21 verschiedener sensibler Qualitäten (Hypästhesie und Hypalgesie, Pallhypästhesie). Paresen und Reflexabschwächungen sind dagegen eher selten. Neurographisch und histologisch handelt es sich in den meisten Fällen um eine überwiegend axonale Neuropathie. Während frühere Untersuchungen pathogenetisch eine Perivaskulitis mit Thrombosierung der epineuralen Vasa nervorum anschuldigten 294, konnten neuere Untersuchungen diesen Befund nicht mehr bestätigen 224. In selteneren Fällen kann sich auch eine Mononeuritis multiplex oder eine Plexusneuritis entwickeln 486. Die Diagnose kann letztlich nur als Verdachtsäußerung erfolgen, wenn andere häufigere Ursachen einer PNP ausgeschlossen wurden 155. In diesen Fällen sollte ein Behandlungsversuch mit z.b. Ceftriaxon (Rocephin ) 2 g/die über 2-3 Wochen oder Doxycyclin 200 mg/die über 3 Wochen erfolgen. Der Behandlungserfolg lässt sich oft erst 4 8 Wochen nach Beendingung der Antibiotikagabe überprüfen Erkrankungen des zentralen Nervensystems Enzephalitis Klinische Symptome von Seiten des zentralen Nervensystems werden bei der Borreliose nur selten beobachtet und dann häufiger beim chronischen als beim akuten Verlauf 209,369. Die Enzephalitis weist bei der Borreliose keine Charakteristika auf, welche spezifisch für diese Ätiologie wären 2,3,16,98,152,211,242,304,336,468. Beschrieben wurden quantitative und qualitative Bewußtseinsstörungen, fokale und generalisierte Anfälle, Hemiparesen, Hemianopsien, Aphasien und Dysarthrien, Koordinationsstörungen und in Einzelfällen auch choreatiforme und dystone Bewegungsstörungen 285,346,404. Die mehrfach publizierte Verursachung eines Parkinson-Syndroms bzw. einer Multisystem-Degeneration durch eine Borrelieninfektion beruht auf der Nichtbeachtung einer zufälligen Assoziation einer Neuroborreliose mit einer anderen, gleichzeitig bzw. schon zuvor vorhanden gewesenen degenerativen Erkrankung. Eine Rückbildung der Parkinson-Symptomatik unter einer entsprechenden Antibiotikatherapie wird in aller Regel nicht beobachtet Myelitis Als häufigste Manifestation am zentralen Nervensystem findet sich die Myelitis mit spastischataktischer Gangstörung und Blasenentleerungsstörung. Zweidrittel der Patienten mit Parabzw. Tetraparesen zeigen eine schwere Ausprägung der klinischen Symptomatik. Bei etwa 60 % der Patienten mit einer Myelitis bestehen zusätzlich Zeichen einer Enzephalitis, bei etwa 40 % außerdem Hirnnervenparesen. Kernspintomographisch lassen sich keine diagnoseweisenden Befunde erheben

22 Cerebrale Vaskulitis In seltenen Fällen kann die zerebrale Symptomatik auch durch eine borrelieninduzierte zerebrale Vaskulitis verursacht sein. Der Verlauf ist meist akut, in der Mehrzahl kommt es zur Infarzierung von Hirnstamm (Medulla oblongata, Pons) und/oder Thalamus. Mehr als ein Drittel der publizierten Patienten war jünger als 30 Jahre. In Einzelfällen mit letalem Ausgang ergab die Obduktion eine obliterative Vaskulitis mit erheblicher Intimaschwellung, nur diskreter Fibrose der Media, jedoch deutlicher Verdickung der Adventitia mit zahlreichen Lymphozyteninfiltraten. Zusätzlich fand sich eine chronische Lymphozyteninfiltration der Meningen. Die Diagnose ergibt sich aus der positiven Serologie, dem pathologischen Liquorbefund, der Bildgebung (MRT) und ggf. der Angiographie 58,223,258,293,382,392,393. Aufgrund der Seltenheit dieser Ätiologie ist eine regelmäßige Antikörpertestung bei Insulten jedoch nicht erforderlich Motorneuronerkrankung Bei einer Borrelien-induzierten Entzündung von Rückenmark und Nervenwurzeln (Myeloradikulitis) kann sich die klinische Symptomatik in sehr seltenen Fällen ohne Schmerzen und Sensibilitätsstörungen wie eine Motorneuronerkrankung präsentieren 129,161,176,385. Die von einzelnen Autoren spekulierte Kausalität einer Borrelieninfektion mit der Entwicklung einer amyotrophen Lateralsklerose basierte allerdings lediglich auf Seroprävalenzdaten und konnte in keinem Falle durch entsprechende Therapieversuche bestätigt werden 72, Myositis Die Myositis gilt als sehr seltene Manifestation der Borreliose am Bewegungsapparat. Die Schmerzen und Paresen sind meist fokal betont, die Muskelenzyme sind nur selten erhöht 128,180,184,198,303,395. Histopathologisch zeigt sich eine noduläre oder eine interstitielle Myositis mit nur geringer Degeneration von Muskelfasern und wenigen Makrophagen, jedoch zahlreichen CD4-positiven T-Lymphozyten 372. Durch diesen Befund unterscheidet sich die Borrelienmyositis von anderen entzündlichen Myopathien, bei denen häufig B-Lymphozyten überwiegen. Die Diagnose stützt sich bei passender klinischer Symptomatik auf die Serologie, den EMG-Befund und den immunologischen oder molekularbiologischen Nachweis von Borrelien in der Biopsie. 22

23 Seltene Manifestationen Walther et al berichteten über einen 25-jährigen Patienten mit dem Bild eines zerebralen Lymphoms, dessen weitere Abklärung eine Borrelieninfektion des ZNS mit ausgeprägter zellulärer Reaktion im Nervengewebe ergab 461. In seltenen Fällen wurde auch über die Symptomatik eines Pseudotumor cerebri berichtet, die in Assoziation mit einer Borrelieninfektion auftrat 26,41,107,216, Diagnostik Bei der Neuroborreliose kann die klinische Verdachtsdiagnose in den meisten Fällen durch die Liquoranalyse zuverlässig bestätigt werden. Die Wahrscheinlichkeit der richtigen Diagnose einer Neuroborreliose kann aufgrund von klinischen Befunden und Laborbefunde in verschiedene Grade unterteilt werden 213 mögliche Neuroborreliose typisches klinisches Bild (Hirnnervenausfälle, Meningitis/Meningoradikulitis, fokale neurologische Ausfälle) Borrelienspezifische IgG- und/oder IgM-Antikörper im Serum Liquorbefund nicht vorliegend wahrscheinliche Neuroborreliose: wie mögliche Neuroborreliose, jedoch zusätzlich Positiver Liquorbefund mit lymphozytärer Pleozytose, Blut/Liquorschrankenstörung und/oder intrathekaler Immunglobulinsynthese und Ausschluss anderer Ursachen für die vorliegende Symptomatik gesicherte Neuroborreliose: wie wahrscheinliche Neuroborreliose, jedoch zusätzlich intrathekale Synthese borrelienspezifischer Antikörper (IgG und/oder IgM) im Liquor oder positive PCR im Liquor Ausschluss anderer Ursachen für die vorliegende Symptomatik Der Liquor zeigt typischerweise eine lymphozytäre Pleozytose mit zahlreichen Plasmazellen und aktivierten Lymphozyten sowie eine deutliche Schrankenstörung (erhöhter Albuminquotient, erhöhtes Gesamtprotein). Zusätzlich findet sich bei der akuten Verlaufsform meist eine ausgeprägte intrathekale IgM- und bei der chronischen Verlaufsform eine IgG- und IgA-Synthese. Abgesichert wird die Diagnose durch den Nachweis einer borrelienspezifischen intrathekalen Antikörpersynthese, welche am einfachsten durch den Vergleich der spezifischen Titer in Liquor und Serum unter Berücksichtigung der jeweiligen Immunglobulinkonzentrationen in beiden Kompartimenten erfolgt 209,214. Eine mindestens zweifach höhere Antikörperkonzentration im Liquor pro Einheit Immunglobulin weist auf eine intrathekale Synthese hin. Eine intrathekale erregerspezifische 23

24 Antikörpersynthese kann bei gleicher Immunglobulinkonzentration in Serum und Liquor auch durch ein unterschiedliches Bandenmuster im Immunoblot aufgezeigt werden 214. In Abhängigkeit von der Konstellation der klinischen Befunde und der Labordaten kann die Diagnose einer Borreliose als möglich, wahrscheinlich und sicher eingestuft werden (Tabelle 4). Eine intrathekale B. burgdorferi-spezifische Antikörper-Produktion kann viele Jahre oder Jahrzehnte persistieren {Kaiser, /id;hammers-berggren, /id;wang, /id;roberg, /id;kaiser, /id} Differentialdiagnostik Bei der Neuroborreliose sind grundsätzlich andere erregerbedingte (bakterielle und virale), autoimmunologische (Multiple Sklerose, Lupus erythematodes) und granulomatöse Erkrankungen des Nervensystems (Neurosarkoidose) differentialdiagnostisch in Betracht zu ziehen. In den Vereinigten Staaten muss in seltenen Fällen bei einer peripheren Polyneuropathie nach Zeckenstich auch an eine toxische bzw. allergische Neuropathie (verursacht durch Speichelprodukte von Zecken) gedacht werden Therapie Für die Neuroborreliose konnte gezeigt werden, dass Ceftriaxon und Cefotaxim gleichermaßen wirksam sind 343, Penizillin ist bei bestimmten Verlaufsformen der akuten Neuroborreliose möglicherweise ähnlich wirksam 301,342. Angesichts der guten Liquorgängigkeit und der langen Serum-Halbwertszeit des Ceftriaxons, die eine tägliche intravenöse Einmalgabe ermöglicht, wird diese Substanz häufig zur Behandlung der Neuroborreliose eingesetzt 211,487. Allerdings gelang mit einer 10-tätigen Ceftriaxon -Therapie in einer Studie von Pfister (1991) bei einem einzelnen Patienten nach 7 Monaten noch eine Isolierung von B. burgdorferi s. l. aus dem Liquor und in einer Studie von Treib (1998) klagten eine beträchtliche Zahl von Patienten noch Wochen lang über unspezifische Beschwerden 343,453. Da bei 101 eigens dokumentierten Patienten mit gesicherter Neuroborreliose nach einer 14-tägigen bzw. bei der chronischen Neuroborreliose nach einer 21-tägigen Behandlung mit Ceftriaxon solcherlei Befunde und Beschwerden nicht erhoben werden konnten, empfiehlt sich grundsätzlich eine mindestens 14-tägige Behandlung 343. Bei der chronischen Neuroborreliose sollte eine Therapiedauer von 3 Wochen eingehalten werden. Für eine darüber hinausgehende Therapiedauer gibt es keine stützenden Kriterien 334,368,407. Mehrere Studien haben auch die Wirksamkeit von Doxycyclin bei der Behandlung der Meningopolyneuritis belegt 100,101,220,222,230. Dabei wurden tägliche Dosierungen von mg/Tag oral über unterschiedliche Behandlungszeiträume (7 28 Tage) eingesetzt. Da 24

25 es Anhaltspunkte gibt, dass bei einer Doxycyclin-Dosierung von 200 mg/tag die minimale Hemmkonzentration im Liquor nicht durchgängig erreicht wird 101, andererseits aber bei der gleichen Dosierung ausreichende therapeutische Effekte bei der Neuroborreliose erzielt wurden 222, könnte die Gabe von 300 mg Doxycyclin/die über Tage einen praktikablen Kompromiss bei der Meningopolyneuritis darstellen. Kontrollierte Untersuchungen zur optimalen Dosierung des Doxycyclins liegen nicht vor Augenerkrankungen Klinisches Bild In Einzelfällen kann die Borrelieninfektion auch zu Erkrankungen des Auges führen. Über folgende Manifestationen wurde bislang berichtet: Follikuläre Konjunktivitis, interstitielle Keratitis, Vitritis, Iridozyklitis, Episkleritis, anteriore Uveitis, Chorioiditis, retinale Vaskulitis 250. Die Visusminderung bei der Optikusneuritis entwickelt sich meist subakut über mehrere Wochen bis Monate und hat nur bei rechtzeitiger Therapie eine gute Prognose Diagnostik Anamnese, klinisches Bild und Serologie stützen die Verdachtsdiagnose, können einen Kausalzusammenhang zwischen Borrelieninfektion und Augenerkrankung jedoch nur selten beweisen. Lediglich bei der Borrelien-bedingten Papillitis kann der Liquorbefund die Diagnose beweisen. Die PCR und die Erregeranzucht spielen für die Diagnosesicherung keine Rolle Therapie Prospektive Studien fehlen aufgrund der Seltenheit der Erkrankungen. Wegen der günstigen Penetrationsfähigkeit sind primär Cephalosporine der 3. Generation (z.b. Ceftriaxon 2 g/die oder Cefotaxim 3 x 2 g/die) zu empfehlen Problemfälle in der Praxis (siehe auch Sigal 407 ) Post-Lyme-Erkrankungen Borrelien-Enzephalopathie Unter dieser Diagnose werden verschiedene unspezifische Beschwerden subsumiert wie verminderte Leistungsfähigkeit, vermehrte Müdigkeit, Reizbarkeit und emotionale Labilität sowie Schlaf-, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen und Kopfschmerzen 43,82,106,113,114,217,218,240,