IMMUNOLOGIKA Biologicals

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1 IMMUNOLOGIKA Biologicals Immunstimulanzien Immunsuppressiva Entzündungshemmung (Targets: IL 1, TNF, IL 6 (R) u.a.) spezifisch gegen Colitis ulcerosa/morbus Crohn spezifisch gegen Psoriasis spezifisch gegen Multiple Sklerose Immunsuppressiva Organtransplantationen Andere Immunologika Impfstoffe DIRSCH 1

2 Immunstimulanzien DIRSCH 2 cdn.com/wp content/uploads/2013/09/viruses.jpg

3 Alpha Interferone Antiviral ( Name: interferieren mit der viralen Replikation), antiproliferativ, immunstimulierend Einsatz bei viralen Erkrankungen, vor allem Hepatitiden, aber auch bei proliferativen Erkrankungen, wie Haarzellenleukämie, chronische myeloische Leukämie, oder multiples Myelom u.a. DIRSCH 3

4 Antiviraler Wirkmechanismus Interferon versetzt Zellen natürlicherweise in einen antiviralen Zustand. Zusätzlich appliziertes Interferon übernimmt ebenfalls diese Funktion und wird deshalb bei verschiedenen Viruserkrankungen eingesetzt. DIRSCH 4 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

5 Rekombinante alpha Interferone: Interferon alfa 2a (Roferon A ) Interferon alfa 2b (Intron A ) Interferon alpha 2a/b In E. coli hergestellt nicht glykosyliert Klonierungstechnisch begründet: zusätzliches Methionin am N terminus i. Vergl. zu humanen technische Limitationen BIOBETTER: Peginterferon alfa 2a (Pegasys ) Peginterferon alfa 2b (PegIntron ) Wirkstoffe der 1. Generation Polyethylenglykol wird kovalent an die Interferone gebunden (Pegasys : verzweigte PEG Kette von ca. 40 kda; PegIntron : lineare PEG Kette von ca. 12 kda) DIRSCH 5 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

6 Dreidimensionale Struktur von Standard (links) und pegyliertem Interferon (rechts), Grafik: Roche DIRSCH 6

7 Pegylierung das Molekulargewicht nimmt zu, der enzymatische Abbau und die Ausscheidung über die Niere wird erschwert stark verlängerte Halbwärtszeit Applikation 1x/Woche gleichzeitig: scheinbar verringerte Immunogenität insgesamt: bessere klinische Ansprechrate! Klare Überlegenheit gegenüber nicht pegylierten Wirkstoffen Pharmakokinetisches Profil von Intron A und PegIntron. Patienten, die einmal wöchentlich mit PegIntron behandelt werden, weisen während der ganzen Woche höhere und konstantere Wirkstoffspiegel auf als Patienten, die dreimal wöchentlich Intron A erhalten DIRSCH 7 WVG Stuttgart, Dingermann, Winckler, Zündorf. Gentechnik, Biotechnik 2011

8 Wofür wird Intron A angewendet? Intron A wird zur Behandlung folgender Krankheiten angewendet: chronische Hepatitis B bei Erwachsenen chronische Hepatitis C bei Patienten ab dem Alter von drei Jahren. Es wird normalerweise in Kombination mit Ribavirin (einem antiviralen Arzneimittel) angewendet; Haarzellenleukämie; chronische myeloische Leukämie (CML) bei Erwachsenen. Intron A kann im ersten Jahr in Kombination mit Cytarabin angewendet werden; multiples Myelom. Intron A wird zur Aufrechterhaltung der Antikrebswirkungen bei Patienten angewendet, die auf eine frühere Behandlung mit Arzneimitteln gegen Krebs angesprochen haben; follikuläres Lymphom. Intron A wird zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Krebs angewendet; Karzinoid (ein Tumor des endokrinen oder Hormonsystems); malignes Melanom. Intron A wird nach einer Operation zur Vorbeugung gegen das Wiederauftreten des Melanoms angewendet. Roferon A: ähnliche Indikationen DIRSCH 8

9 Wofür werden diese Arzneimittel angewendet? Pegasys wird zur Behandlung der folgenden Krankheiten angewendet: chronischer Hepatitis B; es wird bei Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung angewendet, die außerdem Anzeichen dafür zeigen, dass sich das Virus nach wie vor vermehrt; chronischer Hepatitis C; es wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln bei Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung angewendet. Pegasys kann in Kombination mit Ribavirin auch bei Kindern ab fünf Jahren angewendet werden, die zuvor noch nicht behandelt wurden und bei denen der Nutzen der Therapie die Risiken eines behandlungsbedingt verringerten Wachstums aufwiegt PegIntron wird zur Behandlung von langsam verlaufender Hepatitis C bei Patienten ab dem Alter von drei Jahren angewendet. Bei Erwachsenen kann PegIntron Patienten verabreicht werden, die zuvor noch nicht behandelt wurden oder deren vorherige Behandlung fehlgeschlagen ist. Erwachsenen mit Hepatitis C Typ 1, deren Leber geschädigt ist, aber noch normal arbeitet, kann PegIntron in einer Dreifachkombinationstherapie zusammen mit Ribavirin und Boceprevir verabreicht werden. Sonstigen Erwachsenen mit im Blut zirkulierendem Hepatitis C Virus, einschließlich Patienten, die gleichzeitig mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind, wird PegIntron entweder zusammen mit Ribavirin (Doppeltherapie) oder allein verabreicht, wenn die Patienten Ribavirin nicht einnehmen können. Eine Doppeltherapie mit Ribavirin wird auch bei zuvor unbehandelten Kindern und Jugendlichen (im Alter von drei bis 17 Jahren) angewendet, so lange deren Leber noch 9 normal arbeitet.

10 Kolonie stimulierende Faktoren Wachstumsfaktoren des blutbildenden Systems 25 40% Leukozyten 0,5 1% 2 4% 4 8% 50 70% DIRSCH 10 Springer: Löffler, Petrides: Biochemie & Pathobiochemie2003

11 BIOSIMILARS Filgrastim/r methug CSF (Neupogen ) In E. coli hergestellte nicht glykosylierte Variante des humanen Granulozyten Kolonie stimulierenden Faktors (G CSF), die an ihrem N Terminus zusätzlich die Aminosäure Methionin trägt. Biograstim Filgrastim ratiopharm /Ratiograstim Tevagrastim Filgrastim Hexal Zarzio Nivestim Accofil Grastofil technische Limitationen Wirkstoffe der 1. Generation DIRSCH 11

12 G CSF Signaling und Wirkung DIRSCH 12 WVG Stuttgart, Dingermann, Winckler, Zündorf. Gentechnik, Biotechnik 2011

13 Lenograstim/rHuG CSF (Granucyte ) Ist ein humanidenter glykosylierter Granulozyten Kolonie stimulierender Faktor, der aus CHO Zellen gewonnen wird Im Vergleich zu Filgrastim BIOBETTER: Pegfilgrastim (Neulasta, Ristempa ) Pegylierte Variante von r methug CSF/Filgrastim (die PEG Kette ist kovalent an das N terminale Methionin gebunden) Schlechtere renale Ausscheidung längere Halbwärtszeit Lipefilgrastim (Lonquex ) Filgrastim, an das kovalent Methyloxypolyethylenglycol (PEG) gebunden ist. verminderte renale Clearance und eine verlängerte Verweildauer. DIRSCH 13

14 Profil der medianen Pegfilgrastim Serumkonzentration und der Zahl neutrophiler Granulozyten. Nach einer Injektion von 6 mg Pegfilgrastim in chemotherapeutisch behandelten Patienten ist bereits nach wenigen Stunden eine Regeneration der Anzahl neutrophiler Granulozyten messbar DIRSCH 14 WVG Stuttgart, Dingermann, Winckler, Zündorf. Gentechnik, Biotechnik 2011

15 Wofür wird Filgrastim angewendet? (umfangreichstes Indikationsportfolio; andere G CSF Produkte EMA) zur Verkürzung der Dauer von Neutropenie und zur Verminderung des Auftretens von febriler Neutropenie bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten; zur Verkürzung der Dauer von Neutropenie bei Patienten, die sich vor einer Knochenmarktransplantation einer Behandlung unterziehen, bei der die Knochenmarkzellenabgetötet werden (wie etwa bei Patienten mit Leukämie), wenn das Risiko einer lang andauernden, schweren Neutropenie besteht; zur Erhöhung der Anzahl von neutrophilen Granulozyten und zur Verringerung des Risikos von Infektionen bei Patienten mit Neutropenie, bei denen wiederholt schwere Infektionen auftraten; zur Behandlung von andauernder Neutropenie bei Patienten mit fortgeschrittener HIV Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen, falls andere Behandlungen ungeeignet sind. Filgrastim kann auch bei Personen angewendet werden, die Blutstammzellen für Transplantationen spenden werden, um die Freisetzung dieser Zellen aus dem Knochenmark zu unterstützen. DIRSCH 15

16 Interferon gamma 1b Interferon gamma 1b (Imukin ) nicht glykosylierte Variante des natürlichen IFN, das in E.coli produziert wird; es fehlen zudem die drei N terminalen und vier C terminalen Aminosäuren, stattdessen besitzt es am N Terminus eine zusätzliches Methionin Zulassung als Zusatztherapie zur Verringerung der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei Patienten mit chronischen Granulomatose (genetisch bedingte Einschränkung der Phagozytenfunktion) DIRSCH 16

17 Wirkmechanismus IFN wird von aktivierten T Zellen produziert und bindet dann an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche von Makrophagen und Monozyten, die für die Abwehr von Pathogenen und für die Elimination von entarteten Zellen aktiviert werden. Daneben stimuliert es noch andere immunkompetente Zellen. DIRSCH 17 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

18 Immunsuppressiva Entzündungshemmung DIRSCH 18 schule.de/sf/multimedia interaktive animationen detail.php?projekt=abwehr_entzuendung

19 Blockierung von Interleukin 1 (IL 1) Interleukin 1 ist ein wichtiger Entzündungsmediator, der von vielen Zellen als Antwort auf z.b. Verletzung oder Infektion gebildet wird. Er beeinflusst verschiedene Zelltypen und Prozesse, und wirkt daher pleiotrop. DIRSCH 19 Beer et al. J Investigative Dermatology 134(7), 2014 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

20 technische Limitationen Anakinra (Kineret ) Ist ein rekombinanter humaner IL 1 Rezeptorantagonist (rmethuil 1a), der in E. coli hergestellte wird und daher nicht glykosyliert ist; zudem besitzt er ein zusätzliches Methionin am N Terminus Wirkstoffe der 1. Generation 20

21 Wofür wird Kineret angewendet? Kineret wird angewendet zur Behandlung von: Anzeichen und Symptomen von rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen. Es wird zusammen mit Methotrexat bei Patienten angewendet, die auf Methotrexat allein nicht ausreichend angesprochen haben; Cryopyrin assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) bei Patienten ab einem Alter von acht Monaten und einem Mindestgewicht von 10 kg. CAPS bezeichnet eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen die Patienten einen Defekt in dem Gen aufweisen, welches das Protein Cryopyrin bildet. Dies führt zu Entzündungen in zahlreichen Körperteilen und Symptomen wie Fieber, Hautausschlag, Gelenkschmerzen und Müdigkeit. Darüber hinaus kann es zu schweren Behinderungen wie Taubheit und Verlust des Sehvermögens kommen DIRSCH 21

22 Canakinumab (Ilaris ) Ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen IL 1 der in murinen Hybridomazellen (Sp2/0) produziert wird. Er bindet mit hoher Affinität spezifisch an humanes IL 1 und neutralisiert dessen biologische Aktivität, indem es dessen Interaktion mit IL 1 Rezeptoren unterbindet, wodurch die durch IL 1 induzierte Genexpression gehemmt wird. DIRSCH 22

23 Wofür wird Ilaris angewendet? Ilaris wird zur Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: Cryopyrin assoziierte periodische Syndrome (CAPS) bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von zwei Jahren mit einem Körpergewicht ab 7,5 kg. systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA, eine seltene Erkrankung im Kindesalter, die Gelenkentzündungen sowie Ausschlag und Fieber hervorruft) bei Patienten ab zwei Jahren, deren Erkrankung aktiv ist und die ungenügend auf sogenannte nicht steroidale Antirheumatika (NSAID) und systemische Kortikosteroide angesprochen haben. Ilaris wird allein oder in Kombination mit Methotrexat (ein auf das Immunsystem wirkendes Arzneimittel) angewendet; Gichtarthritis (eine schmerzhafte Entzündung der Gelenke, die durch Ablagerungen von Uratkristallen verursacht wird). Ilaris wird zur Behandlung der Symptome bei Erwachsenen mit häufigen Gichtarthritisschüben (mindestens drei Schübe in den vorausgehenden zwölf Monaten) angewendet. Es wird angewendet, wenn NSAID und ein weiteres Arzneimittel, Colchicin kontraindiziert sind, nicht vertragen werden oder nicht ausreichend wirken und wenn eine wiederholte Behandlung mit Kortikosteroiden nicht geeignet ist. DIRSCH 23

24 Blockierung von Tumornekrosefaktor alpha (TNF ) zwei Typen: TNF alpha und TNF beta werden in zahlreichen Zellen, nicht nur des Immunsystems synthetisiert Stimuli der TNF Produktion: LPS, Pilze, Viren, pro inflammatorische Substanzen, TNF Biologische Aktivität: Induktion und Regulation von Entzündung Zytotoxizität gegenüber bestimmten Tumorzellen An Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, septischem Schock beteiligt THERAPIEKONZEPT: TNF Antikörper DIRSCH 24

25 Vor allem TNF a, aber auch IL 1 und IL 6 wirken auf vielfältige Weise proinflammatorisch. Wird die Interaktion zwischen diesen Zytokinen und ihren jeweiligen Rezeptoren inhibiert, werden die nachfolgenden Entzündungsreaktionen verhindert. DIRSCH 25 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

26 Infliximab (Remicade ) ist ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen TNF ; er erkennt und bindet nur TNF (nicht TNF ) Adalimumab (Humira ) ist ein humaner monoklonaler Antikörper; er erkennt und bindet spezifisch TNF Golimumab (Simponi ); ist ein humaner monoklonaler Antikörper; er bindet spezifisch und hochaffin an TNF ; Anwendung: einmal im Monat mit Fertigspritze oder Autoinjektor Die Antikörper binden sowohl an löslichen als auch memranständigen TNF. Dadurch wird die Bindung von TNF an die entsprechenden Rezeptoren verhindert; nach Bindung an membranfixierten TNF kann ADCC und CDC ausgelöst werden. 26

27 Infliximab BIOSIMILARS Infliximab (Remsima ) Hersteller: Celltrion; Zulassungsinhaber: Celltrion Infliximab (Inflectra ) Hersteller: Celltrion; Zulassungsinhaber: Hospira Infliximab (Flixabi ) Hersteller: Biogen; Zulassungsinhaber: Samsung Bioepsis Referenzprodukt: Remicade Infliximab (Janssen Biotech) DIRSCH 27

28 Wofür wird Remicade angewendet? Remicade ist ein entzündungshemmendes Arzneimittel. Es wird bei Erwachsenen mit den folgenden Erkrankungen angewendet, gewöhnlich wenn andere Arzneimittel oder Behandlungen versagt haben: rheumatoide Arthritis. Remicade wird zusammen mit Methotrexat angewendet; Morbus Crohn, wenn die Erkrankung mittelschwer bis schwer oder mit Fistelbildung verläuft Colitis ulcerosa ankylosierende Spondylitis Psoriasis Arthritis Psoriasis Remicade wird zudem bei Patienten im Alter zwischen sechs und 17 Jahren mit schwerem aktivem Morbus Crohn oder mit schwerer aktiver Colitis ulcerosa angewendet, wenn sie auf andere Behandlungen oder Arzneimittel nicht ansprechen bzw. diese nicht einnehmen können. DIRSCH 28

29 Wofür wird Humira angewendet? Humira wird zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis angewendet, die eine systemische Therapie benötigen. Es wird zudem zur Behandlung von Kindern ab einem Alter von vier Jahren mit schwerer Plaque Psoriasis angewendet, bei denen Cremes oder Salben sowie leichte Behandlungen nicht ausreichend wirksam waren oder nicht geeignet sind. Humira wird auch zur Behandlung folgender Erkrankungen bei Patienten angewendet, die nur unzureichend auf andere Behandlungen angesprochen haben oder bei denen diese nicht angewendet werden dürfen: Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und schwerer aktiver und progressiver rheumatoider Arthritis Erwachsene mit aktiver und progressiver Psoriasis Arthritis Erwachsene mit axialer Spondyloarthritis, darunter Patienten mit: schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis; schwerer axialer Spondyloarthritis, bei denen im Röntgenbild keine Hinweise auf ankylosierende Spondylitis, aber dennoch objektive Anzeichen für eine Entzündung zu erkennen sind; Erwachsene und Kinder ab einem Alter von sechs Jahren mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa Patienten ab einem Alter von zwei Jahren mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und ab einem Alter von sechs Jahren mit aktiver Enthesitis assoziierter Arthritis Erwachsen mit aktiver mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa (Acne inversa), einer chronischen Hautkrankheit, die Knötchen (Geschwülste), Abszesse (Eiteransammlungen) und Vernarbungen auf der Haut verursacht, wodurch Hohlräume, sogenannte Fisteln, entstehen können. 29

30 Wofür wird Simponi angewendet? Simponi ist ein entzündungshemmendes Arzneimittel. Es wird bei Erwachsenen zur Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet: aktive rheumatoide Arthritis. Simponi wird in Kombination mit Methotrexat angewendet. Es kann bei Patienten angewendet werden, die nur unzureichend auf andere Behandlungen, einschließlich Methotrexat, angesprochen haben und deren Erkrankung mittelschwer bis schwer ist, und bei Patienten, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt wurden und deren Erkrankung schwer und progressiv ist; aktive und fortschreitende Psoriasis Arthritis. Simponi wird bei Patienten angewendet, die auf andere Behandlungen nur unzureichend angesprochen haben. Es kann allein oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden; axiale Spondyloarthritis, darunter: Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis, die auf andere Behandlungen unzureichend angesprochen haben; Patienten mit schwerer nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die ungenügend auf entzündungshemmende Arzneimittel, sogenannte nicht steroidale Antirheumatika (NSAID), angesprochen haben oder diese nicht vertragen mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa. Simponi wird bei Patienten angewendet, die auf herkömmliche DIRSCH Behandlungen nur unzureichend angesprochen haben oder bei denen diese nicht angewendet werden können. 30

31 Etanercept (Enbrel ) ist ein Fusionsprotein aus zweier extrazellulärer Domänen des TNF Rezeptors und den beiden schweren Ketten der konstanten Region (nur Fc Teil, da CH1 Domäne fehlt) eines humanen IgG Moleküls. Das Molekül wird als quasi von einem Kunstgen kodiert; Herstellung in CHO Zellen Das Fusionsprotein ist als löslicher TNF Rezeptor ein kompetitiver Inhibitor der bindung von TNF und TNF an seine Zelloberflächenrezeptoren. Es verhindert die Rezeptorstimulation und hemmt damit die biologische Aktivität des pathologisch überproduzierten Zytokins. Immunglobulin Fc Element erhöht die Stabilität des Proteins und damit die Serumhalbwärtszeit, die jedoch nur bei 70 Stunden liegt BIOSIMILAR: Etanercept (Benepali ) DIRSCH 31

32 Wofür wird Enbrel angewendet? Enbrel ist ein entzündungshemmendes Arzneimittel. Es wird zur Behandlung der folgenden Krankheiten angewendet: mittelschwere bis schwere rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen (ab 18 Jahren). Enbrel wird zusammen mit Methotrexat bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung, die auf andere Behandlungen unzureichend angesprochen haben, angewendet bzw. allein, wenn Methotrexat für den Patienten nicht geeignet ist. Enbrel kann außerdem bei Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis angewendet werden, die zuvor noch nicht mit Methotrexat behandelt wurden; bestimmte Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis (siehe dort). Psoriasis Arthritis bei Erwachsenen, die auf andere Behandlungen unzureichend angesprochen haben; schwerer Morbus Bechterew bei Erwachsenen, die auf andere Behandlungen unzureichend angesprochen haben; Plaque Psoriasis bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung und bei Patienten ab dem Alter von sechs Jahren mit langfristiger schwerer Erkrankung. Enbrel wird bei Patienten angewendet, die auf andere Behandlungen gegen diese Krankheit nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen; schwere nicht röntgenologische axiale Spondyloarthritis, wenn objektive Anzeichen für eine Entzündung vorliegen, aber auf dem Röntgenbild keine Anomalien zu erkennen sind. DIRSCH 32

33 Certolizumab Pegol (Cimzia ) ist ein gentechnisch hergestelltes, humanisiertes pegyliertes Antikörper Fab Fragment gegen den Tumornekrosefaktor. Das Protein wird in E. coli produziert Als Fab Fragment wäre das Molekül nicht stabil genug, um ausreichend hohe Serumspiegel aufzubauen. Aus diesem Grund wurde das Antikörperfragment mit zwei PEG Ketten verknüpft. Biologische Halbwärtszeit von ca. 2 Wochen. Fehlender Fc Teil: keine ADCC oder CDC Certolizumab bindet mit hoher Affinität an humanen TNF alpha (membranassoziierten als auch löslichen) und neutralisiert dessen pathophysiologische Wirkungen DIRSCH 33

34 Wofür wird Cimzia angewendet? Cimzia wird bei Erwachsenen zur Behandlung der folgenden Krankheiten angewendet: mittelschwere bis schwere aktive rheumatoide Arthritis. Es wird in Kombination mit Methotrexat, angewendet, wenn die Krankheit auf andere Behandlungen, sogenannte krankheitsmodifizierende Antirheumatika (disease modifying antirheumatic drugs DMARD), darunter Methotrexat, unzureichend angesprochen hat. Cimzia kann auch allein gegeben werden, wenn die Behandlung mit Methotrexat nicht geeignet ist. schwere, aktive und progressive rheumatoide Arthritis, die zuvor nicht mit Methotrexat oder anderen DMARD behandelt wurde. Bei diesen Patienten wird Cimzia in Kombination mit Methotrexat angewendet. axiale Spondyloarthritis, darunter Patienten mit: schwerer ak ver ankylosierender Spondylitis, die ungenügend auf entzündungshemmende Arzneimittel, sogenannte nicht steroidale Antirheumatika (NSAID), angesprochen haben oder diese nicht vertragen; schwerer aktiver axialer Spondyloarthritis, die unzureichend auf NSAID angesprochen haben oder diese nicht vertragen und bei denen im Röntgenbild keine Hinweise auf ankylosierende Spondylitis, aber dennoch objektive Anzeichen für eine Entzündung zu erkennen sind. Psoriasis Arthritis. Es wird in Kombination mit Methotrexat, angewendet, wenn die Krankheit auf DMARD, darunter Methotrexat, unzureichend angesprochen hat. Cimzia kann auch allein gegeben werden, wenn die Behandlung mit Methotrexat nicht geeignet ist. DIRSCH 34

35 Blockierung des Interleukin 6 (IL 6) Signalings Tocilizumab (RoActemra ); Monoklonaler humanisierter Antikörper gegen den humanen IL 6 Rezeptor Der Antikörper bindet sowohl an den löslichen IL 6 Rezeptor (sil 6R) als auch an den membrangebundenen IL 6 Rezeptor und verhindert dadurch die Bindung von IL 6 an diese Rezeptoren. Dadurch wird auch verhindert, dass der Komplex aus löslichem IL 6 Rezeptor und IL 6 mit dem Membranprotein gp130 interagiert, dessen Homodimerisierung induziert und somit einen Tyrosinkinase vermittelten Signaltransduktionsweg aktiviert. DIRSCH 35 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

36 Wofür wird RoActemra angewendet? Bei Erwachsenen wird RoActemra in Kombination mit Methotrexat, zur Behandlung von rheumatoider Arthritis angewendet. Es wird angewendet: bei Patienten, deren Krankheit schwer und aktiv ist und die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt wurden; bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver Krankheit, bei denen andere Arzneimittel (sogenannte krankheitsmodifizierende Antirheumatika, DMARD), wie Methotrexat allein oder Tumornekrosefaktor(TNF) Hemmer nicht ausreichend wirksam oder nicht verträglich waren. Bei Patienten, bei denen Methotrexat ungeeignet ist, kann RoActemra auch allein angewendet werden. Bei der Anwendung in Kombination mit Methotrexat kann RoActemra die Schädigung der Gelenke verlangsamen und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessern. Bei Kindern ab zwei Jahren wird RoActemra bei zwei arthritischen Erkrankungen im Kindesalter, aktive systemische juvenile idiopathische Arthritis und juvenile idiopathische Polyarthritis, angewendet. Bei Patienten, die auf andere Behandlungen (NSAR und Kortikosteroide) nicht angesprochen haben, wird es als Infusion gegeben. Es wird in Kombination mit Methotrexat angewendet, kann aber bei Patienten, bei denen Methotrexat ungeeignet ist, auch allein angewendet werden. DIRSCH 36

37 Siltuximab (Sylvant ); Monoklonaler chimärer Antikörper, der mit hoher Affinität an humanes Interleukin 6 (IL 6) bindet. Zulassung zur Behandlung der multizentrischen Castleman Krankheit (Multicentric Castleman s Disease, MCD), einer seltenen Erkrankung des Lymphsystems, bei der es zur Überproduktion von Lymphozyten, zu anomalem Wachstum von Lympknoten, sowie zur Bildung von Tumoren an verschiedenen Organen kommt. MCD ist mit einer Überproduktion an IL 6 aus aktivierten B Zellen assoziiert. DIRSCH 37

38 Andere Mechanismen Abatacept (ORENCIA ); Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T Lymphozyten Antigens 4 (CTLA 4, CD152) gebunden an einen modifizierten Fc Teil des humanen IgG 1; Herstellung in CHO Zellen Abatacept moduliert die Aktivierung von T Zellen durch antigenpräsentierende Zellen, indem es mit CD28 um die Bindung an B7 (CD80/CD86) konkurriert. DIRSCH 38 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

39 Wofür wird Orencia angewendet? Orencia wird in Kombination mit Methotrexat zur Behandlung der folgenden Krankheiten angewendet: mittelschwere bis schwere aktive rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen ab 18 Jahren, die nicht ausreichend auf andere Arzneimittel, einschließlich Methotrexat bzw. eines sogenannten Tumornekrosefaktor(TNF) Blockers, angesprochen haben; mittelschwere bis schwere aktive polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (eine seltene Erkrankung im Kindesalter, die eine Entzündung zahlreicher Gelenke hervorruft) bei Jugendlichen und Kindern im Alter ab sechs Jahren, die auf andere Arzneimittel, einschließlich eines TNF Blockers, nur unzureichend angesprochen haben. DIRSCH 39

40 Rituximab (MabThera ) monoklonaler chimärer Antikörper gegen das CD20 Antigen auf B Zellen Siehe Antineoplastika DIRSCH 40

41 unvollständig!! DIRSCH 41 DAZ, Nr. 44, S. 39, 2009

42 Spezifische Entzündungshemmung im Darm Vedolizumab (MabThera ) monoklonaler humanisierter Antikörper, der spezifisch an das 4 7 Integrin bindet. Dieses Integrin spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Entzündungsprozessen bei der Colitis ulcerosa und dem Morbus Crohn. Es wird auf zirkulierenden Gedächtnis T Lymphozyten exprimiert und bindet an das mukosale Addressin Zelladhäsionsmolekül 1 (MAdCAM 1) auf Darmendothelzellen. Dadurch vermittelt es die Einwanderung von T Lymphozyten aus dem Blut in das Darmgewebe. Vedolizumab hemmt somit die Adhäsion und Extravasation der T Gedächtniszellen und wirkt dadurch entzündungshemmend im Darm. Vedolizumab bindet nicht an Zelladhäsionsmoleküle in anderen Geweben. DIRSCH 42

43 DIRSCH 43

44 Was ist Entyvio und wofür wird es angewendet? Entyvio ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Vedolizumab enthält. Es dient der Behandlung erwachsener Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn. Vedolizumab wird zur Behandlung einer mittelschweren bis schweren akuten Erkrankung verwendet, bei der sich eine konventionelle Therapie oder eine Medikation mit TNF alpha Antagonisten als unwirksam oder nicht länger wirksam erwiesen haben bzw. von dem Patienten nicht vertragen werden. DIRSCH 44

45 Biologicals spezifisch gegen Psoriasis entwickelt Ustekinumab (Stelara ) ist ein monoklonaler humaner Antikörper, der in einer murinen Myelomzelle produziert wird. Er bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die p40 Proteinuntereinheit der humanen Zytokine IL 12 und IL 23. Dadurch wird deren Aktivität gehemmt, da sie nicht mehr an ihre Rezeptoren an der Oberfläche von Immunzellen binden können. DIRSCH 45 Benson et al. Nature Biotechnology 29, (2011)

46 The initial trigger(s) (e.g., genetic, environmental, infection and/or physical insult) result in the secretion of TNF α, IFN γ and IL 6 from innate immune cells, which activate myeloid dendritic cells. Activated dendritic cells (purple cell in the center) in the presence of antigens (data not shown) secrete IL 12 and IL 23 that drive the differentiation of naive T cells to leading type 1 and type 17 helper T cells (T H 1 and T H 17). T H 1 secrete IFNγ and TNF α and T H 17 cells secrete mediators (e.g., IL 17A, IL 17F and IL 22) that activate keratinocytes. Activated keratinocytes, in turn, induce the production of antimicrobial peptides (e.g., LL 37 cathelicidin and β defensins), proinflammatory cytokines (TNFα, IL 1β and IL 6), chemokines (CXC motif ligand 8 (CXCL8) through CXCL11 and CCL20) and S100 proteins. These mediators feed back into the disease cycle, thus maintaining and propagating the psoriatic disease state. DIRSCH 46 Benson et al. Nature Biotechnology 29, (2011)

47 Wofür wird Stelara angewendet? Stelara wird angewendet zur Behandlung von Patienten bei: mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis. Es wird bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren angewendet, die andere systemische (Ganzkörper )Behandlungen gegen Psoriasis, wie etwa Ciclosporin, Methotrexat und PUVA (Psoralen Ultraviolett A), nicht anwenden können oder darauf nicht angesprochen haben. PUVA steht für eine Behandlung, bei der die Patienten ein Arzneimittel erhalten, das als Bestandteil ein sogenanntes Psoralen enthält, und anschließend ultraviolettem Licht ausgesetzt werden; aktiver psoriatrischer Arthritis (Gelenkentzündung in Verbindung mit Psoriasis) bei Erwachsenen, wenn die Erkrankung nicht ausreichend auf andere Arzneimittel, sogenannte krankheitsmodifizierende Antirheumatika (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD), angesprochen hat. Stelara kann allein oder in Kombination mit Methotrexat (ein DMARD) angewendet werden. DIRSCH 47

48 Secukinumab (Cosentyx ); Monoklonaler humaner Antikörper (IgG 1 ) gegen Interleukin 17A Ixekizumab (Taltz ); Monoklonaler humanisierter Antikörper (IgG 4 ) gegen Interleukin 17A DIRSCH 48 Kirkham et al, Immunology, 141:2, 133, 2014

49 Experimentelle Daten weisen auf eine Rolle von lnterleukin 17A (IL 17A) in der Pathogenese von Entzündungserkrankungen wie Psoriasis oder Psoriasis Arthritis hin. Obwohl IL 17A ein prinzipieller Effektor von TH17 Zellen ist, kann es auch von anderen Immunzellen gebildet werden. IL 17A erhöht die Expression zahlreicher proinflammatorischer Gene (z.b. für Chemokine, Zytokine) in Zielzellen, wie Keratinozyten und Fibroblasten. IL 17A agiert synergistisch mit anderen pro inflammatorischen Zytokinen, wie z.b. TNF. Inhibitoren von IL 17A führten zu einer schnellen downregulation of the psoriasis gene signature und einer hohen kinischen Responsrate in Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Plaque Psoriasis. DIRSCH 49

50 Was ist Cosentyx und wofür wird es angewendet? Cosentyx ist ein entzündungshemmendes Arzneimittel zur Behandlung erwachsener Patienten mit: mittelschwerer bis schwerer, wenn der Patient eine systemische Behandlung benötigt; psoriatischer Arthritis, wenn krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) keine ausreichende Wirkung zeigen; Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew, einer Erkrankung, die Entzündungen und Schmerzen in den Gelenken der Wirbelsäule verursacht), wenn herkömmliche Behandlungen keine ausreichende Wirkung zeigen. DIRSCH 50

51 Was ist Taltz und wofür wird es angewendet? Taltz ist ein Arzneimittel, das zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis angewendet wird. Es wird bei Erwachsenen angewendet, die eine systemische Behandlung benötigen. Taltz enthält den Wirkstoff Ixekizumab. DIRSCH 51

52 Efalizumab (Raptiva ) Humanisierter monoklonaler Antikörper; der Antikörper bindet an die CD11a Untereinheit des LFA 1 (lymphocyte function associated antigen 1)an der Oberfläche von aktivierten T Lymphozyten. LFA 1 ist ein Mitglied der Integrinfamilie von Adhäsionsmolekülen. Verhinderung der Bindung von LFA 1 an das Adhäsionsmolekül ICAM 1 an der Oberfläche des aktivierten Gefäßendothels DIRSCH 52 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

53 DIRSCH 53

54 Biologicals zur Therapie der Multiplen Sklerose Autoimmunerkrankung (Angriff der Myelinscheiden) Wahrscheinliche erbliche Disposition Möglicherweise frühe virale Infektionen beteiligt (molekulare Mimikri) betrifft junge Menschen (20 40 J); meist Frauen DIRSCH 54 Symptome: Sehstörungen, Sprachstörungen, Bewegungsprobleme, mentale Ausfälle etc.

55 DIRSCH 55 Durch multiple Sklerose beeinträchtigte Lebensqualität (disability adjusted life years, DALY, pro Einwohner). < 15 > 45

56 Verläufe der Multiplen Sklerose A. Relapsing remitting (schubförmig remittiernder) Verlauf (RRMS) klar definierte, akute Krankheitsattaken mit vollständiger Rückbildung (links) oder nur mit relativ geringfügigen Folgen (rechts) B. Secondary progressive (sekundär progredienter) Verlauf: Die Erkrankung beginnt mit einem Relapsing remitting Verlauf, gefolgt von einer Progression mit variabler Verschlechterungsrate (links), die zeitweilig auch leichte Remissionen aufweisen kann (rechts) C. Primary progressive (primär progredienter) Verlauf: Erkrankung mit fortschreitender Verschlechterung und mit klar definierten Schüben, nach denen sich der Status hält (links) oder verschlechtert (rechts) DIRSCH 56 WVG Stuttgart, Dingermann, Winckler, Zündorf. Gentechnik, Biotechnik 2011

57 Beta Interferone Antiviral ( Name: interferieren mit der viralen Replikation), antiproliferativ, immunmodulierend (vgl. auch Alpha Interferone) Interferon Interferon Interferon Primäre Herkunft Leukozyten Fibroblasten T Lymphozyten Anzahl der Gene > Wirkung antiproliferativ > antiviral > immunmodulatorisch antiviral > antiproliferativ > immunmodulatorisch Immunmodulatorisch > antiproliferativ > antiviral Anwendung Hepatitiden, Multiple Sklerose chronische Haarzellleukämie, Granulomatose chronische myeloische Leukämie, multiples Myelom u.a. DIRSCH 57

58 Interferon beta 1b (Betaferon,Extavia ) ist ein nicht glykosylierte Variante des humanen Interferon, die in E. coli hergestellt wird. Zudem wurde eines der drei Cysteine gezielt in ein Serin umgewandelt (Cys 17 Ser), sodass keine inkorrekten Disulfidbrücken gebildet werden können. Es fehlt ein N terminales Methionin, das von E. coli enzymatisch abhydrolysiert wird. Interferon beta 1a (Avonex, Rebif ) ist ein Humanidentes glykosyliertes Interferon das in Säugerzellen produziert wird technische Limitationen Wirkstoffe der 1. Generation DIRSCH 58

59 59. Interferon-Beta C E K Y D N G L F K R Q N Q W L R L M L L A E T D V I N S I V Y F F D I T I E M N V F F N S N D K T A K K K G R S M F R R S T S E Q A A L E E D K I Q F K E L Q Q P Q COOH 110 L Q S W G H V E T N Y V E N I A L 90 L Q I N H L T L L E E L L Y H C W I E I L R Y I R L T G Y L R N K Y K K I H R R G A 120 L Y L H Y L E M F G S L Q Y C N N L F S Q S R L 10 1 H 2 N 80 Betaferon C E K Y D N G L F K R Q N Q W L R L M L L A E T D V I N S I V Y F F D I T I E M N V F F N S N D K T A K K K G R S M F R R S T S E Q A A L E E D K I Q F K E L Q Q P Q COOH 110 L Q S W G H V E T N Y V E N I A L 90 L Q I N H L T L L E E L L Y H C W I E I L R Y I R L T G Y L R N K Y K K I H R R G A 120 L Y L H Y L E M F G S L Q Y N N L F S Q S R L 10 1 H 2 N 80 S C C C C C S M Dingermann

60 Multiple Sklerose Betaferon wirksamer als Avonex Die Schering AG, Berlin gab Anfang Oktober die Veröffentlichung der Zwei Jahres Ergebnisse einer neuen Studie bekannt (INCOMIN = INdependent COMparison of INterferon), in der Interferon beta 1b (Betaferon ) und Interferon beta 1a (Avonex ) direkt miteinander verglichen wurden. Die Ergebnisse wurden kürzlich auf dem jährlichen Kongress der Italienischen Neurologiegesellschaft (S.I.N.) in Rimini vorgestellt. Die Studie zeigt eine statistisch signifikante Überlegenheit von Betaferon gegenüber Avonex, sowohl bezüglich der Anzahl der Patienten, die keine Schübe hatten, als auch im Hinblick auf das Fortschreiten der Erkrankung. Die aktuellen Zwei Jahres Ergebnisse der INCOMIN Studie bestätigen die Zwischenergebnisse nach einem Jahr, die bereits im Mai 2001 auf dem Jahreskongress der American Academy of Neurology vorgestellt wurden. Bereits damals hatte sich gezeigt, dass der Unterschied in der Wirksamkeit der beiden Präparate nach sechs Monaten Behandlung die statistische Signifikanz erreicht. Dieser Unterschied bleibt über zwei Jahre nicht nur erhalten, sondern vergrößerte sich sogar noch im Laufe der Behandlung. Die INCOMIN Studie wurde von unabhängigen Wissenschaftlern durchgeführt. Die finanzielle Unterstützung kam von der italienischen Multiple Sklerose Gesellschaft und dem Instituto Superiore di Sanita' in Italien. Verglichen wurde die Wirksamkeit von Betaferon in der Standard Dosierung 8 Millionen internationale Einheiten (MIU) Interferon beta 1b, jeden zweiten Tag unter die Haut (subkutan) gespritzt mit der von Avonex ebenfalls in der Standard Dosierung von 6 MIU, einmal wöchentlich in den Muskel (intramuskulär) gespritzt. DIRSCH DAZ 2001/No.42 60

61 Wofür wird Betaferon angewendet? Betaferon wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multipler Sklerose (MS) angewendet. MS ist eine Erkrankung der Nerven, bei der die Schutzhülle rund um die Nerven durch Entzündungen zerstört wird. Dies wird als Demyelinisation bezeichnet. Betaferon wird angewendet bei Patienten: mit ersten Anzeichen von MS, die so schwer sind, dass eine Behandlung mit injizierten Corticosteroiden gerechtfertigt ist. Betaferon wird angewendet, wenn davon ausgegangen wird, dass bei dem Patienten ein hohes Risiko für die Entwicklung von MS besteht. Vor der Anwendung von Betaferon muss der Arzt jedoch andere Ursachen für die Symptome ausschließen; mit der als schubförmig remittierend bezeichneten Form der MS, bei der nach Zeiten ohne Symptome (Remissionen) immer wieder Krankheitsanfälle (Schübe) auftreten, wenn in den letzten zwei Jahren mindestens zwei Schübe auftraten; mit sekundär progredienter (fortschreitender) MS (die Form der MS, die sich nach der schubförmig remittierenden MS entwickelt) und aktivem Krankheitsgeschehen. analog: Extavia DIRSCH 61

62 Wofür wird Avonex angewendet? Avonex wird zur Behandlung folgender Gruppen von Patienten angewendet: Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose (MS). MS ist eine Erkrankung der Nerven, bei der die Schutzhülle rund um die Nerven durch Entzündungen zerstört wird. Dies wird als Demyelinisation bezeichnet. Bei schubförmiger MS hat der Patient Attacken (Krankheitsschübe), die sich mit Phasen ohne Symptome abwechseln. Avonex verlangsamt das Fortschreiten der Behinderung und verringert die Häufigkeit von Krankheitsschüben. Patienten, die eine einmalige Demyelinisationsattacke hatten, wenn diese schwerwiegend genug ist, um eine Behandlung mit injizierbaren Kortikosteroiden (Entzündungshemmern) zu rechtfertigen. Das Arzneimittel wird angewendet, wenn davon ausgegangen wird, dass bei dem Patienten ein hohes Risiko für die Entwicklung von MS besteht. Vor der Verabreichung von Avonex muss der Arzt jedoch andere Ursachen für die Symptome ausschließen. DIRSCH analog: Rebif 62

63 BIOBETTER: Peginterferon beta 1a (Plegridy ) ist eine pegylierte Form von Interferon beta 1a. Wofür wird Plegridy angewendet? Es wird zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS) angewendet. Es wird speziell zur Behandlung von Erwachsenen mit einer Form von MS angewendet, die als schubförmigremittierende MS bezeichnet wird und bei welcher der Patient wiederholte Anfälle (Schübe) von Symptomen erleidet, gefolgt von symptomfreien Phasen (Remissionen). DIRSCH 63

64 Natalizumab (Tysabri ) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG4), der an das Adhäsionsmolekül (alpha 4 Integrin) auf Lymphozyten und Monozyten bindet Natalizumab gehört wie das vom Markt genommene Evalizumab zu den SAM (Selektives Adhäsions Molekül) Inhibitoren. Der Antikörper hemmt durch die Bindung an 4 Integrin die Extravasation von Leukozyten in das Gewebe und hemmt somit die lokale Entzündungsreaktion wirkungsvoll. DIRSCH 64 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

65 What is Tysabri used for? Tysabri is used to treat adults with highly active multiple sclerosis (MS). MS is a disease of the nerves, in which inflammation destroys the protective sheath surrounding the nerve cells. Tysabri is used in the type of MS known as relapsing remitting MS, when the patient has attacks (relapses) in between periods with no symptoms (remissions). It is used when the disease has failed to respond to treatment with a beta interferon or glatiramer acetate, or is severe and getting worse rapidly. DIRSCH 65

66 PML (progressive multifokale Leukoenzephalopathie) und der JC Virus DIRSCH 66 sclerosis research.blogspot.com/2016/06/people at higher risk of pml secrete jc.html

67 Vedolizumab versus Natalizumab Vedolizumab (Entyvio ) stellt insofern eine Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten dar, als es einen neuartigen Wirkmechanismus hat. Der Antikörper bindet selektiv an das zelluläre Adhäsionsmolekül α4β7 Integrin und blockiert es. Dadurch kann α4β7 Integrin nicht das mukosale Adressin Zelladhäsionsmolekül 1 (MAdCAM 1) aktivieren. So wird die Einwanderung von Lymphozyten ins Darmgewebe unterbunden und die chronische Entzündung eingedämmt. Einen ähnlichen, wenn auch unspezifischeren Wirkmechanismus hat das seit 2006 verfügbare Natalizumab (Tysabri ). Es ist ein Anti α4 Integrin Antikörper, blockiert also die α4 Kette des Integrins. Über die Blockade des α4β1 Integrins verhindert Natalizumab die Einwanderung aktivierter Immunzellen ins zentrale Nervensystem, weshalb es gegen Multiple Sklerose eingesetzt wird. Darüber hinaus wirkt Natalizumab aber auch vermittelt durch die Blockade des α4β7 Integrins gegen chronisch entzündliche Darmerkrankungen. In den USA ist Tysabri daher auch in dieser Indikation zugelassen, in Europa allerdings nicht.»mit Vedolizumab geht man spezifischer vor und verhindert gezielt die Bindung an MAdCAM 1, also an den Rezeptor des Darms«, erklärte Professor Dr. Britta Siegmund, ebenfalls von der Charité in Berlin. Immunzellen könnten so weiter ungehindert in andere Körpergewebe einwandern, insbesondere in das Gehirn. Eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine gefürchtete und potenziell tödliche Komplikation der Natalizumab Therapie, sei daher unter Vedolizumab nicht zu erwarten und im GEMINI Studienprogramm mit knapp 2500 exponierten Patienten auch nicht aufgetreten. DIRSCH PZ, Nr. 26,

68 Alemtuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das CD52 Antigen auf B und T Lymphozyten. Er wird aus stabil transfizierten CHO Zellen gewonnen. Mindestens 95% aller peripheren Blut Lymphozyten und Monozyten/ Makrophagen tragen dieses Antigen, das zudem bei chronisch lymphozytärer Leukämie (CLL) und in den meisten Fällen von Zellen bei Non Hodgkin Lymphomen gebildet werden. Bis 2012 Vertrieb durch Genzyme (Sanofi Gruppe) in der EU als MabCampath zur Therapie der CLL. Im August 2012 vom Markt genommen und nun Vertrieb als Lemtrada zur Therapie der MS Wirkung über CDC, ADCC und PCD (programmed cell death, Apoptose) DIRSCH 68 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

69 What is Lemtrada and what is it used for? Lemtrada is a medicine that contains the active substance alemtuzumab. It is used to treat adults with relapsing remitting multiple sclerosis, a disease of the nerves in which inflammation destroys the protective sheath surrounding the nerve cells. Relapsingremitting means that the patient has flare ups of symptoms (relapses) followed by periods of recovery (remissions). Lemtrada is used when the disease is known to be active, based on the patient s symptoms or scan results. DIRSCH 69

70 Glatirameracetat (Copaxone ) ist ein Gemisch aus hydrophilen Polypeptiden, die zufällig aus den L Aminosäuren Lysin, Alanin, Glutamin und Tyrosin synthetisiert werden. Die Polypeptide haben eine Molmasse zwischen 5 und 9 kda. Da die Substanz nach dem Zufallsprinzip polymerisiert wird, muss die Wirksamkeit jeder Charge im Tierversuch überprüft werden. Für die Therapie werden 20 mg der Substanz einmal täglich unter die Haut gespritzt. Zulassung zur Reduktion der Schubfrequenz bei Patienten mit schubförmig remittierender MS Der Wirkmechanismus ist nicht ganz aufgeklärt. Glatiramer Peptide kompetieren mit Myelin Peptiden um MHC II Moleküle, was die Aktivierung von Myelin reaktiven T Zellen herabsetzt und somit den weiteren Verlauf der MS lindert. Zudem DIRSCH 70 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

71 Glatiramer acetate mediated changes on adaptive immune system Treatment with glatiramer acetate leads to the induction of a specific Th2 population in the periphery, which may enter the CNS. Here, some of these cells are reactivated by means of their cross reactivity with myelin antigens. In response they secrete anti inflammatory cytokines, which dampen the local inflammatory process (bystander suppression). Furthermore, they produce neurotrophic factors, which might favour remyelination and axonal protection. Interferon γ producing glatiramer acetate reactive CD8 positive cells become activated, but their role in vivo still has to be elucidated. Finally, consistent with the Th2 shift, glatiramer acetate reactive plasma cells secreting antibodies, mainly of the IgG4 isotype, circulate in the periphery. Some of the antibodies might cross react with myelin antigens. However, whether these cells or antibodies enter the CNS is not known. DIRSCH 71 Farinda et al. The Lancet Neurology, 4:9, 567, 2005

72 Immunsuppressiva Organtransplantationen DIRSCH 72

73 DIRSCH 73

74 Phasen der Transplantabstoßung Hyperakute Abstoßung Akute Abstoßung Chronische Abstoßung Minuten Tage bis Wochen Monate bis Jahre Präformierte Antikörper Komplementaktivierung Zerstörung der Gefäßwand und Thrombose Aktivierung von CD8+ T Effektorzellen Zerstörung der Parenchymzellen Komplementaktivierung Endothelitis CD 4+ T Zellen produzieren Zytokine Zellproliferation im Gefäß (EC und VSMC) Gefäßverschluss DIRSCH 74

75 Muromonab (Orthoclone OKT 3) ist ein Maus Antikörper (IgG2a) der gegen das CD3 Antigen humaner T Zellen gerichtet ist. Nur noch historisch interessant, da bereits 1985 (!) von der FDA zugelassen. Nicht mehr in Vertrieb. Bindet der Antikörper an sein Antigen, funktioniert die Antigenerkennung über den TCR nicht mehr und die intrazelluläre Signaltransduktionskaskade wird blockiert. Stattdessen werden alle T Zellen markiert und abgetötet (AICD, activation induced cell death) DIRSCH 75 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

76 Basiliximab (Simulect ); Chimärer monoklonaler Antikörper Daclizumab (Zenapax ) nicht mehr zugelassen Humanisierter monoklonaler Antikörper beide sind gegen die Untereinheit des Interleukin 2 Rezeptors (CD25 Epitop) gerichtet beide Wirkstoffe sind zur Prophylaxe akuter Organabstoßung nach Nierentransplantationen zugelassen beide Wirkstoffe sind Teil einer immunsuppressiven Therapie, in der auch Ciclosporin und Glukocortikoide eingesetzt werden DIRSCH 76

77 DIRSCH 77 Springer, Dingermann, Hänsel, Zündorf Pharmazeutische Biologie, 2002

78 Wirkmechanismus von Basiliximab und Daclizumab Kombination mit Ciclosporin: Ciclosporin hemmt die IL-2 Produktion in T-Helferzellen auf mrna-ebene Sowohl Basiliximab als auch Daclizumab sind gegen die Untereinheit des IL 2 Rezeptors gerichtet. Während die und die Untereinheit des Rezeptors auf allen T Zellen konstitutiv exprimiert sind, wird die Untereinheit erst bei Aktivierung einer T Zelle exprimiert. Deshalb blockieren beide Antikörper gezielt die Bindung von IL 2 an aktivierte T Zellen, die nach einer Transplantation vor allem gegen das fremde Organ gerichtet sind. Zudem ist durch die Antikörperbindung eine immunologisch relevante Subpopulation (aktivierte T Zellen) markiert und wird eliminiert. DIRSCH 78 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

79 Was ist Simulect? Simulect ist ein Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung. Simulect enthält den Wirkstoff Basiliximab. Wofür wird Simulect angewendet? Simulect wird bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von einem Jahr angewendet, um die Abstoßung einer neu transplantierten Niere durch den Körper zu verhindern. Simulect wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Prävention der Organabstoßung, wie beispielsweise Ciclosporin, Corticosteroiden, Azathioprin und Mycophenolatmofetil, angewendet. DIRSCH 79

80 Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen bei starken Immunsuppressiva Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis oder Abzesse sowie eine mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz Die Patienten müssen aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos während und bis zu fünf Monate nach der Therapie engmaschig überwacht werden. die gleichzeitige Gabe von mehreren starken Immunsuppressiva wird i. d. R. nicht empfohlen. ein mögliches Risiko für das Auftreten von Lymphomen oder anderen bösartigen Erkrankungen kann nicht ausgeschlossen werden. Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Impfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit dem immunsuppressivum verabreicht werden. DIRSCH 80

81 Andere Immunologika DIRSCH 81

82 Palivizumab (Synagis ); Humanisierter monoklonaler Antikörper bindet an Fusionsprotein (F Protein) auf der Hülle des respiratorischen Synzytialvirus (RSV; Respiratory Syncytial Virus) Das Fusionsprotein (F Protein) ist für die Fusion der Virushülle mit der Plasmamembran der Wirtszelle verantwortlich Palivizumab verhindert Eindringen des Virus in die Wirtszelle und neutralisiert diesen gleichzeitig zur Prophylaxe von RS Virusinfektionen DIRSCH 82

83 DIRSCH 83 Springer, Dingermann, Hänsel, Zündorf Pharmazeutische Biologie, 2002

84 Wofür wird Synagis angewendet? Synagis wird zur Vorbeugung der durch das Respiratory Syncytial Virus (RSV) hervorgerufenen schweren Erkrankung der unteren Atemwege eingesetzt, die Krankenhausaufenthalte erforderlich macht. Es wird bei folgenden Gruppen von Kindern mit hohem Risiko für RSV Erkrankungen angewendet: Kinder unter sechs Monaten, die fünf oder mehr Wochen zu früh (in der 35. Schwangerschaftswoche oder früher) geboren wurden; Kinder unter zwei Jahren, die innerhalb der letzten sechs Monate wegen bronchopulmonaler Dysplasie (abnormes Lungengewebe, das in der Regel bei Frühgeborenen auftritt) behandelt wurden; Kinder unter zwei Jahren, die mit einer schweren Herzerkrankung geboren wurden. DIRSCH 84

85 Omalizumab (Xolair ); Humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den Fc Teil von IgE Molekülen bindet und diese damit neutralisiert Omalizumab neutralisiert IgE Antikörper Verhindert Allergen Bridging Verhindert Mastzelldegranulation und Histaminfreisetzung Einsparung von Kortikoiden bei allergischem Asthma DIRSCH 85 WVG Stuttgart, Vollmar, Zündorf, Dingermann, Immunologie, 2013

86 Nach Aktivierung einer Mastzelle über das Bridging der gebundenen IgE Antikörper kommt es über verschiedene Signalwege zur Freisetzung der Mediatoren DIRSCH PharmuZ 2/