Pigmentstörungen bei Kindern

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1 Pigmentstörungen bei Kindern Henning Hamm und Anke Hartmann Einleitung Auf ansonsten makelloser Säuglings- und Kinderhaut werden bleibende Hypo- und Hyperpigmentierungen von den Eltern oft als störend oder sogar beunruhigend empfunden. Dem konsultierten Dermatologen kommt dann die schwierige Aufgabe zu, harmlose von abklärungsbedürftigen Befunden zu unterscheiden und deren Behandelbarkeit einzuschätzen, wozu profunde differenzialdiagnostische Kenntnisse erforderlich sind. Diese Arbeit möchte bei dieser Herausforderung behilflich sein, indem sie den aktuellen Kenntnisstand über einige häufige und wichtige Pigmentstörungen bei Kindern zusammenfasst. Vitiligo Mit einer Prävalenz von 0,5-1% gehört die Vitiligo zu den häufigsten Pigmentstörungen; in etwa einem Viertel der Fälle manifestiert sie sich schon im ersten, in einem weiteren Viertel im zweiten Lebensjahrzehnt. Die mit 20-0% angegebene familiäre Häufung ist auf das Vorliegen zahlreicher Suszeptibilitätsgene zurückzuführen, von denen bereits mehr als 10 bekannt sind [28]. Für den Verlust funktionsfähiger Melanozyten in der Epidermis und nach längerer Bestandsdauer oft auch in den Haarfollikeln wird eine spezifische zytotoxische T-Zell-Reaktion verantwortlich gemacht, wobei unklar ist, ob die begleitenden Autoimmunphänomene primärer oder sekundärer Natur sind. Initial sind die Areale häufig nur hypopigmentiert und erst im weiteren Verlauf depigmentiert. Neue Herde können gerade bei aktiver Vitiligo im Kindesalter im Sinne eines isomorphen Reizeffekts durch Entzündungen, Sonnenbrände oder Verletzungen entstehen oder sich vergrößern (Abb. 1). Die häufigen Vitiligoformen mit Prädilektion von Gesicht und Akren (Vitiligo acrofacialis) und dissemi nierter Verteilung (Vitiligo vulgaris) zeichnen sich durch Symmetrie und meist langsame Progredienz aus. Dagegen sind die seltenen asymmetrischen Formen (fokale und segmentale Vitiligo) durch frühzeitigen, plötzlichen Beginn, eine kurze Phase der Progredienz und anschließende stabile Permanenz meist nur eines großen depigmentierten Herdes gekennzeichnet. Mögliche Assoziationen, insbesondere Autoimmunthyreoiditis und Autoimmungastritis, selten Typ-I-Diabetes und perniziöse Anämie, erfordern auch schon bei Kindern mit Vitiligo eine hierauf abzielende labordiagnostische Abklärung. Ähnlich wie bei der Alopecia areata, mit der sie nicht nur diese Gemeinsamkeit teilt, handelt es sich bei der Vitiligo um eine harmlose Dermatose, welche die ansonsten meist völlig gesunden Betroffenen umso stärker kosmetisch und psychosozial beeinträchtigen kann. Dieser Gegensatz spiegelt sich auch in der Frage nach einer vertretbaren Therapie gerade im Kindesalter wider. Bei dringendem Therapiewunsch kommen heute am ehesten topische Calcineurininhibitoren in Off-Label-Anwendung in Be Abb. 1. Isomorpher Reizeffekt bei Vitiligo vulgaris

2 58 Hautkrankheiten und Allergien im Kindesalter tracht. Sie haben sich in den letzten Jahren bei Herden im Gesicht und am Hals als ähnlich effektiv wie potente Kortikosteroide erwiesen [27], ohne deren atrophogenes Potenzial zu besitzen. An den Extremitäten sind auch bei Kindern nennenswerte Repigmentierungen allenfalls durch okklusive Anwendung topischer Calcineurininhibitoren zu erreichen [10]. Die erforderliche mehrmonatige Behandlung sollte mit bei Vitiligo ohnehin sinnvollen Lichtschutzmaßnahmen kombiniert werden. Auch wenn in umfangreichen retrospektiven Untersuchungen bislang kein erhöhtes Hautkrebsrisiko festgestellt werden konnte, ist vor einer unkritischen Anwendung zu warnen, wie das Beispiel eines 12-jährigen Mädchens verdeutlicht. Während einer nur 4-wöchigen Vitiligo-Therapie mit 0,1%-iger Tacrolimus-Salbe hatte sich bei ihr aus einem vorbestehenden, kleinen Pigmentmal am Unterarm ein 6 mm dickes, spitzoides Melanom entwickelt [21]. Eine akzidentelle Mitbehandlung melanozytärer Nävi sollte daher vermieden werden. Die Behandlung mit dem 08nm-Excimer-Laser oder mit UV-B-Licht emittierenden Blitzlampen (Intense Pulsed Light, IPL) bietet gegenüber einer konventionellen Ganzkörper-UV-B-11nm-Phototherapie den Vorteil einer gezielten Bestrahlung unter Schonung der umgebenden Haut. Aufgrund des Karzinogenese-Risikos sollten jedoch Phototherapien bei Kindern mit Vitiligo unseres Erachtens nicht zum Einsatz kommen. Finden sich in den betroffenen Arealen auch depigmentierte Haare, so ist eine Repigmentierung durch konservative Behandlungsmethoden an diesen Stellen nicht mehr zu erzielen. Operative Maßnahmen sind allerdings im Wachstumsalter wegen der zu erwartenden Progredienz der Vitiligo kontraindiziert [11]. Halo-Nävi Halo-oder Sutton-Nävi zeichnen sich durch einen meist schmalen und symmetrischen, depigmentierten Ring um einen melanozytären Nävus aus. Selten kann der Halo mehrere Zentimeter breit werden, wobei die Größe des Pigmentmals nicht mit der umgebenden Depigmentierung korreliert. Im Verlauf nimmt der zentrale Nävus eine rötliche Farbe an und verschwindet unter Hinterlassung eines depigmentierten Flecks völlig. Diese spontane Regression wird auf eine Immunreaktion gegen Nävusantigene zurückgeführt. Oft repigmentiert der Halo nach Monaten oder Jahren. Halo-Nävi kommen vor allem am Rücken von bis zu 5% weißhäutiger Kinder und Jugendlicher im Alter von 6 15 Jahren vor, insbesondere bei solchen mit hoher Nävuszahl und Vitiligo in der Eigen- oder Familienanamnese [25]. In etwa der Hälfte der Fälle sind mehrere Läsionen vorhanden. Neben erworbenen melanozytären Nävi können selten auch kongenitale melanozytäre Nävi, blaue Nävi, Spitz-Nävi und Neurofibrome von einem Halo umgeben sein. Halo-Nävi weisen kein malignes Potenzial auf und bedürfen keiner Therapie. Differenzialdiagnose hypopigmentierter Flecken im Kindesalter Von einem Vitiligoherd und einem auf permanenter Vasokonstriktion beruhenden Naevus anaemicus ist der harmlose Naevus depigmentosus bisweilen schwer zu unterscheiden. Es handelt sich um einen meist solitären, unregelmäßig und scharf berandeten, hypopigmentierten Fleck, der im Gegensatz zur Vitiligo typischerweise kongenital ist, nicht selten aber auch erst in den ersten Lebensjahren auffällig wird und zeitlebens unverändert persistiert [16]. Die Mittellinie wird typischerweise nicht überschritten. Segmentale Ausdehnung und Multiplizität sind nicht ungewöhnlich, Rumpf und proximale Extremitäten bevorzugt betroffen. Die Melanozyten sind erhalten, lediglich der Melaningehalt in Epidermis und Haarfollikeln ist vermindert, sodass das Adjektiv depigmentosus unzutreffend ist. Entsprechend lässt der Naevus depigmentosus in der Woodlicht-Untersuchung nur eine cremefarbene Akzentuierung im Gegensatz zur kreideweißen Fluoreszenz von Vitiligoherden erkennen []. Vom Naevus anaemicus ist er am einfachsten mittels Diaskopie zu differenzieren. Ebenfalls kongenital und in der Ausdehnung meist zeitlebens konstant bleiben die Depigmentierungen beim autosomal dominanten Piebaldismus. Die scharf begrenzten Flecken sind auffallend an der Vorderseite des Körpers lokalisiert und weisen häufig hyperpigmentierte Ränder und Inseln auf (Abb. 2). Die Haare in den Herden sind im Sinne einer Poliosis ebenfalls unpigmentiert, so auch in der charakteristischen weißen Stirnlocke. Die zugrunde liegenden Mutationen im KIT-Protoonkogen bewirken eine Störung der Proliferation der Melanoblasten und daraus folgende abnorme Verteilung der Melanozyten während der Embryogenese [1]. Im Gegensatz zum reinen Piebaldismus sind die klinisch nicht zu unterscheidenden Depigmentierungen bei den Waardenburg-Syndromen I-IV mit extrakutanen Störungen assoziiert, da hierbei noch weitere, von der Neuralleiste stammende Zellen wie Bindegewebs- und Nervenzellen betroffen

3 59 Pigmentstörungen bei Kindern und Erwachsenenalter aber oft zurück. Patienten mit Mutationen im TSC2-Gen weisen signifikant mehr hypomelanotische Flecken auf als Patienten mit TSC1-Mutationen [2]. Differenzialdiagnose streifenförmiger Hypound Hyperpigmentierungen Abb. 2. Piebaldismus sind. Je nach Schweregrad finden sich eine Heterochromie der Iris und eine Lateralverlagerung der inneren Augenwinkel, sensorische Taubheit, kraniofaziale Missbildungen und ein Megakolon [2]. Mindestens hypomelanotische Flecken in asymmetrischer Verteilung lassen sich bei fast allen Säuglingen mit Tuberöse-Sklerose-Komplex finden [16]. Aufgrund ihrer frühen Manifestation und der Häufigkeit dieses Symptoms stellen sie ein Majorkriterium bei der Diagnosestellung dar. Polygonale, 5 20 mm große Hypopigmentierungen kommen häufiger vor als rundliche und die besonders typischen, 1 12 cm großen, längsovalen Eschenblattflecken [26]. Da die Melanozyten erhalten sind und lediglich die Zahl, Größe und Melanisierung der Melanosomen vermindert ist, sind sie nicht immer leicht und bisweilen nur im Woodlicht erkennbar. Die Flecken mit Vorzugslokalisation an Rumpf und Gesäß bleiben lange Zeit in Größe und Form konstant, bilden sich im Jugend- Kongenitale oder frühmanifeste, schmalstreifige Hypopigmentierungen, die den Blaschkoschen Linien folgen, kennzeichnen die sogenannte Hypomelanosis vom Ito-Typ [29]. Ebenso wie lineare Hyperpigmentierungen, darunter die sogenannte streifen- und wirbelförmige nävoide Hypermelanose [8], stellt sie keine Entität dar, sondern vielmehr die kutane Manifestation verschiedenster genetischer Mosaike. Ihrer Heterogenität zufolge kann mit streifenförmigen Pigmentmosaiken eine Vielzahl extrakutaner Symptome, vor allem des Zentralnervensystems, der Augen, Knochen und des Herzens assoziiert sein, so dass entsprechende Konsiliaruntersuchungen anzuraten sind. Der Nachweis eines Mosaikbefundes gelingt in Hautzellen häufiger als in Zellen des peripheren Bluts. So war bei einem eigenen Patienten mit streifenförmigen Hyperpigmentierungen, Ventrikelseptumdefekt und psychomotischer Retardierung das zugrunde liegende Trisomie-20-Mosaik nur in Hautfibroblasten, jedoch nicht in Blutlymphozyten nachweisbar [12]. Abzugrenzen von den Blaschko-linearen Pigmentmosaiken ist die Incontinentia pigmenti mit ihren meist reversiblen hyperpigmentierten Streifen im. kutanen Stadium und den irreversiblen hypopigmentierten Streifen des 4. Stadiums (Tab. 1). Aufgrund ihrer Unauffälligkeit und häufigen Beschränkung auf Tabelle 1. Charakteristika der Pigmentstörungen bei Incontinentia pigmenti Stadium III Klinik Lokalisation Beginn Histologie Prognose graubraune Hyperpigmentierungen entlang den Blaschko-Linien Stamm, speziell in Axillen und Leisten, seltener Extremitäten ab 2. Viertel des ersten Lebensjahres Ablagerung von Melanin in Melanophagen der papillären Dermis (Pigmentinkontinenz) meist völlige oder teilweise Regredienz in Pubertät oder frühem Erwachsenenalter Stadium IV Klinik Lokalisation Beginn Histologie Prognose atrophe Hypopigmentierungen mit Alopezie und Anhidrose entlang den Blaschko-Linien vor allem Waden, selten Rumpf späteres Kindes- und Erwachsenenalter Atrophie der Epidermis, Verminderung der Melanozyten, Fehlen der Hautadnexe lebenslange Persistenz

4 60 Hautkrankheiten und Allergien im Kindesalter die Unterschenkel können die Hypopigmentierungen leicht übersehen werden, sie sind jedoch wegen ihrer Persistenz ein eminent wichtiges diagnostisches Zeichen [24]. Besteht bei einem Säugling der Verdacht auf eine Incontinentia pigmenti, sollte die Mutter auf haarlose Hypopigmentierungen an den Waden, narbige Alopeziestellen der Kopfhaut und Zahnanomalien hin untersucht und nach früheren typischen kutanen und extrakutanen Symptomen der Erkrankung sowie nach Aborten befragt werden. Weitere Genodermatosen, die mit Hyper- oder Hypopigmentierungen entlang der Blaschkoschen Linien einhergehen, umfassen die Dermatopathia pigmentosa reticularis, das Naegeli-Franceschetti- Jadassohn-Syndrom, die X-chromosomal dominante Form der Chondrodysplasia punctata und die fokale dermale Hypoplasie [4, 18]. Nicht selten hinterlässt auch der Lichen striatus postinflammatorische Hypound Hyperpigmentierungen [1]. Eine unregelmäßige Mischung aus hellerer und dunklerer Hautfarbe, die meist nicht dem Muster der Blaschko-Linien folgt, kann Ausdruck eines sehr selten vorkommenden humanen Chimärismus sein. Hierbei setzt sich ein Organismus aus Zellen von mindestens zwei genetisch verschiedenen Zygotenlinien zusammen. Mithin stellen weder die hellen Hautareale eine Hypopigmentierung noch die dunklen eine Hyperpigmentierung dar, sondern zwei normale Hautfarben unterschiedlicher Pigmentierung ( Cutis bicolor ) [19]. Differenzialdiagnose hyperpigmentierter Flecken im Kindesalter Bei den kongenitalen und frühkindlichen Hyperpigmentierungen kann der pathologische Befund in der Epidermis oder in der Dermis gelegen sein (Tab. 2). Zu den kleinfleckigen epidermalen Hyperpigmentierungen bei Kindern zählen die Ephelide und die Lentigo simplex, während die Lentigo solaris mit wenigen Ausnahmen, z. B. beim Xeroderma pigmentosum, erst im Erwachsenenalter entsteht. Bei den Epheliden resultiert die Pigmentierung durch verstärkten Pigmenttransfer von normalen, durch UV-Licht stimulierten Melanozyten an benachbarte Keratinozyten in lichtexponierter Haut. Dagegen liegt den Lentigines im Rahmen genetisch bedingter Lentiginose-Syndrome (Tab. ) eine hamartomatöse Proliferation von Melanozyten zugrunde, die histologisch als epidermale Melanozytenhyperplasie mit prominenten Reteleisten imponiert. Hierbei können die Lentigines schon bei Geburt vorhanden sein oder entwickeln Tabelle 2. Differenzialdiagnose frühmanifester hyperpigmentierter Flecken Ephelide Lentigo simplex Café-au-lait-Fleck Naevus spilus Kongenitaler melanozytärer Nävus Becker-Nävus Streifenförmige und segmentale Hyperpigmentierungen Dermale Melanozytosen Tabelle. Wichtige Lentiginose-Syndrome Erkrankung LEOPARD-Syndrom Carney-Komplex/Myxom-Syndrom Peutz-Jeghers-Syndrom Laugier-Hunziker-Baran-Syndrom Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom Zentrofaziale Lentiginose Lokalisation der Lentigines generalisiert generalisiert peri-, enoral, akral labial, enoral, akral genital zentrofazial sich frühzeitig, sie vermehren sich im Kindes- und Jugendalter, sind meist stärker pigmentiert als Epheliden, werden nicht durch UV-Licht dunkler und sind nicht auf chronisch lichtexponierte Regionen beschränkt. Im Gesicht sind Periokulär- und Perioralregion bevorzugt betroffen, wobei eine Überschreitung der Haut-Schleimhaut-Grenzen auf Konjunktiven, Lippenrot und Mundschleimhaut besonders typisch ist []. Extrafazial finden sie sich auch an ungewöhnlichen Stellen wie Kopfhaut, Palmoplantarregion, Brustwarzen, Gesäß und Genitalregion. Café-au-lait-Flecken können bereits bei Geburt vorhanden sein, treten meist aber erst in den ersten Lebensmonaten und -jahren auf. In solitärer Form kommen sie als unbedeutender Nebenbefund bei 1 6% weißhäutiger Schulkinder vor, in Mehrzahl jedoch nur bei 0, 0,5%. Multiplizität sollte an eine zugrunde liegende Multiorganerkrankung denken lassen (Tab. 4). Mindestens 5 Flecken von über 5 mm Durchmesser im präpubertären Alter (Abb. ) bzw. von über 15 mm Größe im postpubertären Alter erfüllen ein Diagnosekriterium der Neurofibromatose Typ 1 (NF1). Klassischerweise sind die Café-au-lait- Flecken bei NF1 homogen hellbraun, ovalär geformt, glatt begrenzt, bei Neugeborenen 0,2 4 cm, bei Erwachsenen 1,5 0 cm groß und am Rumpf zahl

5 61 Pigmentstörungen bei Kindern Tabelle 4. Differenzialdiagnose multipler Café-au-lait-Flecken Neurofibromatose Typ 1 Segmentale Neurofibromatose Typ 1 Multiple familiäre Café-au-lait-Flecken Watson-Syndrom LEOPARD-Syndrom Noonan-Syndrom McCune-Albright-Syndrom Tuberöse-Sklerose-Komplex Silver-Russell-Syndrom Bloom-Syndrom Ringchromosom-Syndrome Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom reicher als an den Extremitäten. Wenn wenig später noch Sommersprossen-artige Pigmentflecken axillär oder inguinal ( Freckling ) hinzutreten, kann die NF1 bereits vor dem Auftreten des ersten Neurofibroms zweifelsfrei diagnostiziert werden. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass in kultivierten Melanozyten, nicht jedoch Keratinozyten und Fibroblasten von Café-au-lait-Flecken bei NF1 zusätzlich zur Keimbahnmutation im NF1-Gen eine somatische Mutation auf dem anderen Allel vorliegt und somit die für die Tumorentstehung bei Tumorsyndromen entwickelte Zwei-Treffer-Hypothese von Knudson auch für die Flecken der NF1 gilt [7]. Schwieriger gestaltet sich die frühzeitige Diagnose einer segmentalen NF1, da bei einem solchen Mosaikzustand die kritische Zahl von Café-au-lait-Flecken unterschritten werden kann und lokalisationsabhängig auch nicht immer ein intertriginöses Freckling zu erwarten ist. Dennoch ist die sogenannte partielle unilaterale Lentiginose häufig, vielleicht sogar immer Ausdruck einer segmentalen NF1, auch wenn dies klinisch meist erst durch das Auftreten von Neurofibromen beweisbar ist [6]. Bedeutsam ist die sichere Diagnose einer segmentalen NF1 insbesondere deswegen, weil Nachkommen an einer generalisierten NF1 erkranken können, wenn beim Elternteil mit segmentaler NF1 ungewöhnlicherweise auch die Keimbahn vom Mosaik betroffen ist [14]. Multiple Café-au-lait-Flecken sind nicht pathognomonisch für die NF1, sondern kommen auch bei einigen anderen, selteneren Syndromen vor (Tab. 4). Dabei imponieren die Café-au-lait-Flecken nicht immer in ihrer oben beschriebenen typischen Form, sondern können auch, wie charakteristischerweise beim McCune-Albright-Syndrom, Riesenformen mit Abb.. Multiple Café-au-lait-Flecken bei Verdacht auf Neurofibromatose Typ 1 gezackten Rändern annehmen und segmental oder linear angeordnet sein. In den letzten Jahren neu hinzugekommen ist ein Tumorsyndrom (Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom), das durch biallelische Keimbahnmutationen in Mismatch-Reparaturgenen (MMR-Gene), vor allem PMS2, hervorgerufen wird. Die malignen Erkrankungen in Gestalt von Hirntumoren, Leukämien, Lymphomen und gastrointestinalen Tumoren manifestieren sich in der Regel schon im Kindesalter und haben eine ausgesprochen schlechte Prognose: Mehr als die Hälfte der betroffenen Kinder verstarben im durchschnittlichen Alter von 12 Jahren. Die Entwicklung von Café-au-lait- Flecken wird dabei auf eine somatische Inaktivierung des NF1-Gens in MMR-defizienten Zellen zurückgeführt [15]. Der sogenannte Mongolen- oder Sakralfleck ist die häufigste kongenitale Pigmentläsion überhaupt. Dieser unscharf begrenzte, bläuliche, graublaue oder grauschwarze Fleck mit Vorzugslokalisation in der Lumbosakralregion kommt bei % asiatischer und dunkelhäutiger Säuglinge, jedoch nur bei 1 bis

6 62 Hautkrankheiten und Allergien im Kindesalter Abb. 4. Naevus Ito unter 10% der Säuglinge kaukasischer Ethnie vor und wird durch im unteren Korium verstreut gelegene, dendritische Melanozyten hervorgerufen. Pathogenetisch wird eine Unterbrechung der transdermalen Melanozytenwanderung von der Neuralleiste in die Epidermis während der frühen Embryogenese angenommen. Seine maximale Ausdehnung erreicht der Mongolenfleck im Alter von 2 Jahren, bevor er sich in 96% der Fälle über die nächsten 4-5 Jahre vollständig zurückbildet. Ungewöhnlich großflächige dermale Melanozytosen mit möglicher aberranter Ausdehnung auf den ventralen Rumpf und ausbleibender Regression ( Naevus caesius ) können mit einem Naevus flammeus (Phacomatosis cesioflammea) [5], Sturge- Weber- und Klippel-Trenaunay-Syndrom sowie einer Cutis marmorata teleangiectatica congenita (Phacomatosis cesiomarmorata) [2] vergesellschaftet und Ausdruck eines Zwillingsfleck-Phänomens sein. Von besonderem Interesse ist die in etwa 40 Fällen beschriebene Assoziation großer, aberranter, persistierender dermaler Melanozytosen mit lysosomalen Speicherkrankheiten, nämlich Hurler-Syndrom, GM1-Gangliosidose und Hunter-Syndrom [1, 22], da das kutane Symptom zu einer frühzeitigen Diagnosestellung beitragen kann. Die Behinderung der Melanozytenmigration könnte durch Bindung der akkumulierten Metaboliten an das Trk-Protein, einen hochaffinen Tyrosinkinaserezeptor für den Nervenwachstumsfaktor NGF, und dessen erhöhte Aktivität erklärbar sein [9]. Naevus Ota und Naevus Ito sind weitere dermale Melanozytosen, die bei Asiaten wesentlich häufiger anzutreffen sind. Ihre typische blaugraue bis graubraune Farbe und die Lokalisation in den beiden oberen Gesichtsdritteln bzw. in der Hals-Schulter-Oberarm-Region erlaubt meist eine Blickdiagnose (Abb. 4). Beide Nävi manifestieren sich etwa zur Hälfte im ersten Lebensjahr und in der Pubertät und persistieren lebenslang. Während der Naevus Ito lediglich von kosmetischer Bedeutung ist, haben insbesondere Kaukasier mit Naevus Ota ein deutlich erhöhtes Risiko, ein Uveamelanom zu entwickeln [0]. Literatur 1. Ashrafi MR, Shabanian R, Mohammadi M, Kavusi S (2006) Extensive Mongolian spots: a clinical sign merits special attention. Pediatr Neurol 4: Au KS, Williams AT, Roach ES, Batchelor L, Sparagana SP, Delgado MR, Wheless JW, Baumgartner JE, Roa BB, Wilson CM, Smith-Knuppel TK, Cheung MY, Whittemore VH, King TM, Northrup H (2007) Genotype/phenotype correlation in 25 individuals referred for a diagnosis of tuberous sclerosis complex in the United States. Genet Med 9: Bauer AJ, Stratakis CA (2005) The lentiginoses: cutaneous markers of systemic disease and a window to new aspects of tumourigenesis. J Med Genet 42: Berlin AL, Paller AS, Chan LS (2002) Incontinentia pigmenti: a review and update on the molecular basis of pathophysiology. J Am Acad Dermatol 47: Castori M, Rinaldi R, Angelo C, Zambruno G, Grammatico P, Happle R (2008) Phacomatosis cesioflammea with unilateral lipohypoplasia. Am J Med Genet A 146: Chen W, Fan PC, Happle R (2004) Partial unilateral lentiginosis with ipsilateral Lisch nodules and axillary freckling. Dermatology 209: De Schepper S, Maertens O, Callens T, Naeyaert JM, Lambert J, Messiaen L (2008) Somatic mutation analysis in NF1 café au lait spots reveals two NF1 hits in the melanocytes. J Invest Dermatol 128: Di Lernia V (2007) Linear and whorled hypermelanosis. Pediatr Dermatol 24: Hanson M, Lupski JR, Hicks J, Metry D (200) Association of dermal melanocytosis with lysosomal storage disease: clinical features and hypotheses regarding pathogenesis. Arch Dermatol 19: Hartmann A, Bröcker EB, Hamm H (2008) Repigmentation of pretibial vitiligo with calcineurin inhibitors under occlusion. J Dtsch Dermatol Ges 6: Hartmann A, Hamm H (2009) Pigmentstörungen im Kindesalter. Kinder- und Jugendmedizin 9: Hartmann A, Hofmann UB, Höhn H, Bröcker EB, Hamm H (2004) Postnatal confirmation of prenatally diagnosed trisomy 20 mosaicism in a patient with linear and whorled nevoid hypermelanosis. Pediatr Dermatol 21: Hauber K, Rose C, Bröcker EB, Hamm H (2000) Lichen striatus: clinical features and follow-up in 12 patients. Eur J Dermatol 10: Huson SM, Ruggieri M (2006) The neurofibromatoses. In Harper J, Oranje A, Prose N (eds.) Textbook of pediatric dermatology: Blackwell, Malden, MA, pp Jackson CC, Holter S, Pollett A, Clendenning M, Chou S, Senter L, Ramphal R, Gallinger S, Boycott K (2008) Café-au-lait macules and pediatric malignancy caused by biallelic mutations in the DNA mismatch repair (MMR) gene PMS2. Pediatr Blood Cancer 50: Jóźwiak J, Galus R (2008) Molecular implications of skin lesions in tuberous sclerosis. Am J Dermatopathol 0:

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