Ralf Gutzmer, Andreas Wollenberg, Selma Ugurel, Bernhard Homey, Arnold Ganser, Alexander Kapp

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Kutane Nebenwirkungen von neuen medikamentösen Tumortherapien Klinik und Management Ralf Gutzmer, Andreas Wollenberg, Selma Ugurel, Bernhard Homey, Arnold Ganser, Alexander Kapp ZUSAMMENFASSUNG Einleitung: Zahlreiche neue Substanzen wurden in den vergangenen Jahren für die Behandlung maligner Tumoren zugelassen. Diese Substanzen zeigen neue, teils sehr spezifische Nebenwirkungsspektren, insbesondere an der Haut. Methoden: Dieser Artikel beruht auf einer selektiven Literaturrecherche in den Datenbanken von Medline und der amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) sowie auf den Erfahrungen der Autoren. Ergebnisse: Kutane Nebenwirkungen gehören zu den häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen neuer Substanzen in der medikamentösen Tumortherapie. Bei den Multikinaseinhibitoren zeigen sich bei bis zu 34 % der Patienten kutane Nebenwirkungen, bei den selektiven Kinaseinhibitoren wie EGFR-Inhibitoren und Inhibitoren von mutiertem BRAF bei bis zu 90 % und bei den Immuntherapeutika wie zum Beispiel CTLA-4-Blocker bei bis zu 68 %. Diese Nebenwirkungen können mit dem Therapieansprechen korrelieren. Sie können jedoch auch aufgrund ihrer Lokalisation an sichtbaren Körperarealen oder wegen ihrer Schwere die medikamentöse Tumortherapie limitieren. Schlussfolgerung: Die Erkennung und Behandlung von kutanen Nebenwirkungen ist für die erfolgreiche Durchführung der Therapie von entscheidender Bedeutung. Zitierweise Gutzmer R, Wollenberg A, Ugurel S, Homey B, Ganser A, Kapp A: Cutaneous side effects of new antitumor drugs: clinical features and management. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(8): DOI: /arztebl Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Hauttumorzentrum Hannover, Medizinische Hochschule Hannover: Prof. Dr. med. Gutzmer, Prof. Dr. med. Kapp Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Ludwig-Maximilians- Universität München: Prof. Dr. med. Wollenberg Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Graz: Prof. Dr. med. Ugurel Hautklinik, Universitätsklinikum Düsseldorf: Prof. Dr. med. Homey Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Medizinische Hochschule Hannover: Prof. Dr. med. Ganser Das wachsende Verständnis der Pathogenese maligner Tumoren ermöglicht die Entwicklung neuer Substanzen zur medikamentösen Tumortherapie. Neben den zytotoxischen Medikamenten kommen Substanzen mit spezifischen molekularen Zielstrukturen (sogenannte zielgerichtete Therapien oder targeted therapies ) sowie neue immunologische Wirkansätze zum Einsatz. Eine zunehmende Zahl von Patienten mit unterschiedlichen Tumorarten wird mit diesen Substanzen behandelt, und Ärzte unterschiedlicher Fachrichtungen werden mit den assoziierten Nebenwirkungen konfrontiert. Die neuen Wirkmechanismen führen zu Nebenwirkungen, die klinisch ungewöhnlich und neuartig sein können, mit der speziellen Zielstruktur beziehungsweise dem Mechanismus zusammenhängen und eine therapeutische Herausforderung darstellen können. Diese Nebenwirkungen spielen sich unter anderem am Hautorgan ab. Kutane Nebenwirkungen stehen sogar häufig im Vordergrund, wie beispielsweise bei den Blockern des epidermalen Wachstumsfaktor- Rezeptors (EGFR-Inhibitoren; EGFR = epidermal growth factor receptor ) und des mutierten BRAF- Gens (BRAF-Inhibitoren). Sie können sich aufgrund ihrer Schwere, Schmerzhaftigkeit oder der psychischen Belastung durch die Stigmatisierung dosisbeziehungsweise therapielimitierend auswirken. Gleichzeitig kann das Auftreten kutaner Nebenwirkungen aber auch mit dem Ansprechen auf die Therapie assoziiert sein (wie bei den EGFR-Inhibitoren). Ein optimales Management dieser kutanen Nebenwirkungen ist also bei vielen Patienten entscheidend für die Durchführung und den Erfolg der medikamentösen Tumortherapie. Dieser Artikel fasst den aktuellen Wissensstand bezüglich der Klinik und des Managements kutaner Nebenwirkungen medikamentöser Tumortherapien zusammen. Er basiert auf der Aufarbeitung selektiv recherchierter Literatur in der Datenbank Medline und den Publikationen der amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) sowie den Erfahrungen der Autoren. Bei den Häufigkeitsangaben zu den kutanen Nebenwirkungen wurde insbesondere auf die Angaben in den aktuellen Fachinformationen und kontrollierte Studien Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar

2 Intensität und Zeitverlauf der häufigsten kutanen Neben - wirkungen unter EGFR-Inhibition. GRAFIK Abbildung 1: Papulopustulöses Exanthem unter Therapie mit dem EGFR-Inhibitor Cetuximab. zurückgegriffen. Zur Prophylaxe und Therapie der kutanen Nebenwirkungen liegen nur wenige randomisierte kontrollierte Studien vor, so dass hier auf Empfehlungen mit niedrigerer Evidenzlage (Fallberichte, Expertenempfehlungen) ausgewichen werden musste. EGFR-Inhibitoren Der EGFR wird in vielen soliden Tumoren exprimiert. Seine Aktivierung fördert die Zellproliferation, Zellmotilität, Angiogenese und Metastasierung, hemmt aber die Apoptose (1). Zur Tumortherapie werden funktionsinhibierende, gegen die extrazelluläre EGFR-Domäne gerichtete monoklonale Antikörper (Cetuximab, Panitumumab) oder niedermolekulare, oral verabreichbare Inhibitoren der intrazellulären EGFR-Tyrosinkinase (Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib) als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemo- oder Strahlentherapie eingesetzt (2). Die EGFR-Inhibitoren weisen im Vergleich zu konventionellen Chemotherapeutika, die in die RNAund DNA-Synthese eingreifen, ein günstiges Nebenwirkungsprofil mit geringer Hämatotoxizität auf. Da der EGFR auch in normaler Haut und im Haarfollikel exprimiert wird, werden unter EGFR-Inhibition drei klinisch bedeutsame Reaktionsmuster von Hauttoxizitäten beobachtet, die allesamt Substanzklasseneffekte darstellen (Grafik) (3). Häufigkeit, Art und Schwere der kutanen Nebenwirkungen von EGFR-Inhibitoren variieren in Abhängigkeit von der Therapiedauer, dem verabreichten EGFR-Inhibitor und patientenbezogenen Faktoren wie Raucherstatus, Immunstatus und pharmakogenomischen Faktoren wie dem K-Ras-Mutationsstatus, die bisher allerdings nicht eindeutig definiert werden konnten (4). Die früheste und häufigste kutane Nebenwirkung sind papulopustulöse, follikuläre Exantheme. In der englischsprachigen Literatur werden sie häufig als rash (Hautausschlag) oder als acneiform bezeichnet, im Gegensatz zur Akne treten aber keine Komedonen auf. Dieses immunologisch mediierte, oft stigmatisierende und schmerzhafte Exanthem tritt zunächst meistens in den ersten Behandlungswochen an Gesicht, Brust und oberer Rückenpartie auf (Abbildung 1), kann jedoch auch die gesamte freie Haut und den behaarten Kopf betreffen. Nach mehreren Wochen lässt der Eruptionsdruck langsam nach, so dass nach langfristiger EGFR-Inhibition auch ohne der - matologische Therapie meist nur mäßiggradige follikuläre Erytheme und Papeln verbleiben. Zum Schweregrad gibt es vom amerikanischen National Cancer Institute (NCI) im Katalog der Common Toxicity Criteria (CTC) eine Einteilung (Tabelle 1), zur Verlaufsbeurteilung des Exanthems existiert ein präziserer dermatologischer Schweregrad-Score (5). Auftreten und Schweregrad des papulopustulösen Exanthems sind assoziiert mit einer besseren Prognose und gelten als prädiktiver Indikator für das Ansprechen der Tumorerkrankung auf die EGFR-Inhibition (4). Nach Absetzen des EGFR-Inhibitors heilen die papulopustulösen Effloreszenzen in der Regel komplett ab. Als Residuen nach dem Auftreten massiver Entzündungsreaktionen sind einzelne Fälle von Vernarbungen oder perifollikulären Xanthomen beschrieben (6). Die zweite Gruppe klinisch bedeutsamer Nebenwirkungen beginnt schleichend, wird nach 1 2 Therapiemonaten bei vielen Patienten klinisch relevant und umfasst Sebostase epidermale Atrophie Xerosis cutis juckende Austrocknungsekzeme Verletzlichkeit der Haut mit Rhagadenbildung insbesondere im Finger-, Zehen- und Fersenbereich (Grafik). 134 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar 2012

3 TABELLE 1 Schweregradeinteilung von kutanen Nebenwirkungen (gemäß National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 4.03) Papulopustulöses Exanthem Makulopapulöses Exanthem Grad I < 10 % der Körperoberfläche, mit oder ohne Juckreiz oder Hautempfindlichkeit < 10 % der Körperoberfläche, mit oder ohne Symptomatik wie Pruritus, Spannungsgefühl oder Hautbrennen geringe Hautveränderungen (z. B. Erythem, Ödem, Hyperkeratosen) ohne Schmerzen Grad II % der Körperoberfläche, mit oder ohne Juckreiz; Hautempfindlichkeit; mit psychosozialer Beeinträchtigung; mit Beeinträchtigung bei praktischen Tätigkeiten % des Körpers mit oder ohne Symptomatik, im Alltag bei praktischen Tätigkeiten einschränkend Hautveränderungen (z. B. Ablösung der Haut, Blasen, Bluten, Ödem oder Hyperkeratosen) mit Schmerzen; Beeinträchtigung bei praktischen Tätigkeiten Grad III > 30 % der Körperoberfläche; mit oder ohne Juckreiz oder Hautempfindlichkeit; Einschränkung der alltäglichen Selbstständigkeit; mit lokaler Superinfektion und der Indikation zu einer oralen Antibiose > 30 % der Körperoberfläche mit oder ohne Symptomatik, Einschränkung der alltäglichen Selbstständigkeit ausgeprägte Hautveränderungen (z. B. Ablösung der Haut, Blasen, Bluten, Ödem oder Hyperkeratosen) mit Schmerzen; Einschränkung der Selbstständigkeit Grad IV jegliche prozentuale Beteiligung der Körperoberfläche; mit oder ohne Juckreiz und Hautempfindlichkeit; mit ausgeprägter Superinfektion und der Indikation zu einer i.v. Antibiose; lebensbedrohliche Konsequenzen Grad V Tod Die dritte wichtige Gruppe umfasst meist vom Nagelwall ausgehende, teils mit massiver Bildung von Granulationsgewebe einhergehende, schmerzhafte Nagelbettentzündungen (Paronychien) an Füßen und Händen (Abbildung 2), die nur circa % der Patienten betreffen und daher einen infektiologischen Kofaktor vermuten lassen. In fast allen Abstrichen sind grampositive oder gramnegative Keime, manchmal ist auch Candida albicans nachweisbar (7). Die Prophylaxe und Behandlung der Nebenwirkungen sollte auf Basis des Erfahrungswissens der individuellen Situation angepasst werden (2 4). Schon bei Therapiebeginn mit einem EGFR-Inhibitor sollte der Patient eine rückfettende Basistherapie mit einem harnstoffhaltigen Externum beginnen und mechanisch belastende Tätigkeiten vermeiden. Die Rationale der Therapie des papulopustulösen Exanthems beruht auf seiner Ähnlichkeit mit Hauterkrankungen aus dem Formenkreis der Akne, insbesondere zur Akne papulopustulosa und der Rosazea. Leichte Verlaufsformen des papulopustulösen Exanthems können mit Metronidazol- oder Erythromycinhaltigen Externa behandelt werden. Bei mittelschweren Verlaufsformen haben sich eine Kombination aus Nadifloxacin-Creme und einem topischen Glukokortikosteroid, wie Prednicarbat-Creme, oder eine orale antibiotische Therapie (mit Tetracyclinen, Minocyclin oder Doxycyclin) bewährt. Dadurch wird das papulopustulöse Exanthem bei den meisten Patienten zufriedenstellend behandelt, so dass es vollständig abheilt oder sich auf Schweregrad I zurückbildet (Tabelle 1) (4). Eine prophylaktische orale antibiotische Abbildung 2: Paronychie mit Granulationsgewebe unter Therapie mit dem EGFR-Inhibitor Cetuximab. Dauermedikation wird derzeit nicht allgemein empfohlen (2 4). Patienten mit schweren, ungewöhnlichen oder nicht auf das Standardvorgehen ansprechenden Hautreaktionen sollten einem erfahrenen Dermatologen vorgestellt werden (4). Rhagaden an den Fingerspitzen oder Zehen können mit tetrazyclinhaltiger Salbe oder Hydrokolloidverbänden behandelt oder gegebenenfalls mittels Cyanoacrylatkleber verschlossen werden. Die Therapie der Paronychien erfolgt meist antiseptisch, antientzündlich und je nach Befund antibiotisch oder antimykotisch, manchmal sind chirurgische Maßnahmen erforderlich (7). Multikinase-, c-kit-, BRAF- und MEK-Inhibitoren Diese gezielten Therapieansätze können sowohl kutane Nebenwirkungen auslösen, die spezifisch mit dem Wirkmechanismus zusammenhängen, als auch solche, die nicht spezifisch für den Wirkmechanismus sind. Zu den letzteren gehören makulopapulöse Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar

4 TABELLE 2 Kutane Nebenwirkungen von zielgerichteten Therapieansätzen ( sehr häufig [ 10 %], häufig [ 1 %], / gelegentlich [ 0,1 %], selten/nie [< 0,1 %]) Zielstruktur (Referenz) Hauptindikationen Substanzen Kutane NW Häufigkeit EGFR-Inhibitoren (2, 3, 4) Karzinome von Lunge, Pankreas, Gastrointestinaltrakt, Mamma; Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich Erlotinib Gefitinib Lapatinib Cetuximab Panitumumab papulopustulöses Exanthem perifollikuläre Xanthome Xerosis cutis/pruritus Eczema craquele Fissuren/Rhagaden Paronychien Hypertrichose Haarschaftanomalien / Multikinase-Inhibitoren (8, 9, 13, 14) Nierenzellkarzinome, Leberzellkarzinome Sorafenib Sunitinib Pazopanib makulopapulöses Exanthem Verfärbungen der Haare Verfärbung der Haut Xerosis cutis/pruritus Gesichtserythem Alopezie epitheliale Hauttumoren subunguale Splitterblutungen /Pazopanib /Sorafenib (nur Sunitinib) (nur Sorafenib) BCR/ABL c-kit (15, 17) bestimmte Leukämie- Entitäten, gastrointestinale Stromatumoren Imatinib Nilotinib Dasatinib makulopapulöses Exanthem periorbitale Ödeme Xerosis cutis/pruritus Lichtempfindlichkeit Alopezie Pigmentierungsstörungen Pusteln/Follikulitiden (nur Imatinib) / Mutiertes BRAF (15, 16) in klinischer Erprobung, Schwerpunkt beim Melanom Vemurafenib (PLX4032, RG7204, RO ) GSK makulopapulöses Exanthem Lichtempfindlichkeit epitheliale Hauttumoren Alopezie (nur Vemurafenib) MEK (17) in klinischer Erprobung, Schwerpunkt beim Melanom Selumetinib (AZD6244) GSK CI-1040 (PD184352) papulopustulöses Exanthem Xerosis/Pruritus Paronychien Fissuren/Rhagaden Quelle: Fachinformationen und angegebene Referenzen Exantheme sowie Juckreiz, der oft mit einer Xerosis cutis verbunden ist, und eine reversible Alopezie (Tabelle 2). Bei makulopapulösen Exanthemen (Abbildung 3) ist zur Identifikation des Auslösers die zeitliche Korrelation wegweisend, die sich aus der Anamnese und dem klinischen Verlauf ergibt. Dabei sollten alternative Auslöser wie Infekte oder andere Medikamente bedacht werden. Testverfahren sind für die meisten Substanzen nicht etabliert. Die Therapie erfolgt analog zu der Behandlung anderer Arzneimittelexantheme in Abhängigkeit von Verlauf und Schweregrad (Tabelle 1). Es können topische und systemische Glukokortikosteroide zum Einsatz kommen, eine Dosisreduktion oder Therapiepause der verdächtigten Substanz muss erwogen werden. Beim Auftreten von Pruritus sollten mögliche Auslöser primär mittels Anamnese und klinischer Untersuchung abgeklärt werden. Häufig steht der Pruritus in Zusammenhang mit einer Xerosis cutis, die durch konsequente rückfettende Hautpflege behandelt werden kann. Die Multikinaseinhibitoren (MKI) Sorafenib und Sunitinib rufen häufig kutane Nebenwirkungen hervor, die spezifisch mit dem Wirkmechanismus in Zusammenhang stehen (Tabelle 2). Aufgrund der unterschiedlichen Zielkinasen ist das Nebenwirkungsspektrum etwas unterschiedlich (8). Am häufigsten kommt bei beiden Substanzen das Hand- Fuß-Syndrom (HFS) vor, das sich klinisch von dem Chemotherapie-assoziierten HFS unterschei - det (9). Man findet bei MKI fast ausschließlich palmoplantar betont im Bereich von mechanischer Belastung schmerzhafte, kallusartige Hyperkera - tosen, zum Teil mit Blasenbildung und Entzündung im Randbereich (Abbildung 4). Dieses wird mit der Hemmung der vascular endothelial growth factor (VEGF)-Rezeptoren in Verbindung gebracht. Demgegenüber äußert sich das Zytostatika-assozierte HFS einige Tage nach Beginn der Zytostatikatherapie mit Empfindungsstörungen (Dysästhesie) an Handflächen und Fußsohlen, im Verlauf kommt es zu einem scharf begrenzten Erythem mit zum Teil öde- 136 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar 2012

5 matöser Schwellung (Tabelle 1; Abbildung 5). Im Stadium III können Blasenbildung und Desquamation des Stratum corneum bis hin zur Entwicklung von flächenhaften Erosionen und Ulzerationen hinzukommen (Tabelle 1) (9, 10). Es können zusätzlich die dorsalen Anteile von Händen und Füßen, intertriginöse Areale sowie Haut in Bereichen enganliegender Kleidung betroffen sein, so dass als möglicher Mechanismus die Ausscheidung von Zytostatika oder toxischer Metabolite im Schweiß diskutiert wird (9, 10). Zurzeit existieren wenige Empfehlungen aus kontrollierten Studien zum Management des MKIoder Zytostatika-assoziierten HFS. Leitmotive des Managements sind die ausführliche Aufklärung über das Krankheitsbild und Präventionsmaßnahmen wie die Sanierung vorbestehender Hauterkrankungen (zum Beispiel Ekzeme oder Mykosen) eine konsequente rückfettende Hautpflege das Vermeiden von mechanischen Belastungen die regelmäßige Entfernung von Schweiß mit lauwarmem Wasser. In zwei Studien konnte unter Docetaxel-Therapie gezeigt werden, dass eine Kühlung von Händen und Füßen, möglicherweise durch die reaktive Vasokonstriktion, die Häufigkeit und Schwere des HFS signifikant reduziert (9). Aktuelle prospektive Studien konnten keinen Vorteil für eine Behandlung mit Harnstoff- und Milchsäure-haltigen Externa oder eine systemische Gabe von Vitamin B6 in der Prophylaxe des Capecitabin-assoziierten HFS zeigen (11, 12). Glukokortikosteroid-haltige Externa werden für die Behandlung von entzündlichen Veränderungen an Händen und Füßen empfohlen. Bei schweren Verlaufsformen des HFS wird empfohlen, die Dosis zu reduzieren und die assoziierte Therapie zu unterbrechen. Nach Rückgang der Symptome auf Schweregrad 1 ist in der Regel ein erneuter Therapieversuch möglich (9). Unter einer Behandlung mit Sorafenib wurde das Auftreten von epithelialen Hauttumoren beschrieben, die klinisch und histologisch ein Spektrum von aktinischen Keratosen, Keratoakanthomen, atypischen Keratoakanthomen und kutanen Plattenepithelkarzinomen sowie in seltenen Fällen von Basalzellkarzinomen repräsentieren (13 15). In einzelnen retrospektiven Fallserien wurde eine Inzidenz von 6 7 % geschätzt, die in prospektiven Studien überprüft werden muss (13). Diese epithelialen Hauttumoren zeigen eine sehr gute Prognose. Eine Metastasierung oder Lokalrezidive nach operativer Entfernung sind nicht beschrieben, eine spontane Regression ist möglich, insbesondere nach Absetzen der Sorafenibtherapie (13). Das Auftreten von epithelialen Hauttumoren ist wahrscheinlich auf die Beeinflussung der Tyrosinkinase BRAF durch Sorafenib zurückzuführen, da der MKI Sunitinib (ohne Effekt auf BRAF) nicht mit der Entwicklung von Haut - tumoren assoziiert ist. Demgegenüber rufen die in Abbildung 3: Makulopapulöses Exanthem unter Therapie mit dem Multikinase-Inhibitor Sorafenib. der Therapie des malignen Melanoms im Rahmen von Studien eingesetzten hochselektiven Inhibitoren des mutierten BRAF Vemurafenib und GSK in bis zu 30 % der behandelten Patienten epitheli - ale Hauttumoren hervor (Tabelle 2) (15, 16). Kli - nisch, histologisch und prognostisch sind die epi thelialen Hauttumoren unter Sorafenib und selektiven BRAF-Inhibitoren vergleichbar. Daher sollten Patienten, die mit Sorafenib oder einem BRAF-Inhibitor behandelt werden, regelmäßig dermatologisch untersucht und neu entstehende Hautveränderungen sollten frühzeitig entfernt und histopathologisch getestet werden. Abbildung 4: unter Therapie mit dem Multikinase- Inhibitor Sorafenib Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar

6 Abbildung 5: (palmoplantare Erythrodysästhesie) unter Therapie mit pegyliertem liposomal verkapseltem Doxorubicin. Abbildung 6: Papulös-urtikarielles Exanthem unter Therapie mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab. Sunitinib und andere Blocker der Tyrosinkinase c-kit führen häufig zu einer Hypopigmentierung der Haare oder Haut (Tabelle 2) (17), was wahrscheinlich auf eine Beeinflussung des Rezeptors auf den Melanozyten der Haarwurzel zurückzuführen ist. Die intensive Gelbverfärbung der Haut unter Sunitinib ist durch einen Metaboliten des Sunitinib verursacht, der eine gelbe Eigenfarbe aufweist (8). Eine Therapie ist hier nicht möglich. MEK-Inhibitoren inhibieren denselben Signalweg wie EGFR-Inibitoren, daher sind die kutanen Nebenwirkungen ähnlich (Tabelle 2) (18). Immuntherapie mit CTLA-4-Blocker Das kutane Nebenwirkungsprofil von immunstimulierenden Zytokinen, wie Interferon alpha und Interleukin 2, die bereits seit einigen Jahren für die medikamentöse Therapie verschiedener Tumorerkrankungen (insbesondere des Nierenzellkarzinoms, des malignen Melanoms und bestimmter Lymphom- sowie Leukämieentitäten) zugelassen sind, ist gut bekannt. Es umfasst: makulopapulöse Arzneimittelexantheme Xerosis cutis und Pruritus Alopezie Triggerung von entzündlichen Hauterkrankungen (wie Psoriasis oder anderen Autoimmundermatosen) Nekrosen an der Injektionsstelle (19). Aktuell spielen die cytotoxic T-lymphocyte antigen (CTLA)-4-Blocker eine herausragende Rolle. Es befinden sich zwei anti-ctla-4-antikörper, Ipilimumab und Tremelimumab, in der klinischen Prüfung für verschiedene Tumorentitäten im fortgeschrittenen Stadium, hierunter malignes Melanom, Bronchialkarzinom, Prostatakarzinom und Nierenzellkarzinom. Ipilimumab ist in der Entwicklung weiter fortgeschritten als Tremelimumab und wurde im März 2011 in den USA und im Juli in Europa für die Behandlung des fernmetastasierten malignen Melanoms zugelassen, Das CTLA-4 ist ein Oberflächenprotein, das von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert wird und durch eine Bindung an die kostimulatorischen Moleküle B7-1 und B7-2 auf antigenpräsentierenden Zellen den Aktivierungsstatus der T-Zelle herabreguliert. Dieser Mechanismus ist unter physiologischen Bedingungen bedeutsam für die Unterbindung einer überschießenden, T-Zell-vermittelten Immunreaktion. In der Tumortherapie ist eine verstärkte T-Zellvermittelte Immunreaktion gewünscht, sofern sie gegen die Strukturen der Tumorzellen gerichtet ist. Daher wurden die zwei oben genannten Antikörper zur Blockade von CTLA-4 entwickelt, um die anti - tumorale T-Zell-vermittelte Immunabwehr zu verstärken. Beide Substanzen zeigen ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum. Aufgrund des Eingreifens in die Regulationsmechanismen der T-Zell-vermittelten Immunantwort sind überschießende Immun - reaktionen im Sinne von autoimmunologisch bedingten Entzündungen häufig, insbesondere Enterocolitis (mit dem klinischen Symptom von Diarrhöen), Hepatitis (in der Regel zuerst erkennbar am Anstieg der Leberwerte) und Hypophysitis (mit dem klinischen Symptom von Kopfschmerzen) (20 22). Diese Nebenwirkungen sind nicht selten von hohem Schweregrad und können zu einer Therapiepause beziehungsweise zum Therapieabbruch zwingen. Es wurden umfangreiche Algorithmen zu ihrem Management erarbeitet (23). Die Nebenwirkungen an der Haut treten in der Regel in Form eines Exanthems auf, das meist ein ma- 138 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Februar 2012

7 kulöses, makulopapulöses bis urtikarielles Bild zeigt (Abbildung 6) und häufig von starkem Juckreiz begleitet ist (20, 24). Für Ipilimumab wurden diese Hautveränderungen bei bis zu 68 % aller behandelten Patienten beobachtet, allerdings nur bei weniger als 5 % der Patienten im Schweregrad III (Tabelle 1) (22, 23). Das Exanthem tritt in der Regel 3 4 Wochen nach Gabe von Ipilimumab auf, kann jedoch auch sehr früh oder erst nach Therapieende beobachtet werden und sich nach jeder Ipilimum - abgabe verschlechtern (23). Es verläuft in der Re gel selbst limitierend innerhalb der ersten 2 3 Therapie monate, kann unter externer Behandlung mit Glukokortikosteroiden sowie antipruriginösen Substan zen, wie zum Beispiel Thesit, gut toleriert werden, und zwingt selten zu einer Therapiepause oder zum -abbruch (23). Eine prophylaktische Applikation steroidhaltiger Externa wird daher nicht empfoh len. Fazit Die neuen Möglichkeiten der medikamentösen Tumortherapie sind häufig mit kutanen Nebenwirkungen assoziiert. Zur Behandlung dieser Nebenwirkungen ist eine frühzeitige Intervention entscheidend. Einheitliche, auf Studien basierte Therapiestandards und Leitlinien fehlen jedoch in der Regel. Bei frühzeitiger Erkennung und adäquater Behandlung, orientiert an Empfehlungen in der Literatur, sollten die kutanen Nebenwirkungen bei den meisten Patienten nicht limitierend in Bezug auf die Tumortherapie sein. Dazu ist einerseits der primär behandelnde Arzt gefordert und andererseits ist eine intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit unter Einbeziehung von Dermatologen als Kompetenzträger zur Einordnung und Behandlung dieser Nebenwirkungen an der Haut notwendig. KERNAUSSAGEN Kutane Nebenwirkungen (NW) bei medikamentösen Tumortherapien sind häufig (bis zu 34 % bei Multikinase - inhibitoren, bis zu 90 % bei EGFR-Inhibitoren und bis zu 68 % bei CTLA-4-Antikörpern). Kutane NW bei medikamentösen Tumortherapien können mit dem Tumoransprechen korrelieren. Kutane NW bei medikamentösen Tumortherapien können klinisch ungewöhnlich und schwerwiegend sein. Kutane NW bei medikamentösen Tumortherapien erfordern spezielle Kenntnisse in Diagnostik und Management. Kutane NW bei medikamentösen Tumortherapien sind bei entsprechendem Management in der Regel nicht Therapie-limitierend. Interessenkonflikt Prof. Gutzmer erhielt Vortragshonorare, Beraterhonorare, Teilnahmegebührenerstattung für Kongresse/Fortbildungen, Reise-/Übernachtungskostenübernahme und Forschungsunterstützung von Roche Pharma, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Novartis und Merck Serono, MSD, Hermal Almirall-Hermal, Celgene, Lilly, Amgen und EISAI. Prof. Wollenberg erhielt Vortragshonorare, Beraterhonorare und Forschungsbeihilfen von Amgen, Merck Serono und Roche Pharma. Prof. Ugurel erhielt Vortragshonorare, Teilnahmegebührenerstattung für Kongresse/Fortbildungen, Reise-/Übernachtungskostenübernahme und Forschungsbeihilfen von Amgen, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck Serono und Roche. Prof. Homey erhielt Beraterhonorare, Vortragshonorare und Forschungsbeihilfen von Merck Serono und Roche Pharma. Prof. Ganser erhielt Vortragshonorare und Beraterhonorare von Galen, Genzyme, Amgen und Novartis. Prof. Kapp erhielt Beraterhonorare, Teilnahmegebührenerstattung für Kongresse/Fortbildungen, Reise-/Übernachtungskostenübernahme und Forschungsunterstützung von Bassilea, Alk Abello, GlaxoSmithKline, Novartis, Celgene, Lilly, Roche Pharma, EISAI, Jansen und Genentech. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, Normanno N: Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. 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Methods: This article is based on articles retrieved by a selective search in Medline and the database of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), as well as on the authors personal experience. Results: Cutaneous adverse effects are among the more common adverse effects of new antitumor drugs: they occur in up to 34% of patients receiving multikinase inhibitors, up to 90% of those receiving selective tyrosine kinase inhibitors (such as EGFR or mutant BRAF inhibitors), and up to 68% of those receiving immunotherapeutic agents (such as CTLA4 inhibitors). These adverse effects can be correlated with therapeutic benefit, but they can also be treatment-limiting because of their severity or visibility. Conclusion: The recognition and proper management of cutaneous adverse effects is an important part of treatment with new antitumor drugs. Zitierweise Gutzmer R, Wollenberg A, Ugurel S, Homey B, Ganser A, Kapp A: Cutaneous side effects of new antitumor drugs: clinical features and management. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(8): DOI: The English version of this article is available online: Hinweise für Autoren von Diskussionsbeiträgen im Deutschen Ärzteblatt Reichen Sie uns bitte Ihren Diskussionsbeitrag bis spätestens vier Wochen nach Erscheinen des Primärartikels ein. Argumentieren Sie wissenschaftlich, sachlich und konstruktiv. Briefe mit persönlichen Angriffen können wir nicht abdrucken. Schreiben Sie klar und deutlich, fokussieren Sie sich inhaltlich. Vermeiden Sie es, Nebenaspekte zu berühren. Sichern Sie die wichtigsten Behauptungen durch Referenzen ab. Bitte geben Sie aber abgesehen von dem Artikel, auf den Sie sich beziehen insgesamt nicht mehr als drei Referenzen an. Beschränken Sie Ihren Diskussionsbeitrag auf eine Textlänge von 250 Wörtern (ohne Referenzen und Autorenadresse). 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