Klinische Pharmakologie der Anästhetika. Narkosestadien einer Äthernarkose. Analgesiestadium Exzitationsstadium Toleranzstadium Asphyxiestadium

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1 Klinische Pharmakologie der Anästhetika Narkosestadien einer Äthernarkose Analgesiestadium Exzitationsstadium Toleranzstadium Asphyxiestadium Anästhesiologisches Gesamtkonzept einer Narkose

2 Eigenschaften eines idealen Narkosemittels Gute analgetische u. narkotische Wirkung Geringe Beeinflussung von Atmung und Kreislauf Reizlosigkeit an Haut und Schleimhaut Keine toxischen Metabolite Große therapeutische Breite Gute Steuerbarkeit (rasches An- und Abfluten) Leichte Handhabbarkeit Günstige physikalische Eigenschaften Umweltverträglichkeit nach Entweichen in die Atmosphäre Nach der Applikationsart unterscheidet man: Injektionsanästhetika die intravenös injiziert werden Inhalationsanästhetika die mit der Atemluft aufgenommen werden I. Injektionsanästhetika: Einteilung nach Wirkspektren A. Hypnotika -Barbiturate -Etomidat -Propofol -Benzodiazepine B. Opioide C. Hypnoanalgetika -Ketamin D. Psychopharmaka -Benzodiazepine Eigenschaften: Sofortiger Wirkungseintritt Geringe Steuerbarkeit (Umverteilungsphänomene) 1. Sog. "schnelle Induktionsmittel" -Barbiturate ("anästhetische Barbiturate" wie Thiopental) -Imidazole (Etomidat) -Phenole (Propofol)

3 2. Sog. "langsame" i.v.- Induktionsmittel -Benzodiazepine (Midazolam) -Ketamin -Opioide A. Hypnotika -Barbiturate -Etomidat -Propofol -Benzodiazepine A.1 Barbiturate (Thiopental, Methohexital) Vorteile: rascher Wirkungseintritt kurze Wirkdauer Nachteile: stark alkalische Lösung wirken nicht analgetisch nur in Kombi. Mit Opioid Atemlähmung negativ inotrop reflektorische Tachykardie venöses Pooling, Blutdruck sinkt Bronchospasmen Histaminfreisetzung Umverteilungsphänomene für lipophile intravenöse Anästhetika 1. Das intravenös applizierte Narkotikum gelangt in das zentrale Blutkompartiment (Kompartiment I). 2. Rasche Umverteilung in gut durchblutete Organe (Gehirn, Leber, Niere) = Kompartiment II 3. Langsame Rückverteilung aus Kompartiment II in das Blut und Umverteilung in Kompartiment III (Fett).

4 A.2 Etomidat Vorteile: rascher Wirkungseintritt kurze Wirkdauer 15 x wirksamer als Thiopental größere therapeutische Breite Herz kaum beeinflusst rel. geringe Beeinträchtigung der Atmung Nachteile: wirkt nicht analgetisch Thrombophlebitiden beschrieben Hemmung der 11ß-Hydroxylase Erniedrigung des Cortisol- und Aldosteronspiegels A.3 Propofol Vorteile: rascher Wirkungseintritt kurze Wirkdauer gute Steuerbarkeit zur TIVA geeignet Nachteile: wirkt nicht analgetisch negativ inotrop Blutdruck sinkt stark atemdepressiv nicht wasserlöslich A.4 Midazolam Vorteile: großes Erfahrungswissen muskelrelaxierend Midazolam ist wasserlöslich keine Injektionsschmerzen für Kurz- sowie Langzeitsedation geeignet amnestisches Potential kann spezifisch antagonisiert werden kann auch nichtinvasiv (rektal, oral, nasal) angewandt werden Nachteile: für schnelle Induktion ungeeignet hohe interindividuelle Ansprechbarkeit trotz klinisch unauffällliger Aufwachphase sind psychomotorische Leistungen eingeschränkt

5 B. Opioide Opioidwirkungen zentral Analgesie Sedierung Übelkeit, Erbrechen Euphorie Atemdepression Miosis Hustenstillung Juckreiz Bradykardie RR-Senkung peripher Analgesie spastische Obstipation Gallenflusshemmung Harnverhalt Histaminfreisetzung, Juckreiz Wehenhemmung Verzögerung Plasmakonzentation - Wirkung

6 Physikochemische und pharmakokinetische Eigenschaften von Opioiden Alfentanil Fentanyl Sufentanil Remifentanil pka-wert 6,5 8,4 8,0 7,1 Verteilungskoeffizient (Octanol /Wasser) ~130 ~815 ~1750 ~18 Proteinbindung 92 % 84 % 93 % 70 % Anschlagzeit 1-1,5 min 4-5 min 2-3 min 1-1,5 min Verteilungsvol. 0,5-1 l/kg 4 l/kg 2,9 l/kg 0,2-0,4 l/kg Cl (ml/min/kg) Kontext-sensitive Halbwertszeit von Opioiden in Abhängigkeit von der Infusionsdauer

7 C. Hypnoanalgetika Ketamin (S(+)-Ketamin) Vorteile: gute analgetische Wirkung Atmung wenig beeinflusst kreislaufaktivierend NMDA-Antagonist Nachteile: unangenehme Träume Halluzinationen kreislaufaktivierend intraokularer Druck gesteigert dissoziative Anästhesie Vergleich einiger intravenöser Anästhetika 1. Schneller Wirkungseintritt Ja: Thiopental, Methohexital, Propofol, Etomidat Nein: Ketamin, Midazolam, Opioide 2. vorteilhafte Kinetik Relativ gute Steuerbarkeit Ja: Propofol, Etomidat, Remifentanil Nur Propofol und Remifentainl können repetitiv und kontinuierlich appliziert werden Nein: Barbiturate, Midazolam Barbiturate kumulieren (langsame Eliminationsphase) 3. analgetische Potenz signifikant: Ketamin. Nein: alle eigtl. schnellen i.v.-induktionsmittel in niedriger Dosierung sogar antianalgetisch (bzw. hyperalgetisch): Thiopental 4. ruhige Induktion keine Exzitation wie Husten, unwillkürliche Muskelbewegungen, Laryngospasmus etc. Ja: Thiopental, Propofol, Midazolam Nein: Methohexital

8 5. ruhige Eduktion keine Exzitation, angenehmes Erwachen ohne psychotomimetische UAW Propofol optimal Ketamin: psychotomimetische Reaktionen Barbiturate: ausgeprägter Hangover bei höherer Dosierung, bei normaler Dosierung oft Müdigkeit, verlangsamte Reaktionszeit über 24 h Midazolam: interindividuell hohe Inzidenz von (anhaltender) Amnesie II. Inhalationsanästhetika: zur Aufrechterhaltung einer Narkose geeignet Halothan Enfluran Isofluran Sevofluran Desfluran Lachgas Physikochemische Eigenschaften von Inhalationsanästhetika Blut/Gas Öl/Gas MAC(Vol.%) Halothan 2, ,8 Enfluran 1,8 97 1,7 Isofluran 1,4 91 1,2 Sevofluran 0,7 47 1,7 Desfluran 0,4 19 6,0 Lachgas 0,5 1,4 105 Die An- und Abflutungsgeschwindigkeit hängen vor allem von den Gradienten zwischen der Konzentration in der Atemluft und im Blut und somit von der Löslichkeit des Narkosemittels im Blut ab. Je kleiner der Blut/Gas-Verteilungskoeffizient ist, desto schneller tritt eine Narkose ein und desto schneller klingt sie auch wieder ab.

9 Verhältnis von alveolärer zu inspiratorischer Konzentration eines Inhalationsanästhetikums Lachgas Vorteile: wenig toxisch gut steuerbar gut analgetisch Nachteile: schwach narkotisch wirksam nicht muskelrelaxierend Beeinträchtigung der Erythrozytenund Leukozytenproduktion Diffusionshypoxie Lokalanästhetika Lokalanästhetika heben reversibel und örtlich begrenzt die Erregbarkeit der schmerzvermittelnden sensiblen Endorgane und das Leitungsvermögen der sensiblen Nervenfasern auf. Als Folge davon wird die Schmerzempfindung ohne Beeinträchtigung des Bewusstseins vorübergehend ausgeschaltet. Die Wirksamkeit der Lokalanästhetika nimmt mit einer Vergrößerung des Faserdurchmessers ab. Es werden zuerst die dünnen schmerzleitenden C- und Aδ-Fasern und die präganglionären B-Fasern blockiert. Erst bei höherer Dosierung wird auch die Übertragung von Berührung und Druck (Aβ) und schließlich die Motorik (Aα) beeinträchtigt

10 Charakteristika von Nervenfasern Grundstruktur von Lokalanästhetika

11 Schematischer Wirkungsmechanismus von Lokalanästhetika Molekularer Wirkungsmechanismus von Lokalanästhetika Anwendungsarten Nach der Art der Applikation des Lokalanästhetikums unterscheidet man zwischen: Oberflächen-, Infiltrations- und Leitungsanästhesie sowie intravenöser Regionalanästhesie im Bereich der Extremitäten.

12 Vasokonstriktorische Zusätze Lokalanästhetika werden häufig mit vasokonstriktorischen Substanzen kombiniert: Die Vasokonstriktion verzögert den Abtransport des Lokalanästhetikums, erhöht damit die Wirkungsdauer Sie führt zu einem schwach durchbluteten Operationsgebiet. Nicht anwenden für stark durchblutete Körperregionen, z.b. den Kopf-, Hals-, Urogenital- und Analbereich, wo Lokalanästhetikum und Vasokonstringens rasch und gleichzeitig mit der Folge einer erhöhten Gesamttoxizität resorbiert werden. Auch bei Operationen an Akren (Fingern, Zehen, Nase, Kinn) darf kein Vasokonstringens zugesetzt werden. Vasokonstriktorisch wirkende Substanzen: a-sympathomimetika (Adrenalin, Noradrenalin) Felypressin (Hormon des HHL) NW: Angstgefühl, Unruhe, Kopfschmerzen, Blutdruckanstieg, Rhythmusstörungen Felypressin bei gleichzeitiger Gabe von TCA Abhängigkeit der Wirkung vom Gewebe-pH-Wert Entzündetes Gewebe weist einen niedrigeren ph-wert als normales Gewebe auf. Lokalanästhetika sind im entzündeten Gewebe (z.b. bei entzündlichen Zahnschmerzen) weniger wirksam, weil das Gleichgewicht zwischen der protonierten und nicht-protonierten Form nach der Seite des protonierten Anteils verschoben ist. Gefährliche Komplikationen Betroffen sind vor allem Organe, in denen die Fortleitung der Erregung durch Lokalanästhetika gehemmt werden kann. So kann es zu schweren, u. U. lebensbedrohlichen Komplikationen infolge eines zu hohen Blutspiegels des Lokalanästhetikums oder des als Vasokonstringens zugesetzten Sympathomimetikums sowie zu allergischen Reaktionen kommen. Zentralnervöse Vergiftungssymptome: Anfangsphase: Hemmung von Natriumkanälen in inhibitorischen Neuronen (wodurch Erregungssymptome entstehen) später: Lähmung großer Teile des ZNS

13 Unruhe, Rededrang, Erbrechen, Tremor, Angstzustände und Delirien, in schweren Fällen klonische Krämpfe und Atemlähmung. Herz: Hemmung der Erregungsbildung Negativ inotrope, negativ dromotrope, negativ bathmotrope Wirkungen Bradykardie, evtl. atrioventrikulärer Block Folge: Herzstillstand, anoxische Krämpfe Allergische Reaktionen vorwiegend bei Lokalanästhetika vom Estertyp. z.b. urtikarielles Exanthem, Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock Behandlung: H1-Antihistaminika Glucocorticoide beim anaphylaktischen Schock zusätzlich Adrenalin (0,5 1 mg intravenös). Lokalanästhetika vom Estertyp Benzocain: Oberflächenanästhetikum (5 20%ig,). Langanhaltende Wirkung. Procain: Handelsüblich sind 0,5%ige Lösungen zur Infiltrations- und 1 2%ige Lösungen zur Leitungsanästhesie. Tetracain: etwa zehnmal stärker wirksam, aber auch zehnmal toxischer als Procain. Oberflächenanästhetikum. Die Wirkung hält mehrere Stunden an. Lokalanästhetika vom Säureamidtyp Wegen ihrer verhältnismäßig langen Wirkdauer und ihrer bei Einhaltung der Dosierungsvorschriften guten Verträglichkeit stellen die Lokalanästhetika vom Säureamidtyp die derzeit wichtigste und am meisten verwendete Lokalanästhetikagruppe dar. z.b. - Articain,+ Epinephrin (Ubistesin, Ultracain) - Lidocain + Adrenalin (Xylocain) - Prilocain + Felypressin (Xylonest)

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