Tumormarker. Bewährtes und Aktuelles zum Einsatz von Tumormarkern im klinischen Alltag

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1 Tumormarker Bewährtes und Aktuelles zum Einsatz von Tumormarkern im klinischen Alltag PD Dr. med. Lütje J. Behnken PD Dr. med. Markus Nauck Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik 1

2 Nachweis von Tumorzellen Langes, unsichtbares Vorstadium Monate bis viele Jahre Klinische Diagnose Tumormasse 1µg 1 mg 1g g 1 kg Tumorzellen Immunologische Methoden Biophysikalische Methoden Röntgen CT Ultraschall Diagnostische Schwelle früh spät 2

3 Tumormarker Entscheidungswert 3

4 4

5 Ausgangssituation in Praxis und Klinik Patient mit histologisch gesichertem Ca Patient unter Chemotherapie/Radiatio usw. Patient mit Verdacht auf ein Ca (z.b. hohe BSG, Gewichtsabnahme usw.): Organ bzw. Lokalisation? Patient zur Vorsorgeuntersuchung (Screening) Patient nach abgeschlossener Therapie (Prognose) 5

6 Ausgangssituation (Forts.) Screening Diagnostik Verlaufskontrolle/Follow-up Prognose 6

7 Potentielle Anwendung von Tumormarkern Zielsetzung Diagnostisches Hilfsmittel Stadieneinteilung Prognose Therapieauswahl Therapiekontrolle Rezidiverkennung Idealvorstellung 100%ige Sensitivität Keine falsch-negativen Ergebnisse 100%ige Spezifität Keine falsch-positiven Ergebnisse Relation zur Tumorgröße- und ausbreitung Aussage über Krankheitsverlauf Entscheidungshilfe Korrelation zum Krankheitsverlauf Tumormarker-Anstieg vor Klinik 7

8 Ziel dieser Fortbildung Was sind Tumormarker? Welche Tumormarker stehen zur Verfügung? Was können sie leisten? Wie sollten Tu-Marker eingesetzt werden? Was ist unsinnig und sollte nicht gemacht werden? Darstellung ausgewählter Marker Ausblick! 8

9 Verschiedene Informationen zum Mitnehmen 9

10 Mögliche Indikationen für Tumormarker-Bestimmungen (NHL = Non-Hodgkin-Lymphom, NSCLC = non small cell lung cancer, HCC = hepatozelluläres Karzinom) Marker Screening Diagnose Follow-up Prognose CEA C-Zelltumore C-Zelltumore Kolon-, Mamma-, Lungenkarzinome, C-Zelltumore Colon-, Magen-, Mammakarzinom AFP Risikogruppen Keimzelltumor, HCC Keimzelltumor, HCC Keimzelltumor Pankreaskarzinom Pankreas, Gallenwege Magen-, Kolonkarzinom CA 19-9 CA 72-4 Magen-, Ovarialkarzinom (muzinös) CA 125 Ovarialkarzinom (serös) Ovarialkarzinom (serös) CA 15-3 Mammakarzinom Mammakarzinom Lungenkarzinom NSE Lungenkarzinom (kleinzellig) Lungenkarzinom (kleinzellig), neuroblastisches Apudom ProGRP Lungenkarzinom (kleinzellig) Lungenkarzinom (kleinzellig) SCCA Zervixkarzinom, HNO-Tumore, Ösophagus CYFRA 21-1 Lungenkarzinom (NSCLC) Lungen-(NSCLC), Blasenkarzinom NSCLC Keimzell-Trophoblast-Tumoren HCG Risikogruppen Keimzell-TrophoblastTumor Keimzell-Trophoblast-Tumoren PSA Prostatakarzino m Prostatakarzinom Prostatakarzinom Calcitonin C-Zelltumore C-Zelltumore C-Zelltumore HTG follikuläres, papilläres Schilddrüsenkarzinom β2mikroglobulin Multiples Myelom, (NHL) C-Zelltumore Multiples Myelom Lamerz et al.,2004,129,

11 Tabelle aus LV 11

12 Epidemiologie maligner Erkrankungen In den Industrieländern ist die Tumorerkrankung die zweithäufigste Todesursache nach den Herzkreislauferkrankungen In den USA sterben etwa und in Deutschland etwa Menschen jährlich an Tumorerkrankungen Die Anzahl der jährlichen Neuerkrankungen ist etwa 1,5 x so hoch wie die Anzahl der Todesfälle Jeder dritte Mensch in der westlichen Welt erleidet in seinem Leben eine Tumorerkrankung, jeder 4. Mensch stirbt daran 12

13 Epidemiologie maligner Erkrankungen Krebs in Deutschland Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland Saarbrücken

14 Epidemiologie (Forts.) Die Zahl der Sterbefälle ist seit 1980 gering rückläufig Die Zahl der Neuerkrankungen nimmt zu: a) die Lebenserwartung steigt (Krebs tritt überwiegend im Alter auf) b) durch verbesserte Früherkennungsprogramme werden mehr Frühstadien entdeckt (Scheineffekt!) 14

15 Definition eines Tumormarker Tumormarker sind Substanzen, - die von malignen Tumorzellen direkt gebildet werden oder - deren Synthese in Nicht-Tumorzellen durch Tumorzellen induziert wird - die auch bei gesunden Personen vorkommen Treten Tumormarker in erhöhter Konzentration im Blut oder in anderen Körperflüssigkeiten (humorale Tumormarker) bzw. in oder auf Zellen (zelluläre Tumormarker) auf, ermöglichen sie Rückschlüsse auf - das Vorliegen, - den Verlauf und - die Prognose einer Tumorerkrankung 15

16 Pathobiochemie der Tumorzelle Quelle: 16

17 Einteilung der Tumormarker Zelluläre Tumormarker - Zellmembranständige Antigene z.b. Immunphänotypisierungen bei akuten Leukämien oder malignen Lymphomen Humorale Tumormarker - Hormon- und Wachstumsrezeptoren z.b. HER-2/neu - Molekulargenetische Veränderungen z.b. Chromosomenanalysen, FISH oder CISH-Analysen zum Nachweis von Chromosomenaberrationen 17

18 Einteilung der Tumormarker Humorale Tumormarker - onkofetale und onkoplazentare Antigene (CEA, AFP, hcg) -mit monoklonalen Antikörpern erkennbare Kohlehydratepitope (CA 19-9, CA 125, CA 15-3) - Differenzierungs-und Proliferationsantigene: (NSE, PSA, TPA, 2-Mikroglobulin) - von Tumorzellen gebildete Hormone: (Calcitonin beim medullären SD-Karzinom, Insulin beim Insulinom, ektop gebildetes ACTH oder Calcitonin beim SCLC) - von Tumorzellen gebildete Proteine: (monoklonales Immunglobulin oder Bence Jones-Protein bei monoklonalen Gammopathien) - von Tumorzellen gebildete Enzyme: (z.b. NSE beim SCLC, PAP beim Prostatakarzinom) 18

19 Idealvorstellung eines Tumormarkers Grenzwert/Cutoff Spezifität 100% Sensitivität 100% alle Ergebnisse richtig negativ keine falsch-positiven Werte alle Ergebnisse richtig positiv keine falsch-negativen Werte gesund benigne Erkrankung Tumorerkrankung Differenzierung beider Kollektive zuverlässig möglich 19

20 Realität eines Tumormarkers Sensitivität steigt Spezifität steigt Sensitivität 100% Spezifität 60% Spezifität 100% Sensitivität 50% Eindeutige Differenzierung beider Kollektive nicht möglich 20

21 Spezifität und Sensitivität 21

22 Definitionen der Testcharakteristika N richtig-negativ Kollektiv der Gesunden Spezifität = N richtig-negativ + N falsch-positiv N richtig-positiv Kollektiv der Kranken Sensitivität = N richtig-positiv + N falsch-negativ N richtig-positiv Gemischtes Kollektiv Positiver PV = N richtig-positiv + N falsch-positiv N richtig-negativ Gemischtes Kollektiv Negativer PV = N richtig-negativ + N falsch-negativ PV = Predictive value = Vorhersagewert 22

23 Tumormarker Was sind Störgrößen und Einflußgrößen? 23

24 Störgrößen Lagerungsbedingungen (PSA) Lagerung über dem Blutkuchen (NSE) Hämolyse (NSE) Ikterus (PSA) Kontamination durch Hautkontakt (SSC) Interaktionen mit Medikamenten Humane Mausantikörper (HAMA) Heterophile Antikörper s Verdunstung Einfrieren/Auftauen Methodenabhängigkeit! A. Fateh.Moghadam, P. Stieber Tumormarker und ihr sinnvoller Einsatz J. Hartman Verlag GmbH 24

25 Einflussgrößen Tumormasse Produktionsrate des Tumormarkers Freisetzung des Tumormarkers Blutversorgung des Tumors Stoffwechsel Nierenfunktion Leberfunktion Cholestase Exogene Einflüsse Rektale Untersuchung (PSA) Biopsie Koloskopie Zystoskopie Rauchen (vor allem CEA) Benigne Erkrankungen 25

26 Ursachen falsch positiver Befunde bei TM? benigne Erkrankungen (z.b. verstärkte Zellproliferation bei entzündlichen Erkrankungen) Schwangerschaft (AFP, HCG) Zellschädigung durch Radio-, Chemo-, Hormontherapie Verlangsamter Katabolismus und verminderte Exkretion der TM (Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörung, Cholestase) Vorkommen von Tumormarkern in anderen Körperflüssigkeiten und Übertritt in das Blut (z.b. CA 125 in der Muttermilch und in manchen gutartigen Ovarzysten) Raucher (z.b. CEA) 26

27 Ursachen falsch negativer Befunde bei TM? Tumormarkersynthese blockiert (z.b. CA 19-9 bei Lewis-a/b negativen Personen; Prävalenz 3-7%) Tumormarker wird nicht oder ungenügend sezerniert Tumorzellmasse zu gering mangelnde Sensitivität der Bestimmungsmethode Maskierung des TM durch Immunkomplexbildung falscher Marker untersucht 27

28 Ausgangssituation (Forts.) Screening Diagnostik Verlaufskontrolle/Follow-up Prognose 28

29 TNM-Klassifizierung Nach L.Thomas, Labor und Diagnose, 4. Aufl.,

30 Indikationen für die Bestimmung von TM I Indikation Beispiel Screening in Risikogruppen AFP bei Patienten mit Leberzirrhose AFP und hcg bei Keimzelltumoren Calcitonin bei medullärem Schilddrüsenkarzinom, MEN II Screening asymptomatischer Patienten PSA bei Männern > 50 Jahre Primärdiagnose PSA beim Prostatakarzinom Thyreoglobulin beim primären SD-Karzinom Differentialdiagnose von Tumoren Prognose Metastase versus Primärtumor der Leber (CEA, AFP) der Lunge (CEA, CYFRA 21-1, NSE, ProGRP) CYFRA 21-1 beim SCLC der Lunge CEA und CA 19-9 beim colorectalen CA AFP und hcg bei Keimzelltumoren CA 15-3 und CEA beim Mamma-Ca CA 125 beim Ovarial-Ca b2-mikroglobulin beim Multiplen Myelom 30

31 Indikationen für die Bestimmung von TM II Indikation Beispiel Therapieauswahl z.b. Her2/neu bei Mamma-Ca und Herceptin Ausgangswert, Folgewerte, Kinetik, Ansprechen auf die Therapie? Wichtigstes Einsatzgebiet der TM Verlaufskontrolle Früherkennung eines Rezidivs Intraoperative Lokalisation des Tumors PTH bei Tumoren der Nebenschilddrüse 31

32 Organspezifität von Tumormarkern Relativ hohe Organspezifität: medulläres Schilddrüsenkarzinom Calcitonin PSA/PAP Prostatakarzinom NSE kleinzelliges Bronchialkarzinom hcg/ß-hcg Keimzelltumoren (gonadal, extragonadal) Chorionkarzinom AFP primäres Leberzellkarzinom Keimzelltumoren (gonadal, extragonadal) Mittlere Organspezifität: Pankreaskarzinom CA 19-9 CA 125 Ovarialtumor CA 15-3 Mammakarzinom Cyfra 21-1 NSCLC CA 72-4 Magen Marker ohne Organspezifität CEA TPA/TPS ß2-Mikro 32

33 Wann sollten die Marker bestimmt werden? vor der ersten Therapiemaßnahme: Chirurgie, Chemotherapie, Hormontherapie, Radiotherapie nach der Therapiemaßnahme abhängig von der Höhe des Ausgangswertes und der Halbwertszeit nach etwa 2 bis 14 Tagen anfänglich alle drei Monate, später alle 6 Monate in der Verlaufskontrolle vor jedem Therapiewechsel bei Verdacht auf ein Rezidiv bei Verdacht auf Metastasierung bei neuem Staging bei deutlichem Werteanstieg: 2 4 Wochen später wiederholen Signifikanter Werteanstieg, wenn Anstieg um % jährlich beim PSA-Screening: ab dem 50. Lebensjahr 33

34 Bewertung der Änderung im Zeitverlauf? serielle Bestimmungen haben große Bedeutung: Halbwertszeit - Dopplungszeit - Lead-time die biologische und analytische Variabilität sind zu berücksichtigen ein Tumormarkerabfall von >50% der biologischen Halbwertszeit mit Normalisierung des Wertes spricht für eine komplette Remission an (z.b. post-op) eine konstante Tumormarkerpersistenz oder ein weiterer Anstieg <25% spricht für eine stabile Erkrankung (no change) ein Tumormarker-Wiederanstieg nach Normalisierung spricht für ein Rezidiv mit Indikation für erneute (auch invasive) Diagnostik in >50% der Fälle geht der Tumormarkerwiederanstieg der bildgebenden Diagnostik voraus (positive lead time von bis zu 2 J.) Wichtig ist die Beibehaltung der Bestimmungsmethode! 34

35 CA 19-9: Intraindividuelle Variabilität Intraindividuelle Fluktuation eines Tumormarkers bei einer gesunden Frau. Jede Person und so auch jeder Tumor haben einen eigenen individuellen Basiswert. Dieser Basiswert liegt meistens aber nicht immer unterhalb des Grenzwertes. Der Basiswert ist in aller Regel nicht bekannt. P. Stieber J Lab.Med 2001; 25(9/10):

36 Übersicht über die biologische Halbwertszeiten TM Halbwertszeit (Tage) AFP IU/ml CA IU/ml CA IU/ml CA IU/ml CA IU/ml CEA µg/l 1 2 µg/l hcg IU/ml NSE 1 10 IU/ml PSA µg/l CYFRA 21-1 Oberer Grenzwert* * Abhängig von der verwendeten Methode SCC µg/l 36

37 CEA in der Verlaufskontrolle Fortgeschrittenes Stadium Therapieresistenz Unwirksamer Eingriff mit Tumorprogression Erfolgreicher Eingriff 37

38 CEA (Carcinoembryonales Antigen) entdeckt von Gold und Freedman 1965 Biochemische Charakterisierung: Glykoprotein, MG 180 kd; Kohlenhydratanteil 45-60% 6 verschiedene Antigendeterminanten definiert Halbwertzeit 2 8 Tage Vorkommen: Darm, Dickdarm Pankreas, Leber, Lunge, Mamma, bei benignen und malignen Erkrankungen erhöht bei Rauchern, bei extensivem Alkoholkonsum in fast allen Körperflüssigkeiten Elimination über die Leber 38

39 CEA (Carcinoembryonales Antigen) Klinischer Stellenwert: Therapieüberwachung und Verlaufskontrolle beim kolorektalem Karzinom Lungenkarzinom mit NSE, SCC und Cyfra 21-1 Mammakarzinom mit CA 15-3 C-Zellkarzinom der SD Prognoseabschätzung kolorektales Karzinom Mamma-Ca Magen-Ca Differenzierung von Lebertumoren Lebermetastasen versus HCC (AFP ) Häufigkeit erhöhter Werte beim kolorektalen Karzinom: Dukes A: 20-40%; Dukes B: 40-60%; Dukes C: 60-80; Dukes D: 80-85% 39

40 CEA: Verlauf bei Colon-Ca J Lab Med 2004; 27 (1/2):

41 CEA und Störeinflüsse Falsch-positive Werte bei: Rauchern Entzündlichen Lebererkrankungen, Leberzirrhose Pankreatitis Entzündliche Darmerkrankungen: Colitis, Divertikulitis u.a. Entzündliche Lungenerkrankungen 41

42 CA 15-3 Cancer-Antigen identifiziert durch die Antikörper 115D8 und DF3 Biochemische Charakterisierung: Mucin, MG 300 kd Halbwertzeit 5 7 Tage Vorkommen: Mammakarzinom, Gynäkologische Karzinome, Leberzirrhose leicht erhöht bei Schwangeren im 3. Trimenon Klinischer Stellenwert: Therapieüberwachung und Verlaufskontrolle beim Mammakarzinom zusammen mit CEA verwenden prognostische Aussage präoperativer Werte zeigt Rezidiv vor der Klinik an (positive lead-time) 42

43 CA 15-3: Rezidiverkennung CA 15-3 Werte bei 6 Patienten nach Behandlung eines Mamma-CA Verlauf 1 und 2: stabiler Verlauf, kein Rezidiv Verlauf 3 und 4: stabiler Verlauf, Werte aber oberhalb des cut-offs (< 30 mu/ml) 2 6 Verlauf 5: Metastase 1 Verlauf 6: Lokalrezidiv, chirurgisch behandelt Basuyau et al Clin Chem Lab Med 2001; 39(12): C 43

44 CA 19-9 Kohlenhydrat-Antigen; nachgewiesen von Koprowski (1981) Biochemische Charakterisierung: Mucin; MG 10 kd, Hapten der Lewis-a-Blutgruppen-determinante Halbwertzeit 7 h Vorkommen: Magen, Darm, Pankreas, Leber, Lunge ist weder tumor- noch organspezifisch auch bei Gesunden und bei benignen Erkrankungen bei Personen mit der Blutgruppenkonstellation Lewis-a-/b- (3-7% der Bevölkerung) sind keine meßbaren CA 19-9-Erhöhungen sind zu erwarten. 44

45 CA 19-9 Klinischer Stellenwert: Diagnostik, Verlaufskontrolle und Nachsorge bei Pankreaskarzinom (Marker der Wahl) hepatobiliärem Karzinom (Leberkarzinom, Gallenwegskarzinom) Magenkarzinom kolorektalen Karzinom (Zweitmarker nach CEA) Ovarialkarzinom (Zweitmarker nach CA125) 45

46 CA 125 Cancer-Antigen erster Test von Bast et al (1980) Biochemische Charakterisierung: Glykoprotein, MG 200 kd im Serum assoziert mit einem anderen Glykoprotein: MG > 1 mio kd Vorkommen: Ovar, Tuben, Endometrium bei Entzündungen und benignen Tumoren erhöht im ersten Trimenon leicht erhöht Klinischer Stellenwert: Therapieüberwachung und Verlaufskontrolle beim - Ovarial-Ca - Endometrium-Ca Second Look Operation Zweitmarker beim Pankreas-Ca ggf. Screening bei hereditärer Brust- und Ovarialkrebsbelastung (BRCA1/2) 46

47 PSA Prostataspezifisches Antigen 1979 von Wang et al. entdeckt Biochemische Charakterisierung: Glykoprotein, Serinprotease, MG 34 kd im Serum als freies PSA und gebunden an a1-antichymotrypsin sowie a2-makrogobulin Halbwertzeit freies PSA 1,5 h; gebundenes PSA 3 Tage Vorkommen: Organspezifisch, aber nicht tumorspezifisch erhöht bei Entzündungen, Hyperplasie und Karzinom der Prostata erhöht durch Finasterid, LHRH-Analoga, Antiandrogen Klinischer Stellenwert: Prostata-Ca Screening asymptomatischer Männer > 50 Jahre (mit DRU) Staging vor Therapie Therapie- und Verlaufskontrolle 47

48 PSA: Methodenabhängigkeit PSA-Konzentration in Abhängigkeit von der Methode Bestimmung jeweils aus derselben Probe mit unterschiedlichen Methoden Patient 1 mit BPH Patient 2 mit Cancer Progression oder Remission vorgetäuscht durch Wechsel der Methode P. Stieber J Lab.Med 2001; 25(9/10):

49 Gesamt PSA und freies PSA % Freies PSA ist hoch beim gesunden Mann % Freies PSA ist niedrig bei Prostatakarzinom Gesamt PSA = 6 ng/ml Freies PSA = 2 ng/ml 33 % Freies PSA Gesamt PSA = 6 ng/ml Freies PSA = 0,5 ng/ml 8 % Freies PSA 49

50 PSA: Ultrasensitive Messverfahren Nachweis eines Residualkarzinoms nach radikaler Prostatektomie J Lab Med 2003; 27 (1/2):

51 PSA - Dynamik Neue Leitlinie für PSA-basierte Früherkennung ist in Arbeit Beachtung der Kritikpunkte: a) Anzahl unnötiger PSA-Bestimmungen b) Anzahl unnötiger Biopsien c) Anzahl unnötiger Behandlungen Keine starren Zeiträume für Screening-Untersuchungen Keine starren Schwellenwerte sondern Beachtung der PSA - Dynamik 51

52 PSA - Dynamik Kriterium für eine Stanzbiopsie ist z.b. eine PSA Verdopplungszeit von weniger als 2 Jahre Die PSA Verdopplungszeit kann auch Hinweis sein auf Aggressivität des Tumors PSA basierte Früherkennung beginnt mit 40 Jahren Kein starrer Schwellenwert sondern z.b. PSA Anstieg von 0,5 ng/ml / Jahr Die Leitlinie ist noch in Arbeit 52

53 Ist die Bestimmung mehrer Tumormarker sinnvoll? In aller Regel ist die gleichzeitige Bestimmung mehrerer Tumormarker nicht sinnvoll. Der Zugewinn an Sensitivität und/oder Spezifität rechtfertigt nicht den erhöhten Aufwand. Ausnahmen: Mamma-CA: Erhöhung der diagnostischen Effizienz durch gleichzeitige Messung CEA und CA 15-3 Lungen-CA: SCC, NSE, CEA und Cyfra 21.1 zur Differentialdiagnose Keimzelltumoren: ßHCG und AFP Differntialdiagnose der unterschiedlichen histologischen Typen M. Untsch J Lab.Med 2001; 25(9/10):

54 Tumormarker Entscheidungswert 54

55 Weitere Marker Protein S 100 und MIA: Melanoma inhibitory activity zur Melanom-Diagnostik und Therapieverlaufskontrolle ProGRP: Pro Gastrin Releasing Peptid zur Diagnostik von BronchialKarzinomen und zur Abklärung unklarer Lungenrundherde HER-2/neu: Human Epidermal Growth factor Receptor (immunhistochemisch im Gewebe oder im Serum) zur Therapieverlaufskontrolle eines Mamma-Ca unter Herceptin (Trastuzumab) Cg A: Chromogranin A zur Diagnostik und Therapieverlaufskontrolle neuro-endokriner Tumoren (Phäochromozytom, Neuroblastom, CZellen-Karzinom, Karzinoide u.a.) 55

56 Tumormarker im Verlauf: Zusammenfassung Therapiemaßnahmen Medikamentös Chirurgisch Wert Differentialdiagnose Rezidiv Progession Metastasen Abfall nach Therapie (Screening) Monitoring Rezidivkontrolle Zeit 56

57 Ausblick Frühe Stadien von Krebs werden nur unzureichend erkannt Lösung wäre: Entscheidungswert (EW) niedriger setzen; dies führt zur Aufdeckung früher Krebsformen bei symptomlosen Patienten: Sensitivität erhöht und Spezifität niedriger Bestimmung individueller Werte sensitiver Marker in jungen Jahren und mit zunehmendem Alter z.b. alle 5-10 Jahre kontrollieren. Eine Verdoppelung der Meßwerte führt zu intensiver Tumorsuche 57

58 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! PD Dr. med. Lütje J. Behnken Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik 58

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