Praxisorientierte Fortbildung

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1 Praxisorientierte Fortbildung Im zweiten Teil der Ausführungen über Schmerzen wollen wir uns mit den verschiedenen Substanzklassen und ihren pharmakologischen Eigenschaften sowie über besondere Betrachtungen bei ihrem Einsatz beschäftigen. Die Schmerztherapie Stoffklassen und ihre Wirkungen forum med dent

2 Dr. Dr. Frank Halling, Fulda Saure Analgetika Salicylsäurederivate und Profene Saure Analgetika werden auch als nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) bezeichnet und damit von den ebenfalls entzündungshemmend wirkenden Glukokortikoiden abgegrenzt. Der Name nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sollte nicht gebraucht werden, da diese Analgetika nur den Schmerz, aber nicht die Grundkrankheit beinflussen. NSAID sind Wirkstoffe, die sich zwar in ihrer chemischen Struktur unterscheiden, in ihren pharmakologischen Eigenschaften jedoch sehr ähnlich sind. Ihre Wirkungsweise wird wesentlich durch die Hemmung der Isoenzyme COX 1 und COX 2 bestimmt. Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe sind die Acetylsalicylsäure (ASS) und das Ibuprofen. Sie wirken fiebersenkend, entzündungshemmend und analgetisch. Die Präparate dieser Gruppe werden durchweg schnell über den Magen resorbiert. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma werden im Mittel nach 2 Stunden erreicht. Sie werden akut zu einem hohen Prozentsatz an Proteine gebunden, wodurch die Gefahr der Verdrängung anderer proteingebundener Substanzen, z.b. orale Antidiabetika oder orale Antikoagulantien, besteht. Die Ausscheidung erfolgt über die Niere. Die Hemmung der Prostaglandinbiosynthese als Wirkprinzip der NSAID führt zum Verlust des Schleimhautschutzes im Magen-Darm- Bereich, so daß Mikroblutungen, Gastritiden und Ulcera auftreten können. Diese Nebenwirkung ist bei ASS deutlich ausgeprägt. Probleme treten besonders bei Patienten auf, die anamnestisch nach Schmerzmittelkonsum schon einmal unter Magenbeschwerden litten. Sie sollten mit der Einnahme entsprechender Analgetika sehr zurückhaltend sein. Pseudoallergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock können auftreten. Gefürchtet ist das Reye-Syndrom, eine akute Enzephalopathie mit Degeneration der Leber bei Kindern (Sterblichkeit ca. 40%) oder bronchospastische Zustände, das sog. Analgetika-Asthma bei ASS. Dies tritt bei etwa 10% aller Patienten mit Asthma bronchiale auf. Eine sehr wichtige Nebenwirkung ist die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch ASS. Die Aggregationsneigungen der Blutplättchen (Thrombozyten) bis hin zum Thrombus wird durch das Gleichgewicht der verschiedenen Prostaglandine beeinflußt. ASS ist in der Lage, durch die irreversible Hemmung der COX 1 die Thrombozytenaggregation irreversibel für die ganze Überlebensdauer der Thrombozyten zu hemmen. Da Thrombozyten das geschädigte Enzymsystem nicht regenerieren können, hält dieser Effekt trotz der geringen Halbwertszeit der ASS bis zu 7 Tage an. Dazu reichen auch extrem niedrige Dosen wie 100 mg aus, die heute sehr oft prophylaktisch bei thrombosegefährdeten Patienten gegeben werden. Für den operativ tätigen Zahnarzt und den behandelnden Hausarzt ist dies wichtig, da planbare Eingriffe erst ca. 1 Woche nach der letzten ASS-Einnahme vorgenommen werden sollten. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft weist darauf hin, daß eine Reihe schwerster Blutungskomplikationen unter ASS gemeldet wurden. Weiter heißt es: Angesichts der häufigen Selbstmedikation ASS-haltiger Medikamente muß sorgfältig vor Operationen nach der Einnahme von ASS gefragt werden. Profene Bei dem Wirkstoff Ibuprofen wurde mehrfach über gesteigerten intrakraniellen Hirndruck in Form eines Pseudotumor cerebri auch nach Einnahmen geringer Dosen berichtet. Deshalb sollte beim Auftreten von Sehstörungen, Kopfschmerzen und Übelkeit das Präparat sofort abgesetzt werden. Ibuprofen zeigt in analgetischer Dosierung (bis 1,2 g pro Tag) kein messbar erhöhtes Risiko von Ulzerationen und ist hinsichtlich gastrointestinaler Beschwerden und Blutgerinnungsstörungen der ASS vorzuziehen. Dosierung Eine Tagesdosis von 2,0 g von ASS und 1,2 g von Ibuprofen sollte bei Erwachsenen nicht überschritten werden. Auch wenn die kurzfristige Anwendung von ASS und Ibuprofen im Rahmen der zahnärztlichen Behandlung per se nicht zu den genannten führen dürfte, so muß doch berücksichtigt werden, daß aufgrund der Selbstmedikation dieser verschreibungsfreien Mittel (Ibuprofen bis 400 mg) jederzeit die oben genannten auftreten können. Dies gilt auch für Kombinationspräparate mit ASS.

3 Nichtsaure Analgetika Pyrazolone (Metamizol) und Paracetamol Dosierung in Anlehnung an Herstellerangaben ASS: oral: 500 mg/alle 6 Std. max.: 2 g/tag Ibuprofen: oral: mg/alle 8 Std. max.: 1,2 g/tag Paracetamol: oral: 500 mg/alle 4 8 Std. max.: 4 g/tag Metamizol: oral: 500 mg/alle 3 4 Std. max.: 4 g/tag Die wichtigsten Vertreter der nichtsauren Analgetika sind das Pyrazolonderivat Metamizol (Novalgin ) und das Paraaminophenolderivat Paracetamol. Die analgetische Wirkung von Paracetamol ist schwächer als die von ASS, während Metamizol eine stärkere analgetische und antipyretische Potenz und zusätzlich spasmolytische Eigenschaften aufweist. Sowohl Paracetamol als auch Metamizol hemmen die Prostaglandinsynthese überwiegend zentral. Metamizol wirkt über eine Hemmung schmerzleitender Neurone auf spinaler Ebene, die mit einer Reduktion der Prostaglandinsynthese im ZNS einhergeht. Bei Paracetamol ist noch unklar, wie die zentrale analgetische Wirkung zustande kommt. Die nichtsauren Verbindungen reichern sich nicht in der Magenschleimhaut an und sind deshalb generell gut magenverträglich. Sie können sich aber nicht im entzündeten Gewebe anreichern und wirken deshalb nicht antiphlogistisch. Schließlich hemmen sie auch nicht die Thrombozytenaggregation. Bei oraler Verabreichung werden die Substanzen schnell aus dem Magen und Darm resorbiert, so daß die Höchstkonzentration nach ca. 2 Stunden erreicht wird. Der Abbau erfolgt innerhalb von 24 Stunden in der Leber. Bei Patienten mit bekannten Leberschäden sollten diese Medikamente gemieden werden. Insbesondere beim Paracetamol liegt die Stufe zwischen maximal therapeutischer Dosis (bei Erwachsenen 4,0 g) und lebertoxisch wirkender Dosis (> 6 g) sehr eng zusammen. Die genannten Präparate sind relativ nebenwirkungsarm. Bei hochdosierter Einnahme von Paracetamol (mehr als 6 g/tag) kann eine akute Leberzellnekrose auftreten. Bei Metamizol ist die Agranulozytose die gefürchtetste Nebenwirkung. Die Inzidenz beträgt jedoch nur 1:1 Million. Bei rechtzeitiger Erkennung und Beendigung der Medikamenteneinnahme ist die Blutbildstörung reversibel. Das Risiko tödlich ausgehender ist bei der Kurzanwendung von Metamizol insgesamt bedeutend geringer als das entsprechende Risiko von Diclofenac oder ASS. PAIN-Studie Als Synopsis des Wirkungsund Nebenwirkungsprofils (Abb. 2) der drei gängigsten frei verkäuflichen Analgetika Paracetamol, ASS und Ibuprofen kann die von Moore und Mitarb. (1999) veröffentlichte PAIN-Studie angesehen werden, die in Frankreich durchgeführt wurde Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren, die von über Ärzten betreut wurden, nahmen daran teil. Sie benötigten kurzfristig wegen leichter bis mäßiger Schmerzen eine analgetische Behandlung. Jeder Patient erhielt jeweils eines der drei genannten Medikamente für ein bis sieben Tage. Der analgetische Effekt wurde in einem Schmerztagebuch festgehalten. Unerwünschte Wirkungen traten bei Aspirin bei 18,7% der Patienten, bei Paracetamol bei 14,5% und bei Ibuprofen bei 13,7% der Patienten auf. Beschwerden des Verdauungstraktes waren unter Ibuprofen signifikant seltener zu finden als unter den beiden anderen Substanzen. Insgesamt wurden sechs Fälle einer gastrointestinalen Blutung registriert, vier unter Paracetamol und zwei unter ASS. Ibuprofen in der 200-mg-Zubereitung erwies sich dem Paracetamol mit 500 mg als äquipotent.

4 Wirkprofil der gängigsten zahnärztlichen Analgetika Wirkprofil Analgetisch Antiphlogistisch Antipyretisch UAW* ASS Ibuprofen Paracetamol Metamizol () () keine Wirkung geringe Wirkung () mäßige Wirkung starke Wirkung sehr starke Wirkung * unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln Als Mittel der Wahl zur kurzfristigen Schmerztherapie, die ja in der Zahnmedizin die Regel ist, wird Ibuprofen empfohlen, da ASS weniger gut toleriert wird und Paracetamol in der Überdosierung hepatotoxisch wirkt. Auch in der neuesten Veröffentlichung von Horn und Kirch (2000) heißt es: Die deutlich bessere Verträglichkeit von Ibuprofen sollte Anlaß sein, mit diesem Medikament an erster Stelle zu therapieren. COX-2-Inhibitoren Coxibe sind selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren. Cyclooxygenasen sind Schlüsselenzyme der Prostaglandinproduktion. Prostaglandine regulieren den Blutfluß, schützen Zellen und Organe vor Überlastung, rufen aber auch Schmerz und Entzündungen hervor wurde nachgewiesen, daß zwei Formen der Cyclooxygenase existieren: die konstitutive, in fast allen Zellen exprimierte Cyclooxygenase 1 (COX 1) und die induzierbare, d.h. unter physiologischen Bedingungen meist fehlende Cyclooxygenase 2 (COX 2), die vor allem im entzündeten Gewebe rasch gebildet wird und dazu führt, daß Entzündungen mit einer hohen lokalen Prostaglandinproduktion einhergehen. Während alle bisherigen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) wie Diclofenac, Ibuprofen etc. sowohl die COX 1 als auch die COX 2 hemmen (unspezifische, nichtselektive COX-Inhibitoren), inhibiert nur niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS) hochselektiv COX 1, während Rofecoxib oder Celecoxib hochselektive COX-2-Inhibitoren darstellen. COX-2-Hemmer sollen die typischen NSAID- wie Mucosaschädigungen mit Erosionen, Blutungen, Ulcusbildungen im Magen-Darm-Trakt oder Nierenfunktionsstörungen bei erhaltener Wirksamkeit minimieren. Dieses Versprechen konnte nur zum Teil gehalten werden. Es wurden sogar erhöhte Risiken festgestellt. Im Rahmen der APPROVe- Studie, die eigentlich die präventive Wirkung von Rofecoxib auf Darmpolypen belegen sollte, zeigte sich, daß nach 18monatiger Einnahme von 25 mg/tag Rofecoxib (Vioxx ) die Inzidenz von kardiovaskulären Erkrankungen (Herzinfarkt, Schlaganfall) im Vergleich zum Placebo von 7,5 auf 15 pro Patienten anstieg. Daraufhin wurde Vioxx Ende September 2004 vom Markt genommen. In der Folge wurde auch für weitere COX-2-Inhibitoren (Celecoxib, Parecoxib und Valdecoxib) ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen beschrieben. Damit handelt es sich offenbar um einen Gruppeneffekt, der allerdings nur bei einer länger anhaltenden Therapie wirksam wird. Für eine Akutbehandlung, wie sie in der zahnärztlichen Praxis die Regel ist, können die Coxibe als Alternative zu NSAID bei Patienten ohne kardiovaskuläres Risiko eingesetzt werden. Nach grundsätzlichen Erfahrungen aus der Praxis sind oft niedrigere Dosierungen als die zugelassenen ausreichend wirksam. Eine Verordnung vor oder unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen sollte unterbleiben. Weiterhin sollten Ärzte nach Empfehlung des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte bei der Verordnung von Coxiben bei Risikofaktoren für Herzerkrankungen wie Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus oder Rauchen mit Vorsicht vorgehen.

5 Analgetische Mischpräparate Die analgetischen Mischpräparate sind in Deutschland ungewöhnlich verbreitet. So ist das dritthäufigste Medikament, das 2001 in Deutschland verkauft wurde, ein Kombinationsanalgetikum. Die gleichzeitige Verwendung zweier Analgetika wie Paracetamol und ASS wird von manchen Autoren wie Kirch und Siepmann (1996) als sinnvoll erachtet, um die Dosis der verabreichten Monosubstanzen zu reduzieren und deren unerwünschte Wirkungen zu vermindern. Andere Publikationen weisen darauf hin, daß bei Kombinationsanalgetika die analgetische Wirksamkeit nicht zuverlässig gesteigert wird. Zusätzlich steigt proportional zur Anzahl der Wirkstoffe dosisunabhängig die Häufigkeit allergischer Reaktionen. Ein selektiver Einnahmeverzicht ist bei Mischpräparaten nicht möglich. Der Zusatz von Coffein hat keinen die analgetische Gesamtwirkung verstärkenden Effekt (Brune 2001). Nach Diener (1997) zeigen epidemiologische Studien eindeutig, daß die Gefahr des medikamenteninduzierten Dauerkopfschmerzes größer ist, wenn statt Monosubstanzen Mischpräparate eingenommen werden, insbesondere solche, die psychotrope Substanzen wie Codein oder Coffein enthalten. Coffein allein kann bei längerer Anwendung nach Absetzen zu Kopfschmerzen führen oder Migräneattacken auslösen. Einige Autoren empfehlen jedoch die Kombination von Codein und Paracetamol bei stärkeren Schmerzen, da die analgetischen und zusätzlich sedierenden Eigenschaften zum erwünschten Effekt beitragen (Kirch und Siepmann 1996). International ist Paracetamol plus Codein die weltweit meistgebrauchte Medikation gegen Schmerzen aller Art. Zu bedenken ist noch, daß bei einem Zusatz von 30 mg Codein bei zahlreichen Patienten eine Obstipation auftritt. Für den Pharmakologen ist auch der Sinn weiterer Zusätze, wie Vitamine und Arzneipflanzenextrakte, nicht evident. Brune (2001) stellt abschließend fest, daß Kombinationsanalgetika pharmakologisch keinen Vorteil bieten, da sie weder in ihrer Wirksamkeit den Monosubstanzen eindeutig überlegen sind noch weniger verursachen oder preiswerter sind als die inzwischen patentfreien Monosubstanzen. Nichtopioid-Analgetika mit muskelrelaxierenden Eigenschaften Insbesondere bei craniomandibulären Dysfunktionen stehen akute myogene Schmerzen als auch chronische Formen wie myofasziale Schmerzen im Vordergrund. Für diese Schmerzgruppe haben sich analgetische Wirkstoffe mit muskelrelaxierenden Eigenschaften bewährt. Als mittelstarkes Analgetikum, das zugleich den Muskeltonus senkt, ist hier der Wirkstoff Flupirtin (z.b. Katadolon ) zu nennen. Flurpirtin soll auch einer Schmerzchronifizierung entgegenwirken. Da es kein Abhängigkeitspotential und ein günstiges Nebenwirkungsprofil aufweist, gilt es als Analgetikum der ersten Wahl bei Myalgien des craniomandibulären Formenkreises.

6 Opioid-Analgetika Nur selten besteht in der zahnärztlichen Praxis die Notwendigkeit zum Einsatz dieser Analgetika. Zur oralen Applikation stehen Zubereitungen zur Verfügung, deren Bioverfügbarkeit und Wirkdauer eine ausreichende Schmerzbekämpfung gewährleisten, so daß der Einsatz bei schweren Schmerzzuständen und Unverträglichkeiten auf andere Mittel bisweilen zu rechtfertigen ist. Suchtgefahr Eine Suchtgefahr, die von diesen Analgetika ausgehen soll, konnte bei chronischen Schmerzpatienten nicht bestätigt werden. Retard- Präparate mit langsamer, kontrollierter Wirkstoffabgabe sind vorzuziehen, um einen möglichst gleichmäßigen Wirkspiegel zu erreichen. Mit geringem Abhängigkeitspotential ist hier vor allem das Tramadol (Tramal ) zu nennen, das lediglich auf Normalrezept verschreibungspflichtig ist. Ebenso ist Tilidin Naloxon (Valoron N ) einfach rezeptpflichtig, während Pentazocain (Fortral ) auf speziellen Btm-Rezepten verschrieben werden muß, die kaum einem Zahnarzt zur Verfügung stehen. Starke Opioide wie Morphin sind nur in Ausnahmefällen indiziert, sie sollten von einem in der Behandlung mit Opioiden geschulten Schmerztherapeuten verordnet werden.