Familiäre Hypercholesterinämie: Entwicklungen in Diagnostik und Behandlung Gerald Klose, Ulrich Laufs, Winfried März, Eberhard Windler

Transkript

1 ÜBERSICHTSARBEIT Familiäre Hypercholesterinämie: Entwicklungen in Diagnostik und Behandlung Gerald Klose, Ulrich Laufs, Winfried März, Eberhard Windler ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine angeborene Störung des Lipidstoffwechsels, die durch eine ausgeprägte Erhöhung des LDL-( low density -Lipoprotein-)Cholesterins im Plasma von Kindheit an und frühzeitige Manifestation einer koronaren Herzkrankheit charakterisiert ist. Die FH gehört mit einer geschätzten Prävalenzrate von mindestens 1 : 500 in Deutschland zu den häufigsten genetischen Störungen. Methode: selektive Literaturrecherche Ergebnisse: Die FH ist in Deutschland unterdiagnostiziert und unterbehandelt. Die klinische Diagnose wird bei erhöhtem LDL-Cholesterin (> 190 mg/dl, 4,9 mmol/l), positiver Familienanamnese für Hypercholesterinämie und frühzeitiger koronarer Herzerkrankung oder bei Nachweis von Xanthomen gestellt. Goldstandard ist die Identifikation des zugrundeliegenden Gendefekts, der in 80 % gelingt und eine Familienuntersuchung ermöglicht. Als Behandlungsziele werden basierend auf Beobachtungsstudien eine LDL-Cholesterinsenkung von über 50 % oder ein LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (2,6 mmol/l) (Kinder < 135 mg/dl [3,5 mmol/l]) empfohlen. Bei klinisch manifester Atherosklerose gilt ein noch niedrigerer Zielwert (< 70 mg/dl [1,8 mmol/l]). Therapeutisch sind Statine auf der Grundlage eines gesunden Lebensstils Mittel der Wahl. Für die Behandlung sehr schwerer Verläufe wird die Lipoprotein-Apherese eingesetzt, deren Effekte auf klinische Endpunkte und Nebenwirkungsprofil bislang nicht durch randomisierte kontrollierte Studien dokumentiert wurden. Schlussfolgerung: Die familiäre Hypercholesterinämie ist eine häufige Erkrankung und klinisch sowie molekulargenetisch einfach und zuverlässig diagnostizierbar. Eine frühzeitige Diagnose und konsequente Therapie können bei heterozygoten Patienten das Atheroskleroserisiko auf das Niveau der Allgemeinbevölkerung senken. Zitierweise Klose G, Laufs U, März W, Windler E: Familial hypercholesterolemia: developments in diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: DOI: /arztebl Praxis für Innere Medizin, Gastroenterologie, Kardiologie und Präventionsmedizin Dres. T. Beckenbauer und S. Maierhof und Praxisgemeinschaft Dres. K. W. Spieker und I van de Loo, Bremen: Prof. Dr. med. Klose Klinik Innere Medizin III (Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin), Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg: Prof. Dr. med. Laufs Medizinische Klinik V (Nephrologie, Hypertensiologie, Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie), Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim: Prof. Dr. med. März Klinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik, Medizinische Universität Graz, Graz: Prof. Dr. med. März Synlab Akademie, Synlab Services GmbH, Mannheim: Prof. Dr. med. März Präventive Medizin, Klinik und Poliklinik für Allgemeine und Invasive Kardiologie, Universitäres Herzzentrum Hamburg, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg: Prof. Dr. med. Windler Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist durch angeborene Störungen im Abbau der Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) charakterisiert. Klinisch imponieren prämature atherosklerotische Erkrankungen. Die FH verdeutlicht die kausale Beziehung zwischen erhöhtem LDL-Cholesterin (LDL-C) und Gefäßerkrankungen (1, 2). Ausmaß, Zeitpunkt und Häufigkeit der klinischen Komplikationen variieren und stehen in Beziehung zur Schwere des molekularen Defekts und zusätzlichen Risikofaktoren (3). Die Erforschung der FH hat zur Entdeckung des LDL-Rezeptors (LDL-R) geführt und die Grundlagen für die Entwicklung der HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) gelegt (4 6). In den meisten europäischen Ländern und wahrscheinlich auch in Deutschland wird eine FH in nur 15 % der Fälle diagnostiziert, typischerweise erst nach einem Herzinfarkt in jungem Alter oder bei familiärer Häufung von Myokardinfarkten (7, 8). Untersuchungen zur Prävalenzrate in einer repräsentativen deutschen Population fehlen. Für die deutsche Bevölkerung wird eine Häufigkeit einer heterozygoten FH (hefh) von 1 : 500 angenommen (Tabelle 1). Daten aus Dänemark und Norwegen lassen auf eine noch höhere Prävalenzrate von 1 : 200 bis 1 : 300 schließen (9, 10). In einigen Populationen ist die Prävalenzrate aufgrund von Foundereffekten (Häufung einer genetischen Abweichung in einer isolierten Population) extrem hoch (11 15). Durch eine Senkung des LDL-C kann das besonders große Risiko, das durch dessen Höhe und die Exposition von Kindheit an verursacht wird, wirksam reduziert werden. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit möglichst früher Diagnostik und Behandlung (16 19). Neue Erkenntnisse zu Diagnostik und Therapie der FH erfordern eine Aktualisierung, weil auch in neueren Leitlinien primäre, also angeborene Fettstoffwechselstörungen wie die FH nicht eingehend behandelt werden (20 22). In der aktuellen US-Leitlinie zu Cholesterin-senkender Behandlung werden genetische Lipidstoffwechselstörungen ausgeklammert (23). Pathogenese Die FH ist eine autosomal-dominante Erkrankung des Fettstoffwechsels. Ihr liegt in % der Fälle eine Mutation im Gen des LDL-Rezeptors (LDL-R) zugrunde (1, 2). Eine Verminderung der Zahl oder Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft August

2 TABELLE 1 Manifestationsformen, Prävalenzraten und klinische Charakteristika der familiären Hypercholesterinämie (autosomal dominanten Hypercholesterinämie)* 1 Manifestation Prävalenz* 2 typische LDL-Cholesterin- Konzentrationen klinische Charakteristika heterozygot 1 : mg/dl (4,9 11,6 mmol/l) familiäre Manifestation, tendinöse Xanthome der Fingerstrecksehnen und Achillessehnen, Xanthelasmen, Arcus corneae, Arthritis, kardiovaskuläre Erkrankungsmanifestation ab jüngerem Erwachsenenalter möglich familiäre Manifestation, plane Interdigitalxanthome, Hautxanthome, tendinöse Xanthome der Fingerstrecksehnen und Achillessehnen, Xanthelasmen, Arcus corneae, Arthritis, ausgeprägte kardiovaskuläre und Aortenklappen- Atherosklerose im frühen Kindesalter möglich homozygot bzw. kombiniert heterozygot 1 : > 400 mg/dl, mg/dl (> 10,3 mmol/l > 26 mmol/l) und mehr möglich * 1 Oberbegriffe für Hypercholesterinämien durch LDL-Rezeptor-Mutationen (85 bis 90 %), Apolipoprotein B100-Mutationen (2 7 %), PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 9) gain of function-mutationen (< 3 %). Extrem selten sind Mutationen des LDL-Rezeptor-Adaptor-Protein 1 ( LDLRAP1), die eine Autosomal Rezessive Hypercholesterinämie (ARH) bedingen und zu einem der Familiären Hypercholesterinämie entsprechenden Phänotyp führen. * 2 Die Prävalenzangaben beziehen sich auf Annahmen für westliche Populationen und die Prävalenzrate von 1 : 500 ist wahrscheinlich auch in Deutschland eine Unterschätzung. Populationsabhängig kommen höhere Prävalenzraten vor, beispielsweise für hefh 1 : 270 in speziellen kanadischen Populationen (11) oder mit 1 : 72 besonders hoch in Südafrika (12). Für hofh wurde in Deutschland eine Prävalenzrate von 1 : ermittelt (e48), von 1 : in Holland (13), von 1 : in Kanada (11) und in Südafrika sogar von 1 : (12). Abbildung 1: Verbreiterung der Achillessehnen bei Familiärer Hyper cholesterin - ämie durch tendinöse Xanthome Störung der Funktion der LDL-R hemmen Aufnahme und Abbau der LDL und steigern konsekutiv die hepatische Cholesterinsynthese (4, 5, 25). Das führt zu erheblichen Erhöhungen des LDL-C im Plasma und extraplasmatischen Ablagerungen. In Mutationsdatenbanken (beispielsweise LDLR@ ldlr/lovdv.1.1.0/) sind aktuell mehr als Mutationen des LDL-R gelistet. Neben Mutationen des LDL-R können genetische Defekte des Apolipoprotein B-100 und der Protease PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) Erhöhungen des LDL-C verursachen (25). Die drei bekannten Ursachen der FH sind phänotypisch, das heißt klinisch, nicht eindeutig unterscheidbar. Daher wurde der Begriff autosomal dominante Hypercholesterinämie (ADH) geprägt (1, 2, 26). In dieser Übersicht wird die synonyme konventionelle Bezeichnung FH verwandt. Hiervon abzugrenzen ist die seltene autosomal rezessive Hypercholesterin - ämie, für die zwei Defektallele des LDL-R-Adapterproteins 1 (LDLRAP1) verantwortlich sind (26). Klinisches Bild Heterozygote FH-Patienten zeigen eine Erhöhung des LDL-C von 190 bis > 450 mg/dl (4,9 bis > 10,3 mmol/l) (Tabelle 1) (27). Homozygote Merkmalsträger können ein LDL-C von 400 mg/dl (10,3 mmol/l) bis > mg/dl aufweisen. Eine dichotome Klassi - fikation nach dem Ausmaß der Hypercholesterinämie in eine heterozygote (hefh) oder homozygote FH (hofh) trifft häufig molekulargenetisch nicht zu, weil phänotypisch Homozygote meist zwei unterschiedliche Mutationen tragen, also kombiniert heterozygote Merkmalsträger sind. Vorzeitige, vor allem koronare Manifestationen atherosklerotischer Plaques bestimmen die Prognose der Patienten. Insbesondere bei hofh können eine supravalvuläre oder valvuläre Aortenstenose mit möglicher Einbeziehung der Koronarostien für die schlechte Prognose verantwortlich sein (28 30). Tendinöse und kutane Xanthome sind typische, äußerlich sichtbare Zeichen der abnormen Cholesterinspeicherung (Abbildung 1). Bevorzugte Lokalisationen von tendinösen Xanthomen sind die Achillessehnen und die Strecksehnen der Fingergelenke, seltener die Patellarund Trizepssehne. Bei Homozygotie sind außerdem kutane Xanthome gluteal (Abbildung 2), im Bereich der Ellenbogen, interdigital oder präpatellar charakteristisch. Häufiger, aber weniger spezifisch sind Cholesterinablagerungen in Form von Xanthelasmen und die Entwicklung eines Arcus corneae vor dem 45. Lebensjahr (31). Arthropathien durch Präzipitation von Cholesterinkristallen in der Synovialflüssigkeit wurden beschrieben (32 34). Prognose Bei homozygoter FH sind bereits in frühester Kindheit tödliche Herzinfarkte möglich. Das Manifestationsalter kardiovaskulärer Komplikationen kann bei heterozygoter FH stark variieren. Möglich ist eine frühe Manifestation ab oder sogar 524 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft August 2014

3 vor dem 30. Lebensjahr, wenn weitere Risikofaktoren wie erhöhtes Lipoprotein(a) (Lp[a]) oder niedriges HDL-Cholesterin vorliegen. Die kardiovaskulären Komplikationen können sich aber auch erst ab dem 50. Lebensjahr oder im höherem Alter manifestieren oder es liegt eine klinische Inapparenz vor (35, 36). Aus mutationsbezogenen KHK-Ereignisraten zwischen 8,1 % und 14,4 % gegenüber 3,4 % bei nicht betroffenen Angehörigen wird auf eine 8-fache Risikoerhöhung geschlossen (37). FH-Patienten mit Xanthomen haben ein dreifach höheres KHK-Risiko als solche ohne Xanthome (38). Es wurde geschätzt, dass etwa 20 % der FH-Patienten keine symptomatische koronare Herzkrankheit während ihrer Lebensspanne entwickeln, vermutlich aufgrund gesunder Lebensführung und/oder genetisch determinierter protektiver Faktoren sowie unter dem Einfluss konkurrierender Todesursachen (16). Abbildung 2: Kutane Xanthome bei einem Kind mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie Diagnose Angaben zu Prävalenzrate und Prognose der FH lagen in der Vergangenheit oft Algorithmen mit klinischen Kriterien, zum Beispiel nach dem Simon- Broome-Register oder dem Dutch-Lipid-Clinic-Network zugrunde (27). Basierend auf diesen Kriterien hat sich für die Praxis folgendes Vorgehen bewährt (Grafik): Basis der Diagnostik ist die Bestimmung des LDL-C. Bei einem LDL-C > 190 mg/dl (4,9 mmol/l) muss an eine FH gedacht werden, bei Kindern unter 16 Jahren ab einem LDL-C > 155 mg/dl (4,0 mmol/l). Das zusätzliche Vorliegen tendinöser Xanthome oder eines Arcus corneae im Alter unter 45 Jahren machen eine FH noch wahrscheinlicher. Zweiter Schritt ist eine Familienanamnese. Bei Identifizierung von Familienangehörigen ersten Grades mit LDL-C >190 mg/dl (4,9 mmol/l) oder vorzeitiger KHK (Frauen < 60 Jahre, Männer < 55 Jahre) oder Vorliegen von Xanthomen kann die klinische Diagnose FH auch für den Indexpatienten ohne weitere klinische Manifestation gestellt werden. Als effektive Strategie, eine möglichst große Zahl Betroffener zu identifizieren, gilt das Kaskaden- Screen ing, das heißt die Untersuchung bei den jeweils erstgradigen Verwandten des Indexpatienten. Das Vorgehen ist bei FH ganz besonders effizient, weil aufgrund des dominanten Erbgangs jeder zweite Verwandte betroffen ist. Diese Strategie gilt gerade auch in der Kombination mit genetischer Diagnostik als kosteneffektiv (39, 40). Die Cholesterinstoffwechselstörung kann durch eine Vorbehandlung mit Statinen maskiert sein. Auch Xanthome scheinen aus diesem Grund heute weniger oft aufzutreten. Umso mehr muss die Aufmerksamkeit auf die familiäre Häufung kardiovaskulärer Ereignisse gerichtet sein. Aufgrund der genetischen Heterogenität des klinischen Phänotyps werden sinnvollerweise der LDL-R, die rezeptorbindende Domäne des Apolipoprotein B-100, PCSK9 und in Einzelfällen LDLRAP1 in die molekulargenetische Abklärung einbezogen. Definiert man FH als das Vorliegen mindestens einer funktionell relevanten Mutation an einem dieser Gen orte, sind analytische Sensitivität und Spezifität der genetischen Diagnostik praktisch 100 % (e1). Der positive prädiktive Wert des Nachweises einer Familiären Hypercholesterinämie für eine kardiovaskuläre Krankheitsmanifestation ist altersabhängig; er beträgt auf die gesamte Lebenszeit bezogen etwa 60 %. Bei guter klinischer Vorauswahl nach Ausmaß der LDL-C-Abweichung, familiärer Manifestation und eventuellen Stigmata gelingt es in bis zu 80 % der Verdachtsfälle die pathobiochemisch relevanten Mutationen zu identifizieren (7, 36, e2). In den übrigen Fällen liegen entweder Mutationen in noch nicht als krankheitsrelevant identifizierten Genen vor oder es handelt sich um eine polygen bedingte Hypercholesterinämie (e2). Ist der Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation nicht verfügbar, wird die Diagnose aufgrund der klinischen Charakteristika gestellt (20 22). Die Kosten für die genetische Diagnose fallen in voller Höhe nur einmalig beim Indexpatienten an, weil eine einmal identifizierte relevante Mutation gezielt bei Angehörigen gesucht werden kann. Rechtliche Aspekte beispielsweise gegenüber Versicherungen oder Beschäftigungsverhältnissen sind im Gendiagnostikgesetz behandelt (e3). Wann Verwandte profitieren, wenn bei Patienten erbliche Risikofaktoren für Krankheiten entdeckt werden, ist Gegenstand ethischer Diskussionen (e4). Ältere und bereits von Atherosklerosekomplikationen Betroffene profitieren nicht von einer Gendiagnostik, soweit keine jüngeren Familienangehörigen vorhanden sind, da ohnehin eine intensive Statintherapie indiziert ist. Der Dia gnose FH soll eine leitlinienbasierte Abklärung klinischer und subklinischer Manifestationen von Atherosklerose folgen (7, 21, 22). Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft August

4 GRAFIK LDL-Cholesterin > 190 mg/dl (4,9 mmol/l) Kinder unter 16 Jahren: LDL-Chosterin > 155 mg/dl (4,0 mmol/l) + Positive Familienanamese Familienangehörige ersten Grades mit LDL-C > 190 mg/dl (4,9 mmol/l) oder vorzeitiger KHK (Frauen < 60 Jahre, Männer < 55 Jahre) oder mit Xanthomen Lebensstilmaßnahmen Im Vordergrund stehen alle generell zur Senkung des kardiovaskulären Risikos als wirksam belegten Lebensstilmaßnahmen, insbesondere strenger Nikotinverzicht und regelmäßige körperliche Aktivität. Mit dem Austausch von tierischen, überwiegend gesättigten Fettsäuren gegen pflanzliche, überwiegend ungesättigte Fettsäuren wird auch die Aufnahme von Cholesterin reduziert (e14). Das erhöhte LDL-C bei Patienten mit FH ist durch Ernährung allerdings nicht ausreichend abzusenoder Nachweis von tendinösen Xanthomen oder Arcus corneae < 45 Jahre beim Index-Patienten Klinische Diagnose FH LDL-C-Senkung LDL-C < 100 mg/dl für alle Patienten mit FH und LDL-C < 70 mg/dl bei FH mit klinischen Atherosklerosemanifestationen Genetische Diagnostik Sequenzierung LDL-R, ApoB-100, PCSK9 Vorgehen zur Identifikation und Therapie von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie in der Praxis Zusammenfassend erscheint eine molekulargenetische Diagnostik aus folgenden Gründen sinnvoll: präzisere prognostische Einschätzung und Begründung einer frühen und intensiven Behandlung bei jüngeren von einer Hypercholesterin - ämie Betroffenen; einfacheres Kaskaden-Screening bei Angehörigen des Betroffenen einschließlich Kindern und Mutationsträgern mit wenig ausgeprägtem Phänotyp durch Kenntnis der krankheitsverursachenden Mutation(en) bei einem Indexpatienten (37, 40, e1); Die früher mögliche Detektion bei Kindern betroffener Eltern ermöglicht eine rechtzeitige Therapie beginnend mit einem geeigneten Lebensstil. Das KHK-Risiko von Patienten mit FH wird bei Verwendung üblicher Risiko-Tabellen (SCORE, Framingham, PROCAM) unterschätzt, weil es sich nicht auf das Lebensszeitrisiko bezieht (21); vor allem in jüngerem Lebensalter (< 50 Jahre) kann die Behandlungsbedürftigkeit der erhöhten LDL-C-Konzentration verkannt werden. Die spezifische Diagnose wird die Adhärenz verbessern, das heißt die Sorgfalt der Betreuung und die Therapietreue der Betroffenen (40, e4). Differenzialdiagnose Differenzialdiagnostisch sind polygene Hypercholesterin - ämien, eine familiär kombinierte Hyperlipidämie, eine Typ-III-Hyperlipoproteinämie und ausgeprägte Formen sekundärer Hypercholesterinämien (Hypothyreose, Cholestase) abzugrenzen. Bei massiven Hypertriglyzerid - ämien kann der Cholesterinanteil in VLDL- und Remnant- Partikeln zu einer erheblichen, sonst nur bei hofh beobachteter, Gesamt-Cholesterinerhöhung beitragen (29, e6). Beim Auftreten kutaner Xanthome im Kleinkind- bis Jugendalter sollte man eine Phyto sterolämie (Mutationen des ABCG5/8-Membrantransporters), bei Kombination von Xanthomen mit neurologischen Symptomen an eine zerebrotendinöse Xanthomatose (Mutationen der Sterol 27-Hydroxylase) denken. Beiden Erkrankungen kommt man durch die Bestimmung der Non-Cholesterin-Sterole im Plasma auf die Spur (e7, e8). Therapie Randomisierte kontrollierte Studien als Evidenzbasis für Behandlungsempfehlungen der FH liegen nicht vor und erscheinen ethisch kaum vertretbar. Retrospektive Analysen und Kohortenstudien zeigen eine Prognoseverbesserung bei FH-Patienten unter Cholesterin-senkender Therapie (e9, e10). Bei hofh ist nach einem retrospektiven Vergleich früherer und aktuell möglicher lipidwirksamer Therapie das relative Risiko auf 0,34 für Tod und auf 0,49 für kardiovaskuläre Ereignisse reduziert (e9). In einer holländischen hefh-kohorte (n = 2 146) glich sich das Myokardinfarktrisiko von 6,7/1 000 Patientenjahre statinbehandelter FH-Patienten dem der Allgemeinbevölkerung Rotterdams von 4,1/1 000 Patientenjahre an (e10). Das absolute Risiko der Unbehandelten lag bei 60,5/1 000 Patientenjahren. In Leitlinien gilt für Erwachsene mit FH ein Zielwert für LDL-C von < 100 mg/dl (2,6 mmol/l) (7, 21). Für FH-Patienten mit klinischen Atherosklerosemanifestationen wird eine Absenkung auf LDL-C < 70 mg/dl (1,8mmol/L) empfohlen. Sind diese Zielwerte nicht zu erreichen, wird eine Absenkung des LDL-C um mindestens 50 % unter Einsatz des wirkungsstärksten Statins in der maximal vertragenen, zugelassenen Dosierung gefordert (7, 21, 22, 39, e12). Dem für Kinder nach dem zehnten Lebensjahr vorgeschlagenen Zielwert von 135 mg/dl (3,5 mmol/l) wird als Ergebnis eines systematischen Reviews und einer Metaanalyse von sieben Studien hierfür fehlende Evidenz entgegen gehalten (e13). Im Kindesalter vor dem zehnten Lebensjahr stehen nicht medikamentöse, vor allem diätetische Maßnahmen im Vordergrund. 526 Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft August 2014

5 TABELLE 2 Lipidwirksame Behandlung bei Familiärer Hypercholesterinämie heterozygote FH-Manifestation Statine* 1 Cholesterinresorptionshemmer (Ezetimibe)* 2 Anionenaustauscher* 3 LDL-Apherese In klinischer Entwicklung PCSK9-Inhibitoren Apolipoprotein B Antisense-Oligonukleotide homozygote FH-Manifestation Statine* 1 Cholesterinresorptionshemmer (Ezetimibe)* 2 Anionenaustauscher* 3 MTP-Hemmung (Lomitapide)* 4 LDL-Apherese Für Einzelfälle: Lebertransplantation (historisch: Portocavaler Shunt) in klinischer Entwicklung PCSK9-Inhibitoren Apolipoprotein B Antisense-Oligonukleotide * 1 Während Statine bei hefh die Therapie der Wahl sind, sprechen Patienten mit hofh auf diese Therapie schlechter oder gar nicht an, weil Statine über eine vermehrte Expression bei hofh fehlender LDL-Rezeptoren Cholesterin-senkend wirken. Leitlinien empfehlen den Einsatz der wirkungsstärksten Statine in der für den Patienten verträglichen, höchst zugelassenen Dosis. * 2 Die Beschränkung der enteralen Resorption sowohl des alimentären als auch biliären Cholesterins durch Hemmung eines intestinalen Cholesterintransporters, des Niemann-Pick C1-like Protein 1 (NPC1L1), durch Ezetimib verstärkt den LDL-senkenden Effekt der Statine. Dieser Wirkungsmechanismus erklärt gerade bei hofh einen therapeutischen Effekt jenseits der Statintherapie (e46, e47). * 3 Anionenaustauscher führen über eine Hemmung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren zur LDL-Cholesterinsenkung. Die durch vergleichsweise schlechte Verträglichkeit begrenzte Anwendung kann mit Einsatz des neueren Gallensäurekomplexbildners Colesevelam verbessert werden (e22). * 4 Hemmung der Synthese von Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL), den Vorläufern der Low-Density-Lipoproteinen (LDL) Lipid-Apherese Initiale Erfolge des Plasmaaustauschs bei hofh führten zur Entwicklung extrakorporaler Behandlungsmethoden zur selektiven Elimination von LDL. Mit zunehmender Erfahrung wurde die Behandlungsindikation ausgedehnt auf hefh-patienten und Hochrisikopatienten, die ihren LDL-Cholesterin-Zielwert nicht erreichten (e23 e29). Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien für den Behandlungsnutzen liegt nicht vor. Die plausible Annahme der Wirksamkeit der Lipid-Apherese beruht auf klinischer Beobachtung und retrospektivem Vergleich von Ereignisraten vor und nach Beginn der regelmäßigen Apheresebehandlung. Voraussetzung für eine Kostenübernahme ist über 12 Monate dokumentierte maximale diätetische und medikamentöse Therapie des LDL-Cholesterins ohne ausreichende Absenkung. Die Lipid-Apherese wird in mindestens zweiwöchentlichen, meist wöchentlichen Intervallen durchgeführt und führt zu Absenkungen des LDL-C und des Lp(a) um mehr als 50 % gegenüber dem Ausgangsken; es besteht immer die Notwendigkeit einer Therapie mit Statinen. Angesichts zahlreicher unzureichend belegter Ernährungsempfehlungen ist zu bedenken, dass eine unwirksame Ernährungsempfehlung die Lebensqualität eines Patienten erheblich beeinträchtigen kann. Medikamentöse Therapie Die Basis der Therapie einer hefh sind die Statine. Für deren generellen Behandlungsnutzen liegen Metaanalysen zahlreicher randomisierter kontrollierter Studien vor (6). Daten bei FH-Patienten beschränken sich auf retrospektive Analysen oder Kohortenvergleiche (e9, e10). Auch homozygote Rezeptor-negative (durchschnittlich minus 15 % LDL-C) und Rezeptor-defekte (durchschnittlich minus 26 % LDL-C) FH-Patienten sprechen in gewissem Ausmaß auf Statine an (e15). Häufigere unerwünschte Arzneiwirkungen ohne bekannte Besonderheiten bei FH sind unter Statinen muskuläre Symptome, Leberenzymerhöhungen und eine höhere Inzidenzrate von Diabetes mellitus (OR 1,09; 95-%-KI 1,12 bis 1,17). Einzelfallabhängig werden bei Kindern die Schwere der klinischen Manifestation einschließlich vaskulärer Befunde wie die Ergebnisse einer Messung der Dicke der Intima-Media (IMT-Messung) sowie das Alter von Angehörigen bei Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen in die Entscheidung fu r den Zeitpunkt des Beginns einer medikamentösen Therapie einbezogen (e13). Eine Cochrane-Analyse von neun placebokontrollierten Studien zur Statinbehandlung im Kindesalter ergab für eine Studiendauer bis 48 Wochen keinen Hinweis auf vermehrte unerwünschte Arzneiwirkungen (e16). Zugelassen sind: Pravastatin ab acht Jahren Fluvastatin ab neun Jahren Atorvastatin- und Rosuvastatin ab zehn Jahren. In der Schwangerschaft ist ein Anstieg der Lipidkonzentrationen bei Frauen mit und ohne FH typisch. In einer Studie zur Statinexposition in der Schwangerschaft wurden keine fetalen Fehlbildungen beobachtet (e17 e19), doch muss schon aufgrund der Zulassungslage für die Dauer einer Schwangerschaft eine Statintherapie ausgesetzt werden. Während einer Statintherapie gebärfähiger Frauen sind verhütende Maßnahmen notwendig. Bei unzureichender LDL-C-Senkung unter der höchsten vertragenen Dosis eines potenten Statins erfolgt bei hefh eine Kombination mit dem Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib und/oder einem Anionenaustauscher (Colesevelam, besser verträglich als Colestyramin) (Tabelle 2) (e20 e22). Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft August

6 wert. Als akute Nebenwirkungen können Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Ödeme und Schwindel auftreten, für die Häufigkeiten von bis zu 3 % angegeben werden (e26). Weiterhin sind Komplikationen an den Gefäßpunktionsstellen (Shunt) und langfristig Eisenmangel anämie möglich. Als schwerere unerwünschte Wirkungen sind allergische Reaktionen, Hämolyse und Schock berichtet worden. Systematisch erfasste Informationen zu Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse der Prozeduren fehlen und werden von Registerdaten erhofft (e29). Operative Behandlungsmethoden Vor Verfügbarkeit der heutigen Behandlungsmaßnahmen kam die Anlage eines ilealen Bypasses in Frage. Wirkprinzip ist die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren (e30). Der Nachweis dessen klinischen Nutzens in der POSCH-Studie ist ein früher Beleg für die Wirksamkeit der LDL-C-Senkung (e31). Historisch ist die Anlage eines portocavalen Shunts (e32). Die Wiedererlangung der LDL-R-Funktion bei sonst therapierefraktärer hofh durch Lebertransplantation ist bei einem Patienten als erfolgreich beschrieben worden (e33). Neue Entwicklungen Fehlende Zielwerterreichung, Unverträglichkeit oder Undurchführbarkeit gegenwärtig verfügbarer Therapien begründen die Suche nach weiteren Behandlungsmöglichkeiten (e34 e45). Hierzu gehört ein Hemmer des mikrosomalen Triglyzerid-Transfer-Proteins (MTP) Lomitapid, dessen EMA-Zulassung sich unter anderem wegen der Zunahme hepatozellulären Fetts mit Transaminasenerhöhungen auf die hofh beschränkt (e35). Mit dem von der FDA, aber nicht von der EMA zu - gelassenen Antisense-Oligonukleotid Mipomersen wird durch Blockade der Messenger-RNA für Apolipoprotein-B-100 auch bei hofh eine 49%-ige LDL-C-Senkung erreicht (e36 e38). Besondere Erwartungen richten sich an die Hemmung der Serin-Protease PCSK9 (e39, e41 e45), deren Attraktivität aus der Beobachtung resultiert, dass Träger von Lossof-function-Mutationen der PCSK9 gegenüber der Normalbevölkerung von Geburt an ein niedrigeres LDL-Cholesterin und ein deutlich geringeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben (e40). Die in den Phase-2-Studien beschriebene gute Verträglichkeit und Lipidwirksamkeit monoklonaler Antikörper bei FH bestätigt sich auch in aktuellen Phase-3-Studien (e44, e45). Interessenkonflikt Prof. März ist Gesellschafter der Synlab Holding GmbH. Er erhielt Honorare für Beratertätigkeiten, Erstattung von Kongressgebühren, Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Amgen Deutschland, Aegerion Pharma, Merck Sharp, Dohme Deutschland, Roche, Sanofi-Aventis und Pfizer. Prof. Klose wurde für Beratertätigkeiten von den Firmen Amgen, Sanofi, MSD, Genzyme und BMS honoriert. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Sanofi und MSD. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen erhielt er Honorare von MSD und BMS. Prof. Laufs wurde für Beratertätigkeiten von den Firmen Amgen, Sanofi, MSD, und Roche honoriert. Er erhielt Erstattung für Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise und Übernachtungskosten von MSD. Prof. Windler erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. KERNAUSSAGEN FH-Patienten weisen sowohl aufgrund der Höhe des LDL-Cholesterin als auch der Exposition von Kindheit an ein deutlich erhöhtes Atherosklerose-Risiko auf. Durch konsequente Behandlung des LDL-C kann das Risiko auf das Niveau der Allgemeinbevölkerung abgesenkt werden. Die klinische Diagnose beruht auf einem LDL-C > 190 mg/dl (4,9 mmol/l) in Kombination mit einer Familien- Anamnese für Hypercholesterinämie beziehungsweise vorzeitige Atherosklerose oder dem Nachweis von Xanthomen. Molekulargenetische Methoden tragen zu einer höheren Spezifität der Diagnostik, Begründung der Behandlungsintensität und Vereinfachung des Screenings von Verwandten Betroffener bei. Neue LDL-C senkender Behandlungsmöglichkeiten werden in randomisierten klinischen Studien geprüft. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Raal FJ, Santos RDl: Homozygous familial hypercholesterolemia: current perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis. 2012; 223: Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O Connor AM: Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2013; 34: Besseling J, Kindt I, Hof M, Kastelein JJP, Hutten BA, Hovingh GK: Severe heterozygous familial hypercholesterolemia and risk for cardiovascular disease: A study of a cohort of 14,000 mutation carriers. Atherosclerosis 2014; 233: Goldstein JL, Brown MS: Familial hypercholesterolemia: identification of a defect in the regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity associated with overproduction of cholesterol. Proc Natl Acad Sci 1973; 70: Brown MS, Goldstein JL: A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986; 232: Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al.: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al.: for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: Brice P, Burton H, Edwards CW, Humphries SE, Aitman TJ: Familial hypercholesterolaemia: A pressing issue for European health care. Atherosclerosis 2013; 231: Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Familial hypercholesterolemia in the Danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: Heiberg A, Berg K: The inheritance of hyperlipoproteinaemia with xanthomatosis. A study of 132 kindreds. Clin Genet 1976; 9: Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft August 2014

7 11. Moorjani S, Roy M, Gagné C, et al.: Homozygous familial hypercholesterolemia among French Canadians in Québec Province. Arterio - sclerosis 1989; 9: Steyn K, Goldberg JP, Kotze MJ, et al.: Estimation of the prevalence of familial hypercholesterolaemia in a rural Afrikaner community by direct screening for three Afrikaner founder low density lipoprotein receptor gene mutations. Hum Genet 1996; 98: Kusters DM, Huijgen R, Defesche JC, et al.: Founder mutations in the Netherlands: geographical distribution of the most prevalent mutations in the low-density lipoprotein receptor and apolipoprotein B genes. Neth Heart J 2011; 19: Fahed AC, Safa RM, Haddad FF, et al.: Homozygous familial hypercholesterolemia in Lebanon: a genotype/phenotype correlation. Mol Genet Metab 2011; 102: Vergopoulos A, Bajari T, Jouma M, et al.: A xanthomatosis-susceptibility gene may exist in a Syrian family with familial hypercholesterolemia. Eur J Hum Genet 1997; 5: Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, et al.: Reductions in allcause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008; 29: Alonso R, Mata P, Zambón D, Mata N, Fuentes-Jiménez F: Early diag nosis and treatment of familial hypercholesterolemia: improving patient outcomes. Expert Rev Cardiovasc Ther 2013; 11: Harada-Shiba M, Sugisawa T, Makino H, et al.: Impact of statin treatment on the clinical fate of heterozygous familial hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb 2010; 17: Raal FJ, Pilcher GJ, Panz VR, et al.: Reduction in mortality in subjects with homozygous familial hypercholesterolemia associated with advances in lipid-lowering therapy. Circulation 2011; 124: Therapieempfehlungen der Arzneimittelkomission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen. Arzneiverordnung in der Praxis, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al.: ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32: Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al.: European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012; 33: Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al.: 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce athero - sclerotic cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on Practice Guidelines. Circulation 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]. 24. Brown MS, Dana SE, Goldstein JL: Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in cultured human fibroblasts. Comparison of cells from a normal subject and from a patient with homozygous familial hypercholesterolemia. J Biol Chem 1974; 249: Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, et al.: Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34: Fahed AC, Nemer GM: Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutr Metab 2011; 22: Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003; 168: Keller C, v. Eckardstein A, Hersberger M: Primäre Dyslipoprotein - ämien, Störungen des LDL Cholesterin-Stoffwechsels. In: Schwandt P und Parhofer KG (eds): Handbuch der Fettstoffwechselstörungen. Stuttgart: Schattauer Verlag 2007; Parhofer KG: Klassifikation von Dyslipoproteinämien. In: Schwandt P und Parhofer KG (eds): Handbuch der Fettstoffwechselstörungen. Stuttgart: Schattauer Verlag 2007; Rallidis L, Naoumova RP, Thompson GR, Nihoyannopoulos P: Extent and severity of atherosclerotic involvement of the aortic valve and root in familial hypercholesterolaemia. Heart 1998; 80: Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P, et al.: Xanthelasmata, arcus corneae, and ischaemic vascular disease and death in general population: prospective cohort study. BMJ 2011; 343: d Glueck CJ, Levy RI, Fredrickson DS: Acute tendinitis and arthritis. A presenting symptom of familial type II hyperlipoproteinemia. JAMA 1968; 206: Li SG: Images in clinical medicine familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2009; 360: Alfadhli El: Cholesterol deposition around small joints of the hands in familial hypercholesterolemia mimicking Bouchard s and Heberden s Nodes of Osteoarthritis. Intern Med 2010, 49: Seed M, Hoppichler F, Reaveley D, et al.: Relation of serum lipoprotein(a) concentration and apolipoprotein(a) phenotype to coronary heart disease in patients with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 1990; 322: Hill JS, Hayden MR, Frohlich J, Pritchard PH: Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb 1991; 11: Umans-Eckenhausen MA, Sijbrands EJ, Kastelein JJ, Defesche JC: Low-density lipoprotein receptor gene mutations and cardiovascular risk in a large genetic cascade screening population. Circulation 2002; 106: Oosterveer DM, Versmissen J, Yazdanpanah M, Hamza TH, Sijbrands EJ: Differences in characteristics and risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients with and with - out tendon xanthomas: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2009; 207: NICE: Familial hypercholesterolaemia, Identification and management of familial hypercholesterolaemia. Clinical guidelines, CG71 Issued: 2008 (CG71) Last accessed on 22 May Alonso R, Defesche JC, Tejedor D, et al.: Genetic diagnosis of familial hypercholesterolemia using a DNA-array based platform. Clin Biochem 2009; 42: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Gerald Klose Praxis für Innere Medizin, Gastroenterologie, Kardiologie und Präventionsmedizin Dres. T. Beckenbauer und S. Maierhof Am Markt 11, Bremen klose.bremen@t-online.de Zitierweise Klose G, Laufs U, März W, Windler E: Familial hypercholesterolemia: developments in diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: DOI: Mit e gekennzeichnete Literatur: oder über QR-Code The English version of this article is available online: Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft August

8 ÜBERSICHTSARBEIT Familiäre Hypercholesterinämie: Entwicklungen in Diagnostik und Behandlung Gerald Klose, Ulrich Laufs, Winfried März, Eberhard Windler eliteratur e1. Kassner U, Wühle-Demuth M, Missala I, et al.: Clinical utility gene card for: Hyperlipoproteinemia, Type II. Eur J Hum Genet 2013 Nov 20. doi: /ejhg e2. Talmud PJ, Shah S, Wittall R, et al.: Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study. Lancet 2013; 381: e3. Gendiagnostikgesetz agnostikgesetz.html. Last accessed on 22 May e4. Stollorz V: Erbkrankheiten, mehr als nur ein Familiengeheimnis Last accessed on 22 May e5. Umans-Eckenhausen MAW, Defesche JC, van Dam MJ, Kastelein JJ: Longterm compliance with lipid-lowering medication after genetic screening for familial hypercholesterolemia. Arch Intern Med 2003; 163: e6. Steinmetz A, Kaffarnik H: Familiäre Dysbetalipoproteinämie. In: Schwandt P und Parhofer KG (eds.): Handbuch der Fettstoffwechselstörungen. Stuttgart: Schattauer Verlag 2007; e7. Björkhem I, Leitersdorf E: Sterol 27-hydroxylase deficiency: a rare cause of xanthomas in normocholesterolemic humans. Trends Endocrinol Metab 2000; 11: e8. Salen G, Shefer S, Nguyen L, Ness GC, Tint GS, Shore, V: Sitosterolemia. J Lipid Res 1992; 33: e9. Raal FJ, Pilcher GJ, Panz VR, et al.: Reduction in mortality in subjects with homozygous familial hypercholesterolemia associated with advances in lipid-lowering therapy. Circulation 2011; 124: e10. Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M, et al.: Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study BMJ 2008; 337: a2423. e11. Stein EA, Strutt K, Southworth H, Diggle PJ, Miller E, hefh Study Group: Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003; 92: e12. Watts G, Gidding S, Wierzbicki AS, et al.: Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation. J Clin Lipidol 2014; I2: e13. Lebenthal Y, Horvath A, Dziechciarz P, Szajewska H, Shamir R: Are treatment targets for hypercholesterolemia evidence based? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Dis Child 2010; 95: e14. Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, et al.: Familial hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: Clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of Clinical Lipidology 2011; 5: e15. Marais AD, Firth JC, Blom DJ: Homozygous familial hypercholesterolemia and its management. Semin Vasc Med 2004; 4: e16. Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT, et al.: Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev 7 (2010 Jul 7), CD e17. Lecarpentier E, Morel O, Fournier T, Elefant E, Chavatte-Palmer P, Tsatsaris V: Statins and pregnancy: between supposed risks and theoretical benefits. Drugs 2012; 72: e18. Winterfeld U, Allignol A, Panchaud A, et al.: Pregnancy outcome following maternal exposure to statins: a multicentre prospective study. BJOG 2013; 120: e19. Kusters DM, Lahsinoui HH, van de Post JA, et al.: Statin use during pregnancy: a systematic review and metaanalysis. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10: e20. Yamamoto A, Harada-Shiba M, Endo M, et al.: The effect of ezetimibe on serum lipids and lipoproteins in patients with homozygous familial hypercholesterolemia undergoing LDL-apheresis therapy. Atherosclerosis 2006; 86: e21. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes EG, et al.: Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: e22. Davidson M: The efficacy of colesevelam HCl in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia in pediatric and adult patients. Clin Ther 2013; 35: e23. Thompson GR, Miller JP, Breslow JL: Improved survival of patients with homozygous familial hypercholesterolaemia treated with plasma exchange. BMJ 1985; 291: e24. Keller C: LDL-apheresis in homozygous LDL-receptor-defective familial hypercholesterolemia: the Munich experience. Atheroscler Suppl 2009;10: e25. Hemphill LC: Familial hypercholesterolemia: current treatment options and patient selection for low-density lipoprotein apheresis. J Clin Lipidol 2010; 4: e26. Stefanutti C, Julius U: Lipoprotein apheresis: state of the art and novelties. Atheroscler Suppl 2013, 14; e27. Thompson GR: The evidence-base for the efficacy of lipoprotein apheresis in combating cardiovascular disease. Atheroscler Suppl. 2013; 14: e28. McGowan MP: Emerging low-density lipoprotein (LDL) therapies: Management of severely elevated LDL cholesterol The role of LDL-apheresis. J Clin Lipidol 2013; 7 (Suppl 3): 21 6 e29. Schettler VN, Neumann CL, Hulpe-Wette M, et al.: Current view: indications for extracorporeal lipid apheresis treatment Clin Res Cardiol Suppl 2012; 7 (Suppl 1): e30. Buchwald H, Moore RB, Lee GB: Partial ileal bypass for hypercholesterolemia and atherosclerosis. Surg Gynecol Obstet 1967; 124: e31. Buchwald H, Varco RL, Matts JP, et al.: Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med 1990; 323: e32. Starzl TE, Putnam CW, Koep LJ: Portocaval shunt in hyperlipoproteinaemia. Lancet 1973; 2: e33. Ibrahim M, El-Hamamsy I, Barbir M, Yacoub MH: Translational lessons from a case of combined heart and liver transplantation for familial hypercholesterolemia 20 years post-operatively. J Cardiovasc Transl Res 2012; 5: Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft August 2014

9 e34. Rader DJ, Kastelein JJ: Lomitapide and Mipomersen: Two Firstin-class drugs for reducing Low-Density Lipoprotein Cholesterol in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2014; 129: e35. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, et al.: Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a singlearm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013; 381: e36. Visser ME, Witztum JL, Stroess ES, Kastelein JJ: Antisense oligonucleotides for the treatment of dyslipidaemia. Eur Heart J 2012; 33: e37. Vogt A, Parhofer KG: The potential of mipomersen, an ApoB synthesis inhibitor, to reduce necessity for LDL-apheresis in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia and coronary artery disease. Expert Opin Pharmacother 2013; 14: e38. Gelsinger C, Steinhagen-Thiessen E, Kassner U: Therapeutic potential of mipomersen in the management of familial hypercholesterolaemia. Drugs 2012; 72: e39. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH: PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism, J Lipid Res 2009, 50: e40. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH jr, Hobbs HH: Sequence variations in PCSK9, Low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354: e41. Stein EA, Swergold GD: Potential of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 based therapeutics. Curr Atheroscler Rep 2013; 15: 310. e42. Raal F, Scott R, Somaratne, et al.: Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 142, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in heterozygous familial hypercholesterolemia disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation 2012; 20: e43. Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al.: Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: e44. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, et al.: A 52-week placebo-controlled trial of Evolocumab in hyperlipidemia. NEJM 2014 online 2014 doi: /NEJMoa ia. e45. Koren MJ, Giugliano RP, Raal FJ, et al.: Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the open-label study of long-term evaluation against LDL-C (OSLER) randomized trial. Circulation 2014; 129: e46. Lind S, Olsson AG, Erikkson M, Rudling M, Eggertsen G, Angelin B: Autosomal recessive hypercholesterolaemia: normalization of plasma LDL cholesterol by ezetimibe in combination with statin treatment. J Intern Med 2004; 256: e47. Gagné C, Gaudet D, Bruckert E: Safety of Ezetimibe coadministered with Atorvastatin or Simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002; 105: e48. Walzer S, Travers K, Rieder S, Erazo-Fischer E, Matusiewicz D: Homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) in Germany: an epidemiological survey. Clinicoecon Outcomes Res 2013; 5: Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft August