OmniaMed NEO 09. Juni 2018

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1 OmniaMed NEO 09. Juni 2018 Risikoadaptierte Differentialtherapie der Fettstoffwechselstörung Anja Vogt Stoffwechselambulanz Lipoprotein-Apherese Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum Innenstadt, LMU

2 Transparenzerklärung Hiermit lege ich offen, daß ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützungen erhalten habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung, ungebundene Forschungsunterstützung oder sonstige medizinisch-wissenschaftliche Leistungen beziehen: Aegerion Amgen Berlin Chemie Fresenius Unentgeltliche Aktivitäten, z.b. für Non-Profit Organisationen: - CholCo e.v. - Herzstiftung Genzyme Kaneka MSD OmniaMed Sonstige Interessen, die den folgenden Vortrag unangemessen beeinflussen könnten: - keine Regeneron/Sanofi

3 LDLcholesterol burden in individuals with or without familial hypercholesterolaemia as a function of the age of initiation of statin therapy. Data derived from Huijgen et al. and Starr et al. LDL, low-density lipoprotein; LDL-C, LDL cholesterol; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; CHD, coronary heart disease; FH, familial hypercholesterolaemia. European Heart Journal doi: /eurheartj/eht273

4 Inactivating Mutations in NPC1L1 and Protection from CHD Association between the Presence of Inactivating Mutations in NPC1L1 and LDL Cholesterol Levels, According to Genetic Ancestry LDL - 12 mg/dl -> 53 % RRR für CHD n engl j med 371;22 nejm.org november 27, 2014

5 Fallbeispiel: m, * FH 2000 LDL-C 296 mg/dl empfohlene Medikation nicht eingenommen 01/2015 STEMI mit 47 Jahren, KHK 2-GK Stenose A. carotis interna Atorvastatin 40 mg begonnen Atorvastatin / Ezetimib 10/80 seit 02/15 Positive FA: Mutter mit 41 J nach Apoplex gestorben Vorstellung in unserer Ambulanz, Therapie-Optionen?

6 ESC/EAS 2016 Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären (CV) Risiko Dokumentierte CV-Erkrankung* Diabetes mellitus (DM) mit Endorganschäden (z.b. Proteinurie) oder 1 schwerwiegenden Risikofaktor Schwere CKD** (GFR <30ml/min/1,73m 2 ) SCORE*** Risiko 10% LDL-C < 70 mg/dl (<1,8 mmol/l) ODER LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv) mg/dl (1,8-3,5 mmol/l): 50% LDL-C-Senkung Patienten mit hohem CV-Risiko 1 schwerwiegender RF: Gesamtcholesterin > 310mg/dl (>8,1mmol/l) (z.b. bei FH # ), Blutdruck >180/110mmHg die meisten anderen DM-Patienten CKD (GFR ml/min/1,73m 2 ) SCORE** Risiko 5% bis < 10% LDL-C < 100 mg/dl (<2,6 mmol/l) ODER LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv) mg/dl (2,6-5,2 mmol/l): 50% LDL-C-Senkung Patienten mit niedrigem bis moderatem CV-Risiko SCORE** Risiko 1% bis < 5% LDL-C <115 mg/dl (<3,0 mmol/l) *klinisch oder eindeutig mittels Bildgebung; **chronische Nierenerkrankung; ***Systematic Coronary Risk Estimation (10-Jahres-Risiko); # Familiäre Hypercholesterinämie Catapano AL et al ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J Oct 14;37(39): ; modifiziert nach März W. LDL-C- Senkung: wo wollen wir hin? Symposium DGfN Berlin

7 ESC/EAS Dyslipidämie Leitlinie 2016 mg/dl bzw. mmol/l 150 (3,9) 135 (3,5) 120 (3,1) 110 (2,9) 100 (2,6) 90 (2,3) 80 (2,1) 70 (1,8) 60 (1,6) 50 (1,3) 40 (1,0) 30 (0,8) 20 (0,5) 10 (0,3) 0 Therapierter Patient mit sehr hohem Risiko, nicht auf LDL-C Ziel LDL- Zielwert <70 Ausgangswerte ohne Therapie ( mg/dl bzw. 1,8-3,5 mmol/l), 50% LDL-C Senkung Modifiziert von MSD nach Catapano et al., European Heart Journal, doi: /eurheartj/ehw272

8 Dyslipidämie bei DM / MS Hypertriglyzeridämie CVD-Risiko niedriges HDL-Cholesterin CVD-Risiko small dense LDL-Cholesterin CVD-Risiko CVD = cardiovascular disease, kardiovaskuläre Krankheit

9 LDL-C, LDL-P und ApoB beim metabolischen Syndrom: Framingham Heart Study Fruchart JC et al., Am J Cardiol. 2008:102(suppl);1K-34K.

10 Kumulative Inzidenz CV-Ereignisse CV-Risiko wird durch Messung des Serum-LDL-Cholesterins häufig unterschätzt Das kardiovaskuläre Risiko wird eher durch die Anzahl der LDL-Partikel bestimmt und kann besonders bei Metabolischem Syndrom bei unauffälligem LDL-C unterschätzt werden LDL-P LDL-C 0,06 LDL-P LDL-C konkordant LDL-P < LDL-C , ,02 nmol/l mg/l Follow-up (Jahre) LDL-C: LDL-Cholesterin Serumkonzentration; LDL-P: Anzahl der LDL-Partikel. modifiziert nach: Otvos JD et al. J Clin Lipidol Mar-Apr;5(2):

11 Dyslipidämie bei DM / MS Hypertriglyzeridämie CVD-Risiko Pankreatitis-Risiko niedriges HDL-Cholesterin CVD-Risiko small dense LDL-Cholesterin CVD-Risiko Triglyzeride 6000 mg/dl

12 CAVE: bei Hypertriglyzeridämie.. liegt LDL-Cholesterin falsch niedrig -> nicht bewertbar TG müssen länger gut gesenkt sein, damit LDL-C bewertbar ist -> Problem: schwankende TGs erschweren Diagnostik -> Problem: zu geringe LDL-senkende Therapie TG steigen sehr rasch und sinken rasch LDL und HDL fallen rasch und steigen langsam auf den richtigen Wert Lösung: LDL-Wert muß als höher gewußt werden!

13 CAVE: bei Hypertriglyzeridämie TG 2500 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl

14 CAVE: bei Hypertriglyzeridämie TG 2500 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl TG 490 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl

15 CAVE: bei Hypertriglyzeridämie TG 2500 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl TG 490 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl TG 250 mg/dl LDL-C 145 mg/dl HDL-C 35 mg/dl

16 CAVE: bei Hypertriglyzeridämie TG 2500 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl TG 490 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl TG 250 mg/dl LDL-C 145 mg/dl HDL-C 35 mg/dl TG 250 mg/dl LDL-C 160 mg/dl HDL-C 24 mg/dl

17 Fallbeispiel: m, * FH 2000 LDL-C 296 mg/dl Ziel < 100 empfohlene Medikation nicht eingenommen 01/2015 STEMI mit 47 Jahren, KHK 2-GK Ziel < 70 Stenose A. carotis interna Atorvastatin 40 mg begonnen, seit 02/15 Atorvastatin / Ezetimib 10/80 Positive FA: Mutter mit 41 J nach Apoplex gestorben Vorstellung in unserer Ambulanz, Therapie-Optionen?

18 Basistherapie für alle Patienten / Betroffenen ( alle) Gesunder Lebensstil mit angepaßter Ernährung, regelmäßiger Bewegung und Nichtrauchen Spezifischer abh. von der HLP und CV-Risiko Spezifischer abh. vom Individuum

19 Lebensstilmaßnahmen Therapie der Fettstoffwechselstörungen - Rauchen 0

20 10-Year Coronary Event Rates, According to Lifestyle and Genetic Risk in the Prospective Cohorts. Shown are standardized 10-year cumulative incidence rates for coronary events in the three prospective cohorts, according to lifestyle and genetic risk. Standardization was performed to cohort-specific population averages for each covariate. The I bars represent 95% confidence intervals. Khera A et al., DOI: /NEJMoa

21 proportional reduction of coronary events Wirksamkeit und Sicherheit von Statinen prospektive Meta-Analyse, 14 random. Studien, n = Senkung von LDL-C reduziert KHK Risiko pro 1 mmol/l (38,7 mg/dl) um 22 % LDL-Reduktion (mmol/l) Cholesterol Treatment Trialists (CTT), Lancet 2005; 366:

22 Anteil an der berechneten Risikoreduktion für CV-Ereignisse (%) Die lipidsenkende Therapie macht bei Diabetikern mehr als 70% der kardiovaskulären Risikosenkung aus* Lipide HbA 1c systolischer Blutdruck *Analyse der Steno-2 Daten, basierend auf der UKPDS risk engine ; CV: kardiovaskulär. modifiziert nach: Gaede P, Pedersen O. Diabetes Dec;53 Suppl 3:S39-47.

23 Fibrate Keine Leitlinie 500 mg/dl nüchtern bedenken -> Schutz vor Pankreatitis -> primär, um Zeit für Umstellung des Lebensstiles zu geben -> Auslaßversuch im Verlauf -> sekundär, wenn Optimierung des Lebensstiles nicht klappt oder ausreicht Fenofibrat sehr gut kombinierbar mit Statinen -> cave bei retardierten Präparaten und Niereninsuffizienz -> kontrollieren

24 Ereignisrate, % Ereignisrate, % FIELD: Gesamtzahl der CVD-Ereignisse in den Subgruppen Patienten mit niedrigem HDL-C* Patienten mit Dyslipidämie ARR = 2,1% NNT = 48 14% Abnahme P = 0,02 14% Abnahme P = 0,06 ARR = 2,3% NNT = 44 *< 40 mg/dl / 1,03 mmol/l (Männer) und < 50 mg/dl / 1,29 mmol/l (Frauen) bei Ausgangsuntersuchung Triglyzeride 150 mg/dl / 1,69 mmol/l und niedriges HDL-C bei Ausgangsuntersuchung Keech A, et al. Lancet. 2005;366:

25 LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) DISCOVER Register: LDL-C Zielwerterreichung KHK 9,3 DM 7,5 KHK + DM 15,2 KHK Risikopatienten (KHK, DM, KHK+DM) mit Atorvastatin behandelt in 539 Praxen Durchschnittliche Atorvastatindosis: 28 mg/tag DM (zum Zeitpunkt der Dokumentation) 62,1 63,5 KHK + DM 62, Prozentualer Anteil der Patienten mit Zielwerterreichung % nach Laufs et al., DOI: /s z

26 Subjektive Beurteilung durch den Arzt LDL-C < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) DISCOVER Register: LDL-C Zielwerterreichung Laborwert vs. Einschätzung der Behandler KHK 9,3 DM 7,5 KHK + DM 15,2 KHK 62,1 DM 63,5 KHK + DM 62, Prozentualer Anteil der Patienten mit Zielwerterreichung Risikopatienten (KHK, DM, KHK+DM) mit Atorvastatin behandelt in 539 KLINIKUM Praxen DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN Durchschnittliche Atorvastatindosis: 28 mg/tag (zum Zeitpunkt der Dokumentation) nach Laufs et al., DOI: /s z %

27 Management of statin-associated muscle symptoms (SAMS) Patienten beraten - Zeit Johanniskraut Red yeast rice-produkte Vitamin D European Atherosclerosis Society Consensus Panel, Eur Heart J Feb 18 Mancini GB et al. CanadianWorking Group Consensus update. Can J Cardiol 2013;29:

28 ODYSSEY ALTERNATIVE ALIROCUMAB BEI STATIN INTOLERANZ. 75 % der Teilnehmer, die als Statin-intolerant klassifiziert waren, haben Atorvastatin 20 mg vertragen.

29 A systematic review and meta-analysis of the therapeutic equivalence of statins European Heart Journal. doi: /eurheartj/ehw106

30 Cave: nocebo Effekt Nielsen, Sune Fallgaard, Nordestgaard, Borge Gronne; 2015/12/09, Eur Heart J Dec 1.

31 Kaplan-Meier curves for the primary efficacy endpoint by prior CABG KLINIKUM status and DER treatment UNIVERSITÄT arm. ARD, MÜNCHEN absolute risk difference; CABG, coronary artery bypass graft surgery;nnt, number-needed-to-treat to prevent 1 primary endpoint event during 7 years. Eisen et al., European Heart Journal (2016) 0, 1 9

32 Fall: m, *1967, hefh, Sekundärprävention, LDL-Ziel < 70 mg/dl Labor / / / / GOT [AST] (37 ) U/l GPT [ALT] (37 ) U/l Gamma GT (37 ) U/l CK Gesamt (37 ) U/l Cholesterin mg/dl Triglyzeride mg/dl LDL Cholesterin mg/dl HDL Cholesterin mg/dl Apo B (Gesamt) mg/dl 141 Lp(a) mg/dl Atozet 10/80 + Praluent 150 A 80 + Ezetimib Ohne Therapie A 80 + Ezetimib, Colesevelam, Lebensstil

33 Lipoprotein-Apherese Plasma-System: H.E.L.P. Effektiv: Reduktion von LDL und Lp(a) (alle Systeme) Reduktion CV-Ereignisse Sicher: Kinder, Schwangerschaft Sehr gut verträglich Über 30 Jahre bekannt Durchführung: Einmal pro Woche Dauerhaft (Brückentechnologie)

34 LDL-Cholesterin (mg/dl) Anzahl at risk Placebo Evolocumab Mittlere Senkung 59 % (95 % KI 58 60), P < 0,001 Absolute Senkung: 56 mg/dl (95 % KI 55 57) Placebo Median 92 mg/dl Evolocumab Median 30 mg/dl Wochen In der Evolocumab-Gruppe wurden die LDL-C-Werte signifikant reduziert (Median: 30 mg/dl), bei 42 % lag 25 mg/dl. KI = Konfidenzintervall; ITT: Itention-to-treat; LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin. Die gezeigten Daten sind Medianwerte mit 95%igen Konfidenzintervallen in beiden Behandlungsarmen; ITT. Sabatine MS, et al. NEJM. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck Freitag, 17. März 2017]. doi: /NEJMoa

35 Kumulative Inzidenz (%) Kumulative Inzidenz (%) Landmark-Analyse des sekundären Hauptendpunkts Jahr 1: RRR 16 % > Jahr 1: RRR 25 % 8 % Hazard Ratio 0,84 (95 % KI 0,74 0,96) 8 % Hazard Ratio 0,75 (95 % KI 0,66 0,85) 6 % 6 % Placebo 4 % Placebo 4 % Evolocumab 2 % Evolocumab 2 % 0 % Tage Anzahl at risk Placebo Evolocumab % Tage Der primäre Endpunkt wurde durch die Reduktion von MI, Schlaganfall und koronarer Revaskularisierung getrieben RRR = relative Risikoreduktion. Bei Patienten, die während des Follow-ups zu Beginn des Zeitraums von Interesse am Leben waren wurden Landmark-Analysen durchgeführt. Sie bildeten die Mit Risiko -Gruppe.Sabatine MS, et al. NEJM. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck Freitag, 17. März 2017]. doi: /NEJMoa (Supplement Abbildung S4).

36 Marc P. Bonaca, Circulation. 2017;137: DOI: /CIRCULATIONAHA

37 Fall: m, *1967, hefh, Sekundärprävention, LDL-Ziel < 70 mg/dl Labor / / / / / GOT [AST] (37 ) U/l GPT [ALT] (37 ) U/l Gamma GT (37 ) U/l CK Gesamt (37 ) U/l Cholesterin mg/dl Triglyzeride mg/dl LDL Cholesterin 1,7 mmol/l mg/dl HDL Cholesterin mg/dl Apo B (Gesamt) mg/dl 141 4,4 4,7 7,8 Lp(a) mg/dl Ohne Therapie - 69 % A 80, Ezetimib A 80, Ezetimib + A 80, Ezetimib, Colesevelam, Lebensstil PCSK9-Inhibitor

38 Vogt, A. Internist (2017). doi: /s

39 Apherese Neue Medikamente Strenge Indikationsstellung Ultima ratio Maximal mögliche frühzeitig bei hohem und sehr hohen Risiko (FH) medikamentöse Kombinationstherapie Statin basiert + Ezetrol / Harz /Fibrat Lebensstil Frühe Diagnostik (Screening) Diagnose Zielwert

40 Apherese Neue Medikamente Strenge Indikationsstellung Ultima ratio Maximal mögliche frühzeitig bei hohem und sehr hohen Risiko (FH) medikamentöse Kombinationstherapie Statin basiert + Ezetrol / Harz /Fibrat Lebensstil Frühe Diagnostik (Screening) Diagnose Zielwert

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42 KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN