Kardiovaskulärer Risikofaktor Lp(a): Behandlungsindikation und Möglichkeiten

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1 Kardiovaskulärer Risikofaktor Lp(a): Behandlungsindikation und Möglichkeiten Prof. Dr. Klaus Parhofer Medizinische Klinik IV Großhadern Ludwig-Maximilians-Universität München CoI

2 Vortragshonorare, Honorare für Advisory Board Tätigkeit, Honorare für DMC-Tätigkeit und/oder Forschungsunterstützung von folgenden Unternehmen: Aegerion, Amgen, Astra-Zeneca, Berlin-Chemie, Boehringer-Ingelheim, Fresenius, Genzyme, Ionis, Kaneka, Lilly, MSD, Omniamed, Novartis, Regeneron, Roche, Sanofi, Servier RM

3 Kardiovaskulärer Risikofaktor Lp(a) Lipoprotein(a) als kardiovaskulärer Risikofaktor Interventionen um erhöhtes Lp(a) zu senken Therapiealgorithmus Zusammenfassung lpa

4 Verteilung der Lipoprotein(a) Konzentration in der dänischen Bevölkerung Nordestgaard B & Langsted A. J Lipid Res 2016 (57): Cop

5 Absolutes Myokardinfarktrisiko in Abhängigkeit von Risikofaktoren und Lipoprotein(a) Spiegel Copenhagen City Heart Study: n=9330; 10 Jahres Follow-up Kamstrup PR et al. Circulation 2008, 117: AS

6 Assoziation zwischen erhöhten Lipoprotein(a) Spiegeln und Aortenklappenstenosen Nordestgaard B & Langsted A. J Lipid Res 2016 (57): why

7 Ob ein Patient mit erhöhten Lp(a) behandelt werden sollte, hängt ab von: Gesamtrisiko Lp(a) zuordenbaren (attributable) Risiko Int

8 Interventionen um erhöhte Lp(a) Werte abzusenken Niacin/Nikotinsäure Hormon-Ersatztherapie Lipid -Apherese PCSK9 Antikörper ApoB Antisense-Oligonucleot. (Mipomersen) Apo(a) Antisense-Oligonucleotide CETP Inhibitoren In Entwicklung NCEP Evo

9 Lipoprotein(a) Absenkung unter PCSK9 Omhibitoren Raal F.J. et al. JACC 2014; 63: OO

10 ODYSSEY Outcomes: Risiko in Abhängigkeit von Lp(a) Bittner VR et al. ISA 2018 abstract presentation OO

11 LDL-C und Lp(a) Absenkung in verschiedenen Lipoprotein(a) Quartilen Bittner VR et al. ISA 2018 abstract presentation OO

12 ODYSSEY Outcomes: zusätzlicher Nutzen einer Lp(a) Absenkung (adjustiert für demographische und klinische variablen, baseline Lp(a) und LDL, LDL-Absenkung) Bittner VR et al. ISA 2018 abstract presentation Aph

13 Lipideffekte der Apherese Thompson Atherosclerosis 2003 (167) 1-13 NCEP EBM

14 Study Design Population Duration Baseline LDL Thompson 24 Safarova 26 Jaeger 27 Leebmann 25 Rosada 28 Randomized, prospective, controlled (simvastatin + apheresis vs simvastatin + colestipol) Randomized, prospective, controlled (atorvastatin + apheresis vs. atorvastatin alone) Retrospective analysis of events observed in periods before and after initiation of apheresis Retrospective analysis of events observed in periods before and after initiation of apheresis Retrospective analysis of events observed in periods before and after initiation of apheresis N=39; 72% male; he FH; CHD; N=30; 70% male; CHD; low LDL-chol (<2.5 mmol/l); Elevated Lipoprotein(a) (>50 mg/dl) N=120; 72% male; CHD; elevated lipoprotein(a) (>2.14 μmol/l); N=170; 72% male; progressive CHD despite low LDL-chol; Elevated lipoprotein(a) (>60 mg/dl) N=37; 95% male; progressive CHD despite low LDL-chol; Elevated Lipoprotein(a) (>60 mg/dl) Baseline Lp(a) Campus Großhadern Lp(a) reduction Medizinische Klinik 41±15 und Poliklinik 58%; IV 2.1 years 6.5±2.0 mmol/l 18 months 2.2±0.2 mmol/l 5.6±5.8 years before initiation of apheresis vs 5.0±3.6 years after initiation of apheresis 2 years before initiation of apheresis vs 2 years after initiation of apheresis Event free survival after first event vs. event free survival after initiation of apheresis 3.26±1.27 mmol/l 2.56±0.98 mmol/l 2.18±0.56 mmol/l μmol/l 102±37 mg/dl 4.21±1.5 μmol/l 3.94±1.77 μmol/l 112±34 mg/dl interval mean 33mg/dl 73%, interval mean not listed 74%; interval mean 2.68±0.89 μmol/l 69%; interval mean 2.54±0.99 μmol/l 68%; interval mean 83±26 mg/dl PE Finding comment Angiographic changes Angiographic changes Change in event rate Change in event rate 1 year event free survival rate No significant difference between drug only and apheresis group Significantly more regression and less progression with apheresis compered to atorvastatin alone Significant reduction of event rate: per patient year vs per patient year Significant reduction of event rate: 0.41 per patient year vs per patient year 38% per year before initiation of apheresis vs. 75% per year after initiation of apheresis Strength: prospective, randomized, controlled Limitation: Rel. low baseline lipoprotein(a) concentration; apheresis only every 2 weeks; Strength: prospective, randomized, controlled; specific lipoprotein(a) elimination; Limitations: small patient group; no clinical end points Strength: large number of patients; different apheresis systems Limitations: no control group; patients in the studies by Jaeger, Leebmann and Rosada overlap Strength: large number of patients; only patients with elevated lipoprotein(a); different apheresis systems Limitations: no control group; patients in the studies by Jaeger, Leebmann and Rosada overlap Strength: only patients with elevated lipoprotein(a); different apheresis systems Limitations: no control group; patients in the studies by Jaeger, Leebmann and Rosada overlap Waldmann E & Parhofer KG J Lipid Res 2016 (57): Jäg

15 Jaeger B. et al. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med (6): Campus Großhadern Kardiovaskuläre Ereignisse vor und unter regelmäßiger Apheresetherapie bei Patienten mit erhhöhten Lp(a) Werten Maximal lipid lowering medication MI PCI CABG Lp - a 112 mg/dl Lp - a - Apheresis 30 Lp - a 30 mg/dl - 73 % y. t before : 5.5 ± 5.8 y. t apheresis : 5.0 ± 3.6 y Number of patients during follow - up

16 Kardiovaskuläre Ereignisse vor und unter Apherese bei Patienten mit erhöhten Lipoprotein (a) Werten MACE Rate 1,00 MI Rate 1,00-86% *** -97% *** 0,50 0,50 0,00 CR pre CR post 0,00 CR pre CR post PCI Rate CABG Rate 1,00 1,00-91% *** -89% *** 0,50 0,50 0,00 0,00 CR pre CR post CR pre CR post Jaeger B. et al. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med S

17 Ähnliche Analyse mit Daten der 4 S Studie (n=4444; KHK; Simvastatin vs. Placebo; 5.4 Jahre; Ereignisrate 22.6% (Placebo) vs 15.9% (Simvastatin)) Ereignisse 2 pro Jahr - 97% - 98% 1 Vor Studienbeginn Während Studie Placebo Während Studie Simvastatin ASO

18 Wirkmechanismus von apo(a) antisense Molekülen Tsimikas S. et al. Lancet 2015 lp

19 Dosisabhängige Veränderungen von Lp(a) und Ox-PL-ApoB unter apo(a) Antisense Therapie (n=47; healthy controls) Tsimikas S. et al. Lancet 2015 alg

20 Lp(a) >30 mg/dl Keine Atherosklerose Mit Atherosklerose Optimierung aller anderen Risikofaktoren (einschließlich LDL) Optimierung aller anderen Risikofaktoren (LDL<70/100 mg/dl) Progression der Atherosklerose Familienscreening v.a. bei Nachweis von Atherosklerose Lipid-Apherese erwägen, wenn Lp(a) > 60 mg/dl Sum

21 Zusammenfassung Erhöhte Lipoprotein(a) Spiegel sind kausal mit Atherosklerose und Aortenklappenstenose verknüpft Lp(a): pro-thrombotischer und/oder pro-atherogener Effekt (wie LDL) Lebensstilmaßnahmen und Statine (sowie viele andere Lipidsenker) beeinflussen Lipoprotein(a) Spiegel nicht PCSK9-Inhibitoren senken Lipoprotein(a) Spiegel und dies überträgt sich in eine kv-risikoreduktion Neue Therapieansätze (ASO) können Lipoprotein(a) Spiegel deutlich absenken In Extremfällen kann eine regelmäßige Lipid-Apheresetherapie durchgeführt werden end

22 Entscheidend ist, was hinten dabei rauskommt!

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