PCSK9-Inhibition: Ein Quantensprung in der Therapie der Hypercholesterinämie?

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1 PCSK9-Inhibition: Ein Quantensprung in der Therapie der Hypercholesterinämie? Prof. Dr. C. A. Schneider PAN Klinik Köln Herz Netz Köln Innere Medizin / Kardiologie

2 Mögliche Interessenskonflikte (Honorare für Studien, Vorträge und Beratungen) Actavis, Alere, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, BMBF, BMS, Essex Pharma, Ferring, Lilly, Merck, MSD, Novo Nordisk, Novartis, Roche Diagnostics, Sanofi- Aventis, Takeda

3 Cholesterol treatment targets and clinical outcomes: A JUPITER trial update 12 9 Relationship between Percent LDL Reduction and Cardiovascular Risk Cardiovascular events/100 person-years ,00 0,91 (0,5-1,5) 0,61 (0,4-0,8) 0,43 (0,3-0,6) Placebo No LDL reduction LDL reduction <50% LDL reduction >50% Ridker et al., on behalf of the JUPITER trial study group; American Heart Association2015 Scientific Sessions; Nov 10,2015

4 Variabilität der Wirksamkeit der Statine (Voyager Trial (Meta-Analyse 37 Studien; Pat.)) -50% -15% Karlson B.W. et al; EAS 2014, 82th Congress of the European Atherosclerosis Society, Madrid, Spain. May 31-Jun 3, 2014, Abstract: 585 Suboptimale Antwort auf Statine (<15% LDL-C reduction) zwischen 3 und 13%.

5 PCSK9- Hemmung proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9;

6 A RECEPTOR-MEDIATED PATHWAY FOR CHOLESTEROL HOMEOSTASIS Nobel lecture, 9 December, 1985 by MICHAEL S. BROWN AND JOSEPH L. GOLDSTEIN

7 Hepatische LDL-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der LDL-Regulation proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9; 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76: Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48: Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:

8 PCSK9 reguliert die Expression der hepatischen LDL-Rezeptoren proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9; 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76: Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48: Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:

9 Verteilung der LDL-Werte (in %) Cohen JC, NEJM 2006;354:1264 Einfluss der PCSK9 Mutation auf LDL-Cholesterin und KHK Distribution of Plasma LDL Cholesterol Levels (Panel A) and Incidence of Coronary Events (Panel farbige amerikanische Bevölkerung B) among White Subjects, According to the Presence or Absence of a PCSK946L Allele Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 30 kein PCSK 46L Allel (N = 3.278) = normal Anteil KHK (%) N = mit PCSK 46L Allel (N = 85) = loss of function 8 4 N = Plasma LDL (mg/dl) 50. Percentil PCSK 46L Allel nein ja RRR KHK = 88% (p = 0,008)

10 Reduction of Low Density Cholesterol by Monoclonal Antibody Inhibition of PCSK9 Markteinführung 2015 Stein EA, Ann Rev Med 2014; 65:

11 Antikörper blockieren die PSCK9/LDL-Rezeptor- Bindung und können LDL-Spiegel reduzieren proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9; 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76: Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48: Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106: Weniger PCSK 9- Mehr LDL Rezeptoren- Weniger LDL

12 European Medicines Agency

13 PCSK9 Studienprogramme Studienprogramme Phase III Alirocumab und Evolocumab Mono-Therapie Combi-Therapie (CV Risikopat.) Familiäre Hyperchol. Statin Intoleranz Langzeit Sicherheit & Efficacy Sekundärprävention Odyssey MONO Odyssey COMBO I Odyssey COMBO II Odyssey FH I Odyssey FH II Odyssey HIGH FH Odyssey ALTERNATIVE Odyssey LONG TERM Odyssey OUTCOMES Mendel-2 Laplace-2 Rutherford-2 (he) Tesla &Taussig (ho) Gauss-2 Descartes Osler-2 Fourier

14 Lancet 2015;385:331-40

15 RUTHERFORD-2: Mittlere prozentuale LDL-C-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Zeitverlauf (Familiäre Hypercholesterinämie) Prozentuale LDL-C-Veränderung gegenüber Ausgangswert 20% 0 Placebo Q2W (N = 54) Placebo QM (N = 55) Evolocumab 140 mg Q2W (N = 110) Evolocumab 420 mg QM (N = 110) Ausgangs LDL unter Therapie 158 mg/dl -20% -40% -60% Evolocumab Q2W Evolocumab QM -80% Studienbeginn Woche 2.. Woche 8 Woche 10 Woche Raal FJ Lancet 2015;385:331-40

16 Alirocumab-Daten Effektivität Prognose Sicherheit

17 Phase II Stein et al. (2012): Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie Studiendesign Parallelgruppen-Design, multizentrisch (USA), doppelblind, placebo-kontrolliert n=77 Patienten mit heterozygoter FH und LDL-C 100 mg/dl ( 2,6 mmol/l) + Statin/Ezetimib Dosierung (Behandlungsdauer = 12 Wochen) alle 2 Wochen (Q2W) Placebo oder 150 mg Alirocumab oder alle 4 Wochen (Q4W) 150 mg, 200 mg oder 300 mg Alirocumab alternierend mit Placebo Behandlungs-Phase (12 Wochen) Randomisierung Alirocumab 300 mg SC Q4W + Placebo SC (n=15) Studienende Alirocumab 200 mg SC Q4W + Placebo SC (n=16) 42 Tage Run-In-Phase Screening (7 Tage) Alirocumab 150 mg SC Q4W + Placebo SC (n=15) Alirocumab 150 mg SC Q2W (n=16) Follow-Up-Phase (8 Wochen) Alirocumab Placebo SC Q2W (n=15) Woche E. A. Stein et al.: Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 380: (2012).

18 Durchschnittliche Änderung (%) nach 12-wöchiger Behandlung gegenüber Ausgangswert Phase II Stein et al. (2012): Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie Die Behandlung mit Alirocumab führt zu einer positiven Beeinflussung aller untersuchter Lipidparameter LDL-C non-hdl-c ApoB total Cholesterin Lp(a) Triglyceride ApoA HDL-C Placebo 150 mg Q4W 200 mg Q4W 300 mg Q4W 150 mg Q2W E. A. Stein et al.: Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 380: (2012).

19 Durchschnittliche LDL-C-Reduktion (%) gegenüber Ausgangswert Phase II Stein et al. (2012): Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie Die LDL-C-Reduktion durch Behandlung mit Alirocumab erfolgt dosisabhängig. 20 Ausgangswert Woche 2 Woche 4 Woche 6 Woche 8 Woche 10 Woche 12 Woche 16 Woche Placebo 150 mg Q4W 200 mg Q4W 300 mg Q4W 150 mg Q2W E. A. Stein et al.: Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 380: (2012).

20 Ginsberg et al. (2014): ODYSSEY HIGH FH Effekt von Alirocumab bei LDL-C-Werten 160 mg/dl Studiendesign Parallelgruppen-Design, randomisiert, doppelblind, placebo-kontrolliert, multizentrisch, multinational Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (hefh) und LDL-C-Werten > 160 mg/dl Dosierung zusätzlich zu maximal-tolerierter Statin-Therapie (± anderer lipidmodifizierender Therapie) Alirocumab 150 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Alirocumab-Placebo alle 2 Wochen (Q2W) Randomisierung Studienende Screening-Phase ( 3 Wochen) Behandlungs-Phase (78 Wochen) Alirocumab 150 mg SC Q2W n=72 Alirocumab Placebo SC Q2W n=35 Follow-Up-Phase (8 Wochen) Woche Primärer Wirksamkeits-Endpunkt H. N. Ginsberg, Präsentation, AHA Chicago, November 2014 ( SC = subkutan

21 Anteil der Patienten (%), die nach 24-wöchiger Behandlung ihren LDL-C-Zielwert erreichten Ginsberg et al. (2014): ODYSSEY HIGH FH Effekt von Alirocumab bei LDL-C-Werten 160 mg/dl Ein signifikanter Anteil der Patienten erreicht durch Behandlung mit Alirocumab die empfohlenen LDL-C-Zielwerte. 70 LDL-C <100 mg/dl P< LDL-C <70 mg/dl P= % Alirocumab Placebo % 32% 3% H. N. Ginsberg, Präsentation, AHA Chicago, November 2014 ( Mean (SD) Baseline LDL-C: 196,3 (57,9) mg/dl for Alirocumab und 201,0 (43,4) mg/dl for Placebo

22 Phase II Roth et al. (2012): Alirocumab und hoch vs. niedrig dosiertes Statin Studiendesign Parallelgruppen-Design, multizentrisch (USA), doppelblind, placebo-kontrolliert n=92 Patienten mit LDL-C 100 mg/dl ( 2,6 mmol/l) die bereits 7 Wochen mit Atorvastatin (10 mg) behandelt wurden Dosierung (Behandlungsdauer = 8 Wochen) alle 2 Wochen (Q2W) Alirocumab (150 mg s.c.) plus 10 mg oder 80 mg Atorvastatin/Tag oder alle 2 Wochen (Q2W) Placebo (s.c.) plus 80 mg Atorvastatin/Tag Screening-Phase und Run-In (7 Wochen) Behandlungs-Phase (8 Wochen) Alirocumab Placebo + Atorvastatin 80 mg (n=31) Alirocumab 150 mg Q2W + Atorvastatin 80 mg (n=30) Alirocumab 150 mg Q2W + Atorvastatin 10 mg (n=31) Follow-Up-Phase (8 Wochen) Studienende Woche E. M. Roth et al.: Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 367, (2012)

23 Durchschnittliche Reduktion (%) nach 8-wöchiger Behandlung gegenüber Ausgangswert Phase II Roth et al. (2012): Alirocumab und hoch vs. niedrig dosiertes Statin Die Behandlung mit Alirocumab führt zu einer positiven Beeinflussung aller untersuchter Lipidparameter. 10 LDL-C Non-HDL-C Apo B TC Lp(a) TG Apo Al HDL-C Placebo + Atorvastatin 80 mg Alirocumab + Atorvastatin 10 mg Alirocumab + Atorvastatin 80 mg E. M. Roth et al.: Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 367, (2012)

24 Phase III Moriarty et al. (2014): ODYSSEY ALTERNATIVE Effekt von Alirocumab bei Patienten mit Statinintoleranz Studiendesign Parallelgruppen-Design, randomisiert, doppelblind, aktiv-kontrolliert, multizentrisch, multinational Patienten mit Hypercholesterinämie (familiär oder nicht-familiär) und einem mittleren bis sehr hohen kardiovaskulären Risiko und bekannter Statinintoleranz* (SI) Dosierung: Alirocumab 75 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Ezetimib 10 mg oder Atorvastatin 20 mg Hochtitration der Alirocumab-Therapie auf 150 mg in Woche 12, wenn LDL-Level in Woche 8 > 70 mg/dl Randomisierung Behandlungs-Phase (24 Wochen) Alirocumab 75 mg SC Q2W + Placebo PO QD n=126 einfach-blinde Placebo Run-In-Phase Ezetimib 10 mg PO QD + Placebo SC Q2W n=125 Open Label Extension Atorvastatin 20 mg PO QD + Placebo SC Q2W n= Primärer Wirksamkeits- Endpunkt * Unfähigkeit 2 verschiedene Statine aufgrund muskulärer Beschwerden zu tolerieren, eines davon bereits in der geringsten Dosierung. P. M. Moriarty, Präsentation, AHA Chicago, November 2014 ( SC = subkutan

25 Anteil der Patienten (%), die nach 24-wöchiger Behandlung ihren LDL-C-Zielwert erreichten Phase III Moriarty et al. (2014): ODYSSEY ALTERNATIVE Effekt von Alirocumab bei Patienten mit Statinintoleranz Signifikant mehr SI-Patienten erreichen mit Alirocumab ihre individuellen LDL-C- Zielwerte* im Vergleich zu Ezetimib % % Alirocumab Ezetimib p < 0, p < 0, % 10 6% 0 Intent-to-treat (ITT) Analyse Baseline LDL-C: 191,1 und 194,2 mg/dl im Alirocumab- bzw. Ezetimib-Arm 0 On-treatment Analyse Baseline LDL-C: 188,8 und 195,3 mg/dl im Alirocumab- bzw. Ezetimib-Arm * Zielwerte: sehr hohes Risiko LDL-C < 70 mg/dl, hohes/moderates Risiko LDL-C < 100 mg/dl P. M. Moriarty, Präsentation, AHA Chicago, November 2014 (

26 Geschätzte Wahrscheinlichkeit muskulärer Ereignisse Phase III Moriarty et al. (2014): ODYSSEY ALTERNATIVE Effekt von Alirocumab bei Patienten mit Statinintoleranz 0.50 Weniger muskuläre Ereignisse mit Alirocumab im Vergleich zu Atorvastatin Cox model analysis: HR ALI vs ATV = 0.61 (95% CI: 0.38 to 0.99), nominal P=0.042 HR ALI vs EZE = 0.71 (95% CI: 0.47 to 1.06), nominal P=0.096 Atorvastatin Ezetimib Alirocumab Pre-defined category including myalgia, muscle spasms, muscular weakness, musculoskeletal stiffness, muscle fatigue. ALI, alirocumab; ATV, atorvastatin, EZE, ezetimibe. P. M. Moriarty, Präsentation, AHA Chicago, November 2014 ( Woche

27 Phase III Moriarty et al. (2014): ODYSSEY ALTERNATIVE Effekt von Alirocumab bei Patienten mit Statinintoleranz Sicherheit von Alirocumab im Rahmen placebo-kontrollierter Studien. % of patients Mean duration of treatment (weeks) Alirocumab (N=126) ODYSSEY ALTERNATIVE Double-blind Treatment Period Ezetimibe (N=124) Atorvastatin (N=63) Open Label Treatment Period Alirocumab (N=281) Pooled alirocumab Phase 2/3 placebocontrolled studies Alirocumab (N=2476) Placebo (N=1276) TEAEs 82.5% 80.6% 85.7% 55.9% 75.8% 76.4% TEAEs leading to discontinuation 18.3% 25.0% 25.4% 2.8% 5.3% 5.1% Any skeletal-muscle related TEAE 32.5% 41.1% 46.0% 13.9% 15.1% 15.4% Skeletal-muscle related TEAE leading to discontinuation TEAE: Treatment emergent adverse events 15.9% 20.2% 22.2% 1.4% 0.4% 0.5% Pre-defined category including myalgia, muscle spasms, muscular weakness, musculoskeletal stiffness, muscle fatigue. P. M. Moriarty, Präsentation, AHA Chicago, November 2014 (

28 Phase III Robinson et al. (2015): ODYSSEY LONG TERM Langzeitsicherheit von Alirocumab Studiendesign Parallelgruppen-Design, randomisiert, doppelblind, placebo-kontrolliert, multizentrisch, multinational Patienten mit oder ohne familiärer Hypercholesterinämie und LDL-C-Werten > 100 mg/dl bzw. > 70 mg/dl, je nach zugrundeliegendem Herzkreislauf-Risiko Dosierung zusätzlich zu maximal-tolerierter Statin-Therapie (± anderer lipidmodifizierender Therapie) Alirocumab 150 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Alirocumab-Placebo alle 2 Wochen (Q2W) Randomisierung Behandlungs-Phase (18 Monate) Alirocumab 150 mg SC Q2W n=1.553 Studienende Screening-Phase ( 3 Wochen) Follow-Up-Phase (8 Wochen) Alirocumab Placebo SC Q2W n= Woche 24 Woche Primärer Wirksamkeits-Endpunkt präspezifizierte Sicherheits-Analyse Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events, N Engl J Med 2015; 372: SC = subkutan

29 Mittlere LDL-C-Werte (mg/dl) Phase III Robinson et al. (2015): ODYSSEY LONG TERM Langzeitsicherheit von Alirocumab Die Behandlung mit Alirocumab (150 mg) führt über den gesamten Behandlungszeitraum zu einer robusten LDL-C-Reduktion. 80% der Patienten erreichen einen LDL-C-Wert von < 70 mg/dl ,9 mg/dl 123,0 mg/dl % -57% Placebo Alirocumab 60 48,3 mg/dl 53,1 mg/dl Woche Mittlere Behandlungsdauer: 65 Wochen in beiden Behandlungsarmen. 26.1% (405/1553 Alirocumab) und 25.6% (202/788 Placebo) haben zum Zeitpunkt der Analyse die 78 wöchige Behandlungs-Phase abgeschlossen. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events, N Engl J Med 2015; 372: Intent-to-treat (ITT) Analyse

30 Phase III Robinson et al. (2014): ODYSSEY LONG TERM Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) % (n) Patienten + maximal-tolerierter Statin-Therapie (± anderer LMT) Alirocumab (n=1.550) Placebo (n=788) TEAEs 78.6% (1218) 80.6% (635) Treatment-emergent SAEs 16.5% (255) 17.6% (139) TEAE leading to death 0.5% (7) 1.0% (8) TEAEs leading to treatment discontinuation 6.2% (96) 5.5% (43) Mittlere Behandlungsdauer: 65 Wochen in beiden Behandlungsarmen. 26.1% (405/1553 Alirocumab) und 25.6% (202/788 Placebo) haben zum Zeitpunkt der Analyse die 78 wöchige Behandlungs-Phase abgeschlossen. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events, N Engl J Med 2015; 372:

31 Phase III Robinson et al. (2014): ODYSSEY LONG TERM Nebenwirkungen von besonderem Interesse % (n) Patienten + maximal-tolerierter Statin-Therapie (± anderer LMT) Alirocumab (n=1.550) Placebo (n=788) Reaktionen an der Injektionsstelle 5,8% (90) 4,3% (34) Allgemeine allergische Reaktionen 9,0% (140) 9,0% (71) Alle kardiovaskulären Ereignisse 4,0% (62) 4,4% (35) Neurologische Ereignisse 4,2% (65) 3,9% (31) Neurokognitive Ereignisse 1,2% (18) 0,5% (4) Ophthalmologische Ereignisse 2,5% (38) 1,9% (15) Hämolytische Anämie 0 0 Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events, N Engl J Med 2015; 372:

32 Giugliano ESC 2015

33 12 < Heme Stroke CHF hosp Non CV death Cancer

34 Geschätzte Ereignis- Wahrscheinlichkeit Phase III Robinson et al. (2014): ODYSSEY LONG TERM post-hoc Analyse: kardiovaskuläre Ereignisse* Placebo + max-tolerierte Statin-Dosis ± anderer LMT Alirocumab + max-tolerierte Statin-Dosis ± anderer LMT Cox model analysis: HR = 0,46 (95% CI: 0,26 0,82) Nominaler p-wert = < 0, Placebo (n) Alirocumab (n) * Analog zu primärem Endpunkt der ODYSSEY Outcomes Studie: CHD death, Non-fatal MI, Fatal and non-fatal ischemic stroke, Unstable angina requiring hospitalisation. LMT, lipid-modifizierende Therapie J. Robinson, Präsentation (Zwischenauswertung), ESC Barcelona, September 2014 (

35 Zusammenfassung LDL Senkung reduziert das atherosklerotische Risiko linear zum erreichten LDL Wert bis zu einem LDL von ca. 50 mg /dl. Mittel der Wahl Statine Aufgrund der starken Variabilität LDL Kontrolle ratsam Ezetimib : Partner in der Kombi-Therapie

36 Zusammenfassung II PCSK9-Inibitoren Sehr starke LDL Senkung (50-60%) s.c.injektion Gute Verträglichkeit Indikationen: Fam. Hypercholesterinäme (Apharese Ersatz?) Statin-Unverträglichkeit Nicht-ausreichende LDL Senkung Endpunkt-Daten 2017

37 Familiäre Hypercholesterinämie Kriterien des Simon Broome Registers Gesicherte FH definiert als: Cholesterinspiegel gemäß Tabelle plus Sehnenxanthome beim Patienten oder Nachweis dieser Befunde bei einem Verwandten 1. oder 2. Grades* oder DNA-basierter Nachweis einer LDL-R-Mutation, eines familiären Apo B-100-Defekts oder einer PCSK9- Mutation Gesamtcholesterin Mögliche FH als: Cholesterinspiegel gemäß Tabelle plus Myokardinfarkt in der Familienanamnese: < 50 Jahre bei Verwandten 2. Grades* < 60 Jahre bei Verwandten 1. Grades* oder Erhöhtes Gesamtcholesterin in der Familienanamnese: > 290 mg/dl (> 7,5 mmol/l) bei erwachsenen Verwandten 1. oder 2. Grades* > 260 mg/dl (> 6,7 mmol/l) bei Kindern oder Geschwistern < 16 Jahre LDL-C Kinder > 260 mg/dl (> 6,7 mmol/l) > 155 mg/dl (> 4,0 mmol/l) Erwachsene > 290 mg/dl (> 7,5 mmol/l) > 190 mg/dl (> 4,9 mmol/l) *Verwandte 1. Grades: Eltern, Geschwister, Kinder; Verwandte 2. Grades: Großeltern, Onkel, Tanten Kriterien verfügbar unter aufgerufen Oktober 2014

38 Dutch Lipid Clinic Network: Kriterien für die HeFH-Diagnose bei Erwachsenen Gruppe 1: Familienanamnese Punkte Gruppe 3: Körperliche Untersuchung Punkte Verwandte(r) 1. Grades mit bekannter frühzeitiger KHK*, oder 1 Sehnenxanthom 6 Verwandte(r) 1. Grades mit bekanntem LDL-C > 95. Perzentile nach Alter und Geschlecht, länderspezifisch Verwandte(r) 1. Grades mit Sehnenxanthom und/oder Arcus corneae, oder Kind(er) < 18 Jahre mit LDL-C > 95. Perzentile nach Alter und Geschlecht, länderspezifisch Gruppe 2: Klinische Anamnese Punkte Arcus corneae bei Personen < 45 Jahren 4 Gruppe 4: Biochemische Ergebnisse (LDL-C) Punkte > 325 mg/dl (> 8,5 mmol/l) mg/dl (6,5 8,4 mmol/l) mg/dl (5,0 6,4 mmol/l) mg/dl (4,0 4,9 mmol/l) 1 Patient leidet an frühzeitiger KHK* 2 Patient leidet an frühzeitiger zerebrovaskulärer oder peripherer vaskulärer Erkrankung* 1 Gruppe 5: Molekulargenetische Untersuchung (DNA-Analyse) Nachweis einer ursächlichen Mutation in den Genen LDLR, APOB oder PCSK9 Punkte 8 Gesicherte FH: Gesamtpunktzahl > 8 Wahrscheinliche FH: Gesamtpunktzahl 6 8 Mögliche FH: Gesamtpunktzahl 3 5 FH unwahrscheinlich: Gesamtpunktzahl < 3 *Frühzeitig definiert als <55 Jahre bei Männern und <60 Jahre bei Frauen Nordestgaard BG et al. Eur Heart J. 2013;34: