Neue Optionen und wesentliche Fortschritte im Hypercholesterinämie- Management

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1 Neue Optionen und wesentliche Fortschritte im Hypercholesterinämie- Management Prof. Dr. C. A. Schneider PAN Klinik Köln Herz Netz Köln Herzzentrum Uniklinik Köln Innere Medizin / Kardiologie

2 Mögliche Interessenskonflikte (Honorare für Studien, Vorträge und Beratungen) Actavis, Alere, Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Essex Pharma, Ferring, Lilly, Merck, MSD, Novo Nordisk, Novartis, Roche Diagnostics, Sanofi-Aventis, Takeda

3 KHK-Inzidenz pro 1000 Cholesterin und KHK-Inzidenz The Framingham Heart Study: Risiko bei Männern im Alter von Jahren innerhalb von 6 Jahren eine KHK zu entwickeln, in Abhängigkeit vom Serumcholesterin < >295 < 5,3 5,3-6,1 6,1-6,9 6,9-7,6 > 7,6 Serumcholesterin mg/dl mmol/l Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12

4 Kumulatives LDL Cholesterin und kardiale Ereignisse 500 mg/dl 200 mg/dl 130 mg/dl 80 mg/dl LDL 200 mg/dl für 1 Jahr -> 0,2 g/l Jahr X 35 Jahre = 7 g/dl Jahre From Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH: PCSK9: A convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res 50(Suppl):S172, 2009.

5 Cholesterol Treatment Trialists Collaboration - Metaanalyse II (2010) 26 Studien ca Patienten Pat./Studie Patientenjahre 4,8 Jahre/Pat. ca Ereignisse Kardiovaskuläre Ereignisse -22 % pro mmol/l LDL 22 % Risikoreduktion pro mmol (38,5 mg/dl) in 5 Jahren (Myokardinfarkt und Schlaganfall) Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration* Lancet 2010; 376:

6 Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from participants in 26 randomised trials Gesamtsterblichkeit! Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration* Lancet November 2010

7 CTT Analyse für Diabetiker aus 14 randomisierten Studien CTT Trialists Lancet 2008; 371: Pro mmol/l LDL Senkung (38 mg/dl)!

8 Proportionale Reduktion in der Ereignisrate (%) CTT Metaanalyse: Inzidenz schwerwiegender vaskulärer Ereignisse* und mittlere LDL-Cholesterinsenkung nach 1 Jahr Studien mit Statinen LDL-Cholesterinreduktion um 1 mmol/l (38,7 mg/dl) bewirkte über einen mittleren Zeitraum von 5 Jahren: Senkung der Gesamtmortalität um 12% Senkung der koronaren Mortalität um 19% Senkung der Ereignisse wie Myokardinfarkt und Schlaganfall um 21% ,5 1,0 1,5 2,0 Senkung LDL-Cholesterin (mmol/l) LDL-Senkung reduzierte vaskuläre Ereignisse * Kombinierte schwerwiegende koronare Ereignisse, tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfall, Revaskularisierung modifiziert nach: Baigent C et al., Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Lancet, 2005 Oct 8; 366(9493):

9 ESC/EAS Leitlinien Empfohlene Zielwerte für LDL-Cholesterin Patienten mit sehr hohem Risiko dokumentierte KHK, oder Diabetes Typ 2, oder Diabetes Typ 1, mit Endorganschäden, oder CKD (GFR <60 ml/min/1,73m 2 ), oder SCORE-Risiko 10% LDL < 70 mg/dl LDL < 1,8 mmol/l oder 50% LDL-Reduktion Patienten mit hohem Risiko SCORE-Risiko 5 % bis < 10%, oder prominente einzelne Risikofaktoren (z.b. familiäre Hypercholesterinämie oder ausgeprägte Hypertonie) LDL < 100 mg/dl LDL < 2,5 mmol/l Patienten mit moderatem Risiko SCORE-Risiko 1% bis < 5% LDL < 115 mg/dl LDL < 3,0 mmol/l modifiziert nach: European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) and Committees. Eur Heart J Jul;32(14):

10 Variabilität der Wirksamkeit der Statine (Voyager Trial (Meta-Analyse 37 Studien; Pat.)) -50% -15% Subotimale Antwort auf Statine (<15% LDL-C reduction) zwischen 3 und 13%. Karlson B.W. et al; EAS 2014, 82th Congress of the European Atherosclerosis Society, Madrid, Spain. May 31-Jun 3, 2014, Abstract: 585

11 Ezetimib/Atorvastatin bei primärer Hypercholesterinämie (Studiendesign) Besuch Teil I Screeningphase AUSWASCHPHASE und stabile Einstellung der Ernährung auf die NCEP-Step-I-Diät Teil II Phase vor der Randomisierung Teil III: Randomisierungsphase AKTIVE BEHANDLUNG PLUS ERNÄHRUNGSUMSTELLUNG (12 Wochen) RA Placebo N Ezetimib 10 mg D O Atorvastatin 10 mg M Ezetimib/Atorvastatin 10/10 mg I S Atorvastatin 20 mg I Ezetimib/Atorvastatin 10/20 mg ER Atorvastatin 40 mg U N Ezetimib/Atorvastatin 10/40 mg G Atorvastatin 80 mg Ezetimib/Atorvastatin 10/80 mg b Wochen -16 bis Q 1 Q 2 a Ausgangs-LDL-C: mg/dl (ca. 3,7 6,5 mmol/l) und Triglyceride 350 mg/dl (ca. 4,0 mmol/l). b Die randomisierte Zuweisung zu einer doppelblinden Behandlung erfolgte bei Besuch 4. Q 1 : erste Berechnung des qualifizierenden LDL-C-Werts; Q 2 : zweite Berechnung des qualifizierenden LDL-C-Werts; die Blutproben für Q 1 und Q 2 wurden im Abstand von mindestens 1 Woche entnommen. modifiziert nach: Ballantyne CM et al. Circulation May 20;107(19):

12 Mittlere Veränderung des direkten LDL-C zum Ausgangswert (%) Ezetimib/Atorvastatin bei primärer Hypercholesterinämie verglichen mit Atorvastatin Monotherapie (LDL-Senkung) 0 EZE/Atorva (mg) 10/10 Atorvastatin (mg) % *p < 0,01; 35% * 40% * 43% * 51% n.s. Mittlerer LDL-C-Ausgangswert: 182 mg/dl (ca. 4,7 mmol/l) in den Ezetimib/Atorvastatin-Gruppen (n = 255) 181 mg/dl (ca. 4,7 mmol/l) in den Atorvastatin-Gruppen (n = 248) EZE/Atorva - Ezetimib/Atorvastatin modifiziert nach: Ballantyne CM et al. Circulation May 20;107(19):

13 Mittlerer LDL-Wert (mg/dl) IMPROVE-IT: Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes LDL-C- und Lipidveränderungen Jahres Mittel LDL-C TC TG HDL-C Simvastatin 1,8 3,7 1,55 1,2 Ezetimib/Simvastatin 1,4 3,2 1,36 1,3 Δ in mmol/l -0,4-0,5-0,2 +0,02 Simvastatin 1,8 mmol/l* Ezetimib/Simvastatin 1,4 mmol/l* 40 Patienten unter Risiko Ezetimib/ Simvastatin 0,5 R Zeit seit Randomisierung (Monate) * medianer Durchschnitt über die Studienlaufzeit Simvastatin Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. NEJM DOI: /NEJMoa

14 Ereignisrate (%) IMPROVE-IT: Primärer Endpunkt Intent-to-treat (ITT) Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabler Angina koronare Revaskularisierung ( 30 Tage), nicht-tödlicher Schlaganfall 40 Simvastatin 34,7% Ereignisse 30 RRR: 6,4% p = 0,016 pectoris, 20 Ezetimib/Simvastatin 32,7% Ereignisse 10 HR 0,936 Cl (0,89, 0,99) Zeit seit Randomisierung (Jahre) 7-Jahres-Ereignisrate RRR: Relative Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse; HR: Hazard Ratio; CI: Konfidenzintervall; Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. NEJM DOI: /NEJMoa

15 IMPROVE-IT: Sicherheit ITT Kein statistisch signifikanter Unterschied bzgl. Karzinom, Muskel- oder Gallenblasen-assoziierten Ereignissen Simvastatin (N=9.077) Ezetimbin/ Simvastatin (N=9.067) p-wert ALT und/oder AST 3x ULN 2,3 % 2,5 % 0,43 Cholezystektomie 1,5 % 1,5 % 0,96 Gallenblasen-assoziierte UEs 3,5 % 3,1 % 0,10 Rhabdomyolyse* 0,2 % 0,1 % 0,37 Myopathie* 0,1 % 0,2 % 0,32 Rhabdomyolyse, Myopathie, Myalgie mit CK-Erhöhung* 0,6 % 0,6 % 0,64 Karzinom* (7-Jahres KM %) 10,2 % 10,2% 0,57 *Festgelegt durch das Clinical Events Committee; UEs: Unerwünschte Ereignisse; ULN: oberes Limit der Norm; KM: Kaplan-Meier. %=n/n über die Studiendauer. erstellt nach: Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. NEJM DOI: /NEJMoa

16 Ausblick I CETP- Hemmung

17 CETP-Hemmung bewirkt HDL-C-Erhöhung HDL CETP- Hemmung HDL-C-Erhöhung Nach Barter P. Eur Heart J Suppl. 2004;6(Suppl A): A19 A22.

18 CETP-Hemmer im Vergleich Veränderung der Lipidparameter in % Torcetrapib* 60 mg/d Dalcetrapib* 600 mg/d Anacetrapib 100 mg/d Evacetrapib 500 mg/d Pfizer* Roche MSD Lilly Ges.-chol LDL-C TG Apo B HDL-C Apo A Endpunktstudie Reveal 2017 Accelerate 2016 Cannon C, JAMA 2011;306:2153 * klinisches Entwicklungsprogramm von Torcetrapib und Dalcetrapib eingestellt

19 Ausblick PCSK9- Hemmung proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9;

20 M.Brown and J. Goldstein, Nobel Preis 1985 Copyright Bettmann/Corbis / AP Images)

21 A RECEPTOR-MEDIATED PATHWAY FOR CHOLESTEROL HOMEOSTASIS Nobel lecture, 9 December, 1985 by MICHAEL S. BROWN AND JOSEPH L. GOLDSTEIN

22 Hepatische LDL-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der LDL-Regulation proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9; 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76: Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48: Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106: AMGEN

23 PCSK9 reguliert die Expression der hepatischen LDL-Rezeptoren proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9; 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76: Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48: Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106: AMGEN

24 Antikörper blockieren die PSCK9/LDL-Rezeptor- Bindung und können LDL-Spiegel reduzieren proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9; 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76: Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48: Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106: Weniger PCSK 9- Mehr LDL Rezeptoren- Weniger LDL AMGEN

25 Verteilung der LDL-Werte (in %) Cohen JC, NEJM 2006;354:1264 Einfluss der PCSK9 Mutation auf LDL-Cholesterin und KHK Distribution of Plasma LDL Cholesterol Levels (Panel A) and Incidence of Coronary Events (Panel farbige amerikanische Bevölkerung B) among White Subjects, According to the Presence or Absence of a PCSK946L Allele Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 30 kein PCSK 46L Allel (N = 3.278) Anteil KHK (%) N = mit PCSK 46L Allel (N = 85) 8 4 N = Plasma LDL (mg/dl) 50. Percentil PCSK 46L Allel nein ja RRR KHK = 88% (p = 0,008)

26 Reduction of Low Density Cholesterol by Monoclonal Antibody Inhibition of PCSK9 Markteinführung 2015 Stein EA, Ann Rev Med 2014; 65:

27 European Medicines Agency

28 PCSK9 Studienprogramme Studienprogramme Phase III Alirocumab und Evolocumab Mono-Therapie Combi-Therapie (CV Risikopat.) Familiäre Hyperchol. Statin Intoleranz Langzeit Sicherheit & Efficacy Sekundärprävention Odyssey MONO Odyssey COMBO I Odyssey COMBO II Odyssey FH I Odyssey FH II Odyssey HIGH FH Odyssey ALTERNATIVE Odyssey LONG TERM Odyssey OUTCOMES Mendel-2 Laplace-2 Rutherford-2 (he) Tesla &Taussig (ho) Gauss-2 Descates Osler-2 Fourier

29 RUTHERFORD-2: Mittlere prozentuale LDL-C-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Zeitverlauf (Familiäre Hypercholesterinämie) Prozentuale LDL-C-Veränderung gegenüber Ausgangswert 20% 0 Placebo Q2W (N = 54) Placebo QM (N = 55) Evolocumab 140 mg Q2W (N = 110) Evolocumab 420 mg QM (N = 110) Ausgangs LDL unter Therapie 158 mg/dl -20% -40% Repatha -60% Evolocumab Q2W Evolocumab QM -80% Studienbeginn Woche 2.. Woche 8 Woche 10 Woche Raal FJ, et al. Lancet 2014; doi.org/ /s (14)

30 PCSK9 AK Alirocumab Praluent Patienteneinschluss: 10 mg Atorvastatin LDL > 100 mg/dl (2,6 mmol/l) Antikörper subkutan Alirocumab Roth EM, N Eng J Med 2012;367:

31 Alirocumab-Daten Effektivität (Effizienz) Prognose Sicherheit

32 Phase II Roth et al. (2012): Alirocumab und hoch vs. niedrig dosiertes Statin Studiendesign Parallelgruppen-Design, multizentrisch (USA), doppelblind, placebo-kontrolliert n=92 Patienten mit LDL-C 100 mg/dl ( 2,6 mmol/l) die bereits 7 Wochen mit Atorvastatin (10 mg) behandelt wurden Dosierung (Behandlungsdauer = 8 Wochen) alle 2 Wochen (Q2W) Alirocumab (150 mg s.c.) plus 10 mg oder 80 mg Atorvastatin/Tag oder alle 2 Wochen (Q2W) Placebo (s.c.) plus 80 mg Atorvastatin/Tag Screening-Phase und Run-In (7 Wochen) Behandlungs-Phase (8 Wochen) Alirocumab Placebo + Atorvastatin 80 mg (n=31) Alirocumab 150 mg Q2W + Atorvastatin 80 mg (n=30) Alirocumab 150 mg Q2W + Atorvastatin 10 mg (n=31) Follow-Up-Phase (8 Wochen) Studienende Woche E. M. Roth et al.: Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 367, (2012)

33 Durchschnittliche Reduktion (%) nach 8-wöchiger Behandlung gegenüber Ausgangswert Phase II Roth et al. (2012): Alirocumab und hoch vs. niedrig dosiertes Statin Die Behandlung mit Alirocumab führt zu einer positiven Beeinflussung aller untersuchter Lipidparameter. 10 LDL-C Non-HDL-C Apo B TC Lp(a) TG Apo Al HDL-C Placebo + Atorvastatin 80 mg Alirocumab + Atorvastatin 10 mg Alirocumab + Atorvastatin 80 mg E. M. Roth et al.: Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 367, (2012)

34 Phase III Moriarty et al. (2014): ODYSSEY ALTERNATIVE Effekt von Alirocumab bei Patienten mit Statinintoleranz Studiendesign Parallelgruppen-Design, randomisiert, doppelblind, aktiv-kontrolliert, multizentrisch, multinational Patienten mit Hypercholesterinämie (familiär oder nicht-familiär) und einem mittleren bis sehr hohen kardiovaskulären Risiko und bekannter Statinintoleranz* (SI) Dosierung: Alirocumab 75 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Ezetimib 10 mg oder Atorvastatin 20 mg Hochtitration der Alirocumab-Therapie auf 150 mg in Woche 12, wenn LDL-Level in Woche 8 > 70 mg/dl Randomisierung Behandlungs-Phase (24 Wochen) Alirocumab 75 mg SC Q2W + Placebo PO QD n=126 einfach-blinde Placebo Run-In-Phase Ezetimib 10 mg PO QD + Placebo SC Q2W n=125 Open Label Extension Atorvastatin 20 mg PO QD + Placebo SC Q2W n= Primärer Wirksamkeits- Endpunkt * Unfähigkeit 2 verschiedene Statine aufgrund muskulärer Beschwerden zu tolerieren, eines davon bereits in der geringsten Dosierung. P. M. Moriarty, Präsentation, AHA Chicago, November 2014 ( SC = subkutan

35 Anteil der Patienten (%), die nach 24-wöchiger Behandlung ihren LDL-C-Zielwert erreichten Phase III Moriarty et al. (2014): ODYSSEY ALTERNATIVE Effekt von Alirocumab bei Patienten mit Statinintoleranz Signifikant mehr SI-Patienten erreichen mit Alirocumab ihre individuellen LDL-C- Zielwerte* im Vergleich zu Ezetimib % % Alirocumab Ezetimib p < 0, p < 0, % 10 6% 0 Intent-to-treat (ITT) Analyse Baseline LDL-C: 191,1 und 194,2 mg/dl im Alirocumab- bzw. Ezetimib-Arm 0 On-treatment Analyse Baseline LDL-C: 188,8 und 195,3 mg/dl im Alirocumab- bzw. Ezetimib-Arm * Zielwerte: sehr hohes Risiko LDL-C < 70 mg/dl, hohes/moderates Risiko LDL-C < 100 mg/dl P. M. Moriarty, Präsentation, AHA Chicago, November 2014 (

36 Geschätzte Wahrscheinlichkeit muskulärer Ereignisse Phase III Moriarty et al. (2014): ODYSSEY ALTERNATIVE Effekt von Alirocumab bei Patienten mit Statinintoleranz 0.50 Weniger muskuläre Ereignisse mit Alirocumab im Vergleich zu Atorvastatin Cox model analysis: HR ALI vs ATV = 0.61 (95% CI: 0.38 to 0.99), nominal P=0.042 HR ALI vs EZE = 0.71 (95% CI: 0.47 to 1.06), nominal P=0.096 Atorvastatin Ezetimib Alirocumab Pre-defined category including myalgia, muscle spasms, muscular weakness, musculoskeletal stiffness, muscle fatigue. ALI, alirocumab; ATV, atorvastatin, EZE, ezetimibe. P. M. Moriarty, Präsentation, AHA Chicago, November 2014 ( Woche

37 Phase III Moriarty et al. (2014): ODYSSEY ALTERNATIVE Effekt von Alirocumab bei Patienten mit Statinintoleranz Sicherheit von Alirocumab im Rahmen placebo-kontrollierter Studien. % of patients Mean duration of treatment (weeks) Alirocumab (N=126) ODYSSEY ALTERNATIVE Double-blind Treatment Period Ezetimibe (N=124) Atorvastatin (N=63) Open Label Treatment Period Alirocumab (N=281) Pooled alirocumab Phase 2/3 placebocontrolled studies Alirocumab (N=2476) Placebo (N=1276) TEAEs 82.5% 80.6% 85.7% 55.9% 75.8% 76.4% TEAEs leading to discontinuation 18.3% 25.0% 25.4% 2.8% 5.3% 5.1% Any skeletal-muscle related TEAE 32.5% 41.1% 46.0% 13.9% 15.1% 15.4% Skeletal-muscle related TEAE leading to discontinuation 15.9% 20.2% 22.2% 1.4% 0.4% 0.5% Pre-defined category including myalgia, muscle spasms, muscular weakness, musculoskeletal stiffness, muscle fatigue. P. M. Moriarty, Präsentation, AHA Chicago, November 2014 (

38 Phase III Robinson et al. (2015): ODYSSEY LONG TERM Langzeitsicherheit von Alirocumab Studiendesign Parallelgruppen-Design, randomisiert, doppelblind, placebo-kontrolliert, multizentrisch, multinational Patienten mit oder ohne familiärer Hypercholesterinämie und LDL-C-Werten > 100 mg/dl bzw. > 70 mg/dl, je nach zugrundeliegendem Herzkreislauf-Risiko Dosierung zusätzlich zu maximal-tolerierter Statin-Therapie (± anderer lipidmodifizierender Therapie) Alirocumab 150 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Alirocumab-Placebo alle 2 Wochen (Q2W) Randomisierung Behandlungs-Phase (18 Monate) Alirocumab 150 mg SC Q2W n=1.553 Studienende Screening-Phase ( 3 Wochen) Follow-Up-Phase (8 Wochen) Alirocumab Placebo SC Q2W n= Woche 24 Woche Primärer Wirksamkeits-Endpunkt präspezifizierte Sicherheits-Analyse Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events, N Engl J Med 2015; 372: SC = subkutan

39 Mittlere LDL-C-Werte (mg/dl) Phase III Robinson et al. (2015): ODYSSEY LONG TERM Langzeitsicherheit von Alirocumab Die Behandlung mit Alirocumab (150 mg) führt über den gesamten Behandlungszeitraum zu einer robusten LDL-C-Reduktion. 80% der Patienten erreichen einen LDL-C-Wert von < 70 mg/dl ,9 mg/dl 123,0 mg/dl Placebo Alirocumab 60 48,3 mg/dl 53,1 mg/dl Woche Mittlere Behandlungsdauer: 65 Wochen in beiden Behandlungsarmen. 26.1% (405/1553 Alirocumab) und 25.6% (202/788 Placebo) haben zum Zeitpunkt der Analyse die 78 wöchige Behandlungs-Phase abgeschlossen. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events, N Engl J Med 2015; 372: Intent-to-treat (ITT) Analyse

40 Phase III Robinson et al. (2014): ODYSSEY LONG TERM Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) % (n) Patienten + maximal-tolerierter Statin-Therapie (± anderer LMT) Alirocumab (n=1.550) Placebo (n=788) TEAEs 78.6% (1218) 80.6% (635) Treatment-emergent SAEs 16.5% (255) 17.6% (139) TEAE leading to death 0.5% (7) 1.0% (8) TEAEs leading to treatment discontinuation 6.2% (96) 5.5% (43) Mittlere Behandlungsdauer: 65 Wochen in beiden Behandlungsarmen. 26.1% (405/1553 Alirocumab) und 25.6% (202/788 Placebo) haben zum Zeitpunkt der Analyse die 78 wöchige Behandlungs-Phase abgeschlossen. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events, N Engl J Med 2015; 372:

41 Phase III Robinson et al. (2014): ODYSSEY LONG TERM Nebenwirkungen von besonderem Interesse % (n) Patienten + maximal-tolerierter Statin-Therapie (± anderer LMT) Alirocumab (n=1.550) Placebo (n=788) Reaktionen an der Injektionsstelle 5,8% (90) 4,3% (34) Allgemeine allergische Reaktionen 9,0% (140) 9,0% (71) Alle kardiovaskulären Ereignisse 4,0% (62) 4,4% (35) Neurologische Ereignisse 4,2% (65) 3,9% (31) Neurokognitive Ereignisse 1,2% (18) 0,5% (4) Ophthalmologische Ereignisse 2,5% (38) 1,9% (15) Hämolytische Anämie 0 0 Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events, N Engl J Med 2015; 372:

42 Geschätzte Ereignis- Wahrscheinlichkeit Phase III Robinson et al. (2014): ODYSSEY LONG TERM post-hoc Analyse: kardiovaskuläre Ereignisse* Placebo + max-tolerierte Statin-Dosis ± anderer LMT Alirocumab + max-tolerierte Statin-Dosis ± anderer LMT Cox model analysis: HR = 0,46 (95% CI: 0,26 0,82) Nominaler p-wert = < 0, Placebo (n) Alirocumab (n) * Analog zu primärem Endpunkt der ODYSSEY Outcomes Studie: CHD death, Non-fatal MI, Fatal and non-fatal ischemic stroke, Unstable angina requiring hospitalisation. LMT, lipid-modifizierende Therapie J. Robinson, Präsentation (Zwischenauswertung), ESC Barcelona, September 2014 (

43 Zusammenfassung LDL Senkung reduziert das atherosklerotische Risiko linear zum erreichten LDL Wert bis zu einem LDL von ca. 50 mg /dl. Mittel der Wahl Statine Aufgrund der starken Variabilität LDL Kontrolle ratsam Ezetimib : Partner in der Kombi-Therapie

44 Zusammenfassung II PCSK9-Inibitoren Sehr starke LDL Senkung (-50-60%) s.c.injektion Gute Verträglichkeit Indikationen: Fam. Hypercholesterinäme (Apharese Ersatz?) Statin-Unverträglichkeit Nicht-ausreichende LDL Senkung Endpunkt-Daten 2017

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