terinämie und primärer gemischter Dyslipidämie, bisher jedoch nicht bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

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1 LDL-CHOLESTERINSENKUNG Neuer Schwung für ein altes Therapieprinzip? Neue Cholesterinsenker schicken sich derzeit an, die Lipiddebatten zu beleben. So lange man auf die definitiven Outcome-Daten zu den PCSK9-Hemmern wartet, wird weiter über Sinn und Unsinn von sehr tiefen LDL-Zielwerten gestritten werden. Die medikamentöse Lipidsenkung war in der internistischen Versorgung viele Jahre lang praktisch gleichbedeutend mit der Statintherapie. Fibrate und Nikotinsäurederivate blieben einigen wenigen Patienten in eng umschriebenen Ausnahmesituationen vorbehalten. Darüber hinaus gab es wenig, und nichts mit harter Evidenz. Das ändert sich gerade durch eine neue Substanzgruppe, die PCSK9-Hemmer. Hierbei handelt es sich um monoklonale Antikörper gegen das Eiweiß-Proprotein Convertase Subtilisin-Kexin (PCSK) Typ 9. (1). Seit Sommer 2015 sind die ersten beiden subkutan zu applizierenden PCSK9-Hemmer verfügbar. Evolocumab kann eingesetzt werden für Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder primärer gemischter Dyslipidämie zusätzlich zur diätetischen Therapie in Kombination mit Statin oder anderen Lipidsenkern, wenn der individuelle LDL-Zielwert anders nicht erreicht werden kann; außerdem als Monotherapie bei Statinintoleranz. Zugelassen ist Evolocumab außerdem für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ab zwölf Jahren (2). Die Zulassung für Alirocumab erfolgte bei primärer Hypercholes- terinämie und primärer gemischter Dyslipidämie, bisher jedoch nicht bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (3). Die starke LDL-Senkung, die durch die beiden verfügbaren PCSK9-Hemmer erreicht wird, ist in Studien mittlerweile gut belegt. Evolocumab wird im PROFICIO- Studienprogramm untersucht, das am Ende 20 Studien mit rund Patienten umfassen soll, darunter 14 Phase-III-Studien. Zu den Meilensteinstudien gehören die Studien DESCARTES, LA- PLACE-2 und OSLER 1+2 (4 6). Die Phase-III-Studien LA- PLACE-2 hat Evolocumab in Kombination mit einer Statintherapie moderater Intensität (Atorvastatin 10 mg, Simvastatin 40 mg oder Rosuvastatin 5 mg) beziehungsweise hoher Intensität (Atorvastatin 80 mg oder Rosuvastatin 40 mg) mit Placebo verglichen. Nach zwölf Wochen war in der Gruppe mit moderater Statintherapie das LDL von im Mittel 115 bis 124 mg/dl auf 39 bis 49 mg/dl gesunken, in der Gruppe mit hochintensiver Statintherapie sank das LDL von 89 bis 94 mg/dl auf 35 bis 38 mg/dl (5). In den randomisierten Open-Label- Studien OSLER 1+2 wurde gezeigt, dass der Effekt über 52 Wochen anhält (6). Alirocumab wird im ODYSSEY- Studienprogramm mit weltweit 15 Phase-III-Studien und rund Patienten geprüft. Die bisher größte ist die placebokontrollierte Doppelblindstudie ODYS- SEY LONG TERM mit maximal mit Statinen therapierten Patienten und dem Ausmaß der LDL- Senkung nach 24 Wochen als primären Endpunkt. Ergebnis: Im Interventionsarm fiel das LDL um 61 Prozent, in der Kontrollgruppe stieg es um 0,8 Prozent. Der mittlere LDL-Level in der Interventionsgruppe betrug nach 24 Wochen 48 mg/dl. Diese Studie lieferte auch Daten zum Effekt der Therapie nach 72 Wochen. Zu diesem Zeitpunkt lag das LDL in der Interventionsgruppe noch 52,4 Prozent unter dem Ausgangswert, der Effekt war also etwas rückläufig. Wurden Therapieabbrecher ausgeklammert, waren es 58,0 Prozent (7). Angesichts des enormen Ausmaßes der zusätzlichen LDL-Senkung LDL dient als Transportvehikel für die im Blutplasma wasser - unlöslichen Substanzen Cholesterin, Cholesterinester, Triglyceride, Fettsäuren und Phospholipide sowie von den fettlöslichen Vitaminen Vitamin E und A. Foto: picture alliance Zielwerte werden nicht erreicht: Nach den Ergebnissen des Dyslipidemia International Study II (DYSIS)-Registers erreichen mehr als 70 Prozent der Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko nicht den in den Leitlinien empfohlenen LDL-Cholesterin-Zielwert. Verbesserungspotenzial: Obwohl wir stetig das Bewusstsein für LDL-Cholesterin schärfen und uns sehr gute Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, haben wir auch in Deutschland eindeutig Verbesserungspotenzial, so DYSIS-Studienleiter Dr. med. Anselm Gitt. A 436 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft März 2016

2 wundert es nicht, dass bei den Experten derzeit eine gespannte Ruhe herrscht. Harte Outcome-Daten werden ab 2017 schrittweise erwartet. Gleichzeitig wird sich auch das Sicherheitsprofil der neuen Substanzklasse schärfen. Bei Alirocumab gab es in der ODYSSEY- LONG-TERM-Studie zwar keine Unterschiede in der Gesamtrate unerwünschter Wirkungen, wohl aber mehr Myalgien (5,4 versus 2,9 Prozent), neurokognitive Nebenwirkungen (1,2 versus 0,5 Prozent) und ophthalmologische Nebenwirkungen (2,9 versus 1,9 Prozent) (7). Bei Evolocumab war es in der OSLER-Studie ähnlich: Kein Unterschied bei schweren Nebenwirkungen, aber mehr wenn auch insgesamt wenige neurokognitive Ereignisse (6). Wie sieht es mit kardiovaskulären Endpunkten aus? Alles was dazu existiert, ist vorläufig und statistisch weich. Aber zumindest die Richtung scheint zu stimmen. In der (offenen) OSLER-Studie hatten nach elf Monaten 2,18 Prozent beziehungsweise 0,95 Prozent der Patienten kardiovaskuläre Ereignisse dies ist ein Unterschied von relativ 53 Prozent und absolut 1,23 Prozent zugunsten der PCSK9-Hemmung. Die number needed to treat (NNT) über elf Monate läge damit bei aller Vorsicht bei 81 (6). In der ODYSSEY-LONG-TERM- Studie mit Alirocumab kommt eine Post-hoc-Analyse auf Raten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse in Höhe von 3,3 beziehungsweise 1,7 Prozent (relativ 48 Prozent und absolut 1,6 Prozent weniger) (7). Auch mathematisch nähert man sich dieser Thematik. So wurde kürzlich eine erste Metaanalyse aus 24 Phase-II- und -III-Studien zu den PCSK9-Hemmern publiziert. Die maximale Studiendauer lag bei zwei Jahren. Die Sterblichkeit war bei Verum-Therapie um 55 Prozent geringer. Der Blick in die absoluten Zahlen mahnt dann allerdings, daraus noch nicht allzu viel abzuleiten: Es starben 0,31 Prozent der Patienten in den PCSK9-Armen und 0,55 Prozent in den Armen mit Vergleichstherapie. Die Daten zur kardiovaskulären Mortalität und zu den Myokardinfarkten gehen in dieselbe Richtung (8). LDL-Cholesterin: Wie weit trägt the lower the better? Sollten sich diese Zahlen bestätigen, dürften sich für kardiovaskuläre Hochrisikopatienten die Therapieempfehlungen ändern. Die Outcome- Daten der PCSK9-Studien sind aber auch aus einem anderen Grund spannend: Sie werden die Diskussionen um die LDL-Hypothese, die Zielwerte und um die Frage befeuern, ob the lower the better auch bei niedrigen LDL-Werten und unabhängig von der eingesetzten Substanzklasse gilt. Dieser weiterhin schwelende Streit geht zurück auf die 2013 publizierten Leitlinien zur Cholesterinsenkung der American Heart Association (AHA) und des American College of Cardiology (ACC) (9). Damit haben sich die US-Kardiologen von individuellen LDL-Zielwerten mehr oder weniger verabschiedet. Sie definieren stattdessen vier Patientengruppen, denen Statine mehr nutzen als schaden: Patienten mit manifester atherosklerotischer Erkrankung, Patienten mit einem LDL- Wert über 190 mg/dl, Diabetespatienten mit LDL- Werten von 70 mg/dl oder darüber und Menschen mit einem Zehn- Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse von wenigstens 7,5 Prozent nach einem neuen Scoring- System (ASCVD) und LDL-Spiegeln von wenigstens 70 mg/dl. Je nach Risikokonstellation werden dann Empfehlungen für eine intensive beziehungsweise weniger intensive Statintherapie ausgesprochen nicht aber individuelle Zielwerte vorgegeben. Die Begründung ist, dass die randomisierten Statin- Studien (fast) nie Zielwerte überprüft, sondern immer nur unterschiedlich intensive lipidsenkende Therapien verglichen hätten. Die Leitlinie beruft sich also letztlich auf die klinische Evidenz. In Europa wird das kritisch gesehen. So hat die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie in einer Stellungnahme die derzeitigen Zielwerte verteidigt (10). Die European Society of Cardiology (ESC) und die European Atherosclerosis Society (EAS) betrachten ihre Leitlinie aus 2011 weiterhin als praxistauglicher (11). Und auch innerhalb Nordamerikas erntet die AHA/ACC-Leitlinie Kritik unter anderem von den Kanadiern und von der American Association of Clinical Endocrinologists, die in ihrer 2015 aktualisierten Typ-2-Diabetes- Leitlinie den Schwenk der US-Kardiologen nicht mitgeht (12). Wie fügt sich die IMPROVE-IT- Studie in die Leitlinien? Kritiker der US-Leitlinie weisen vor allem auf zwei Punkte hin, an denen sich letztlich das gesamte Spektrum der Debatten um die Lipidsenkung kristallisiert. Da ist zum einen der Umgang mit Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko. Die ESC/EAS-Leitlinien geben dieser Gruppe ein LDL- Ziel von unter 70 mg/dl. Die US- Leitlinien empfehlen dagegen eine intensive Statintherapie ohne Zielwert. Sie sehen über die intensive Statintherapie hinaus keine zusätzliche Lipidsenkung vor. Das ist für eine streng auf Evidenz pochende Leitlinie insofern konsequent, als die Statine 2013 die einzige Substanzklasse waren, für die ein Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte nachgewiesen war. Der altersabhängige Anstieg des LDL-Cholesterinspiegels ist bei Frauen stärker ausgeprägt als bei Männern. Der Mittelwert im Alter zwischen 35 und 65 Jahren liegt bei Frauen bei 164 mg/dl und bei Männern bei 168 mg/dl. Um kosteneffektiv für Patienten und Anbieter zu sein, müssten die PCSK9-Hemmer etwa US-Dollar pro Jahr kosten. Diese Marge liegt deutlich unter den gegenwärtigen US-Herstellerpreisen für die beiden verfügbaren Medikamente. Darreichungsform als Nachteil? Der Einsatz von PCSK-Hemmern macht derzeit eine subkutane Applikation notwendig. Abhängig von Präperat und Therapieschema ist eine Injektion alle zwei bis vier Wochen vorgesehen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft März 2016 A 437

3 Das hat sich 2015 durch mit IM- PROVE-IT-Studie mit Ezetimib geändert, und vielleicht setzen die PCSK9-Hemmer ja bald noch eins drauf. In der IMPROVE-IT-Studie hat die Hinzunahme von Ezetimib zu Simvastatin bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten über einen Behandlungszeitraum von im Median sechs Jahren die Rate kardiovaskulärer Ereignisse von 34,7 auf 32,7 Prozent gesenkt, eine NNT über sechs Jahre von 50 beziehungsweise von 62,5, wenn der klassische kardiovaskuläre Endpunkt (Gesamtmortalität, schweres Koronarereignis, Schlaganfall) zugrunde gelegt wird (13). Die IMPROVE-IT hat ihre Verfechter und ihre Kritiker. Wer sie kritisch sieht, weist darauf hin, dass der Effekt der zusätzlichen Gabe von Ezetimib sehr überschaubar und die NNT entsprechend hoch ist. Wer wohlwollender ist, betont, dass Typ-2-Diabetiker mit einer absoluten Risikoreduktion über sechs Jahre von 5,5 Prozent (NNT 18) deutlich besser abschneiden (14), und dass der insgesamt begrenzte Effekt angesichts der begrenzten LDL-Senkung um zusätzlich etwa 24 Prozent nicht anders zu erwarten war. Das Entscheidende der Studie ist dieser Argumentation zufolge, dass erstmals überhaupt ein Nichtstatin einen Effekt auf harte Endpunkte gezeigt hat, womit erstens eine Option für jene zur Verfügung steht, bei denen das Statin alleine nicht reicht und zweitens zumindest indirekt die LDL-Hypothese und das the lower the better -Axiom gestützt wird. Grafisch veranschaulichen lässt sich das anhand einer berühmten Abbildung der Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators, bei der die randomisierten Statinstudien in einem Diagramm geplottet werden, das das Ausmaß der LDL-Senkung mit der koronaren Ereignisrate korreliert (15). Die IMPROVE-IT-Studie lässt sich hier linear einfügen und stützt so das Konzept der LDL-Zielwerte, wo auch immer die dann genau liegen. Man kann es auch anders ausdrücken: Die IMPROVE-IT-Studie lässt sich in die europäischen Leitlinien gut integrieren, in die US-Leitlinien passt sie im Moment nicht. Primärprävention: Es bleibt bei individueller Abwägung Nun geht es und ging es bei der Lipidsenkung nie nur um Hoch- und Höchstrisikopatienten, bei denen das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Statintherapie völlig unstrittig ist. Emotionaler diskutiert wird der Einsatz bei Patienten mit mittlerem und niedrigem Risiko in der Primärprävention. Denn mit der Neudefinition der Risikoklassen sorgt die US-Leitlinie für eine deutliche Ausweitung der Zielgruppe, für die Statine primärpräventiv infrage kommen. In den USA wären es zwölf Millionen Menschen (16). Unter europäischen Bedingungen ist die strittige Gruppe jene mit nur moderat erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (SCORE 1 Prozent bis < 5 Prozent). In dieses Risikoprofil fallen gemäß gängiger Berechnung Männer mittleren Alters fast automatisch, sobald sie mäßig erhöhte LDL-Werte haben bei normalem Blutdruck und Nikotinverzicht. Auslöser vieler Diskussionen war die 2012 publizierte CTT-Metaanalyse zur Statintherapie bei Niedrigrisikopatienten. Deren Kernaussage war, dass auch bei einem Fünf-Jahres-Risiko von unter zehn Prozent pro 1 mmol/l (39 mg/ dl) LDL-Reduktion elf von schwere kardiovaskuläre Ereignissen verhindert werden können; ein Nutzen, der alle bekannten unerwünschten Wirkungen deutlich übersteige, so die CTT (17). Italienische Wissenschaftler haben sich gesunde Menschen ab 65 Jahren separat angesehen, mit ähnlichem Ergebnis: Es besteht ein klarer Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse, allerdings bei einer mittleren Follow-up-Zeit von nur 1,5 Jahren kein Unterschied bei der Gesamtmortalität (18). Auch auf der anderen Seite der Nutzen-Risiko-Waage wurde analysiert. Seit der Rosuvastatin-Studie JUPITER aus dem Jahr 2008 gilt als unstrittig, dass Statine die Diabetesinzidenz erhöhen (3,0 gegenüber 2,4 Prozent) (19). Die aktuellste Metaanalyse hat das noch einmal präzisiert. Auf Basis von 14 randomisierten Studien in der Primärprävention wurde eine Erhöhung des Diabetesrisikos durch Statine um absolut 0,5 Prozent berechnet, eine number needed to harm von 200. Eine von fünf neuen Diabeteserkrankungen unter Statintherapie ist demnach Folge dieser Lipidsenker. Gleichzeitig war die Gesamtsterblichkeit um absolut 0,5 Prozent geringer. Auch der Anteil der Patienten mit erhöhten Transaminasen war in den Statingruppen um absolut 0,4 Prozent (NNH 250) höher als in den Kontrollgruppen. Was in dieser Metaanalyse nicht gefunden wurde, waren Unterschiede bei den Muskelschmerzen (20). Andere vermeintliche unerwünschte Wirkungen konnten dagegen bis heute nicht bestätigt werden, namentlich eine Erhöhung der Krebsinzidenz und negative Auswirkungen auf die Kognition. So sind die Cochrane-Analysten, die sich lange eher kritisch zur Primärprävention mit Statinen geäußert hatten, mittlerweile in der Tendenz positiver. In ihrer aktuellen Metaanalyse von Anfang 2013 konstatieren sie, dass bei 18 pro Patienten, die über fünf Jahre behandelt werden, ein kardiovaskuläres Ereignis vermieden wird, während kein erhöhtes Risiko für schwere Statine bei Frauen und Männern gleich stark wirksam, sowohl in der primären wie in der sekundären Prävention großer vaskulärer Ereignisse. Dies gilt für den gesamten Bereich des errechneten individuellen kardiovaskulären Risikos. Steigende Verordnungszahlen: Im Jahr 2013 wurden in Deutschland insgesamt 1,7 Millionen definierte Tagesdosen (DDD) von Statinen verordnet. An der Spitze der Verordnung steht Simvastatin, der Hauptanteil des Zuwachses entfällt auf Atorvastatin. Erhebliche Unterschiede in der Pharmakokinetik sind für das Interaktionspotenzial der Statine von großer Bedeutung. Darauf ist insbesondere bei Komedikationen zu beachten, um das Risiko einer Statin-induzierten Myopathie zu minimieren. A 438 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft März 2016

4 UAW und spezifisch Krebserkrankungen nachweisbar sei (21). Fünf Jahre Therapie, zwanzig Jahre Nutzen? Weitgehend kollabiert scheint die These, wonach Statine das Gedächtnis schädigen. Diese Sorge hatte 2012 in den USA zu einer Erweiterung der Warnhinweise geführt. Im Gefolge fanden sich weder in einer Metaanalyse von über 50 randomisierten und nicht-randomisierten Studien noch in einer Analyse von 25 placebokontrollierten Studien Hinweise für Gedächtnisprobleme (22, 23). Und in der mit Big Data-Technik gut ausgestatteten hausärztlichen Datenbank in Großbritannien zeigte sich, dass zwar in den ersten 30 Tagen nach Beginn einer Statintherapie vermehrt Gedächtnisstörungen diagnostiziert werden. Das galt aber auch für andere Lipidsenker. Und da die Gedächtnisstörungen jenseits der 30 Tage nicht mehr nachweisbar waren, gehen die Autoren von einem Bias aus (24). Die neuesten Daten kommen paradoxerweise von der ältesten der großen primärpräventiven Statinstudien, der 1995 publizierten WOSCOPS-Studie. Die Zeitschrift Circulation hat jetzt deren zuvor schon auf Konferenzen auszugsweise vorgestellte 20-Jahres-Daten veröffentlicht (25). Demnach ist der Effekt der damals fünfjährigen Behandlung mit 40 mg Pravastatin bei eher jungen Männern (45 bis 64 Jahre zu Studienbeginn) noch heute signifikant nachweisbar. Obwohl die Mehrheit der Patienten sowohl der Verum- als auch der Placebo-Gruppe nach Studienende keine Statine mehr einnahm, ist die Gesamtmortalität im ehemaligen Pravastatin-Arm nach 20 Jahren um signifikante 13 Prozent geringer (in absoluten Zahlen 34,7 versus 38,0 Prozent). Bei der kardiovaskulären Todesrate sind es relativ 21 Prozent weniger. Literatur im Internet: oder über QR-Code. Philipp Grätzel Foto: picture alliance Foto: Fotolia/Christoph Burgsted Foto: Fotolia/krishnacreations Mehr zum Thema Kardiovaskuläre Erkrankungen Unter kardiologie.aerzteblatt.de bietet das Deutsche Ärzteblatt aktuelle Informationen zu Aspekten der Kardiologie Arteriosklerose Die Pathogenese der Arteriosklerose ist Gegenstand fortdauernder Forschung und nicht vollständig geklärt. Mit Hilfe des immer detaillierteren Verständnisses der biochemischen Vorgänge in und zwischen Zellen sowie von histologischen Befunden der Gefäßwände versucht man, den Ablauf aufzuklären. Aktuelle Studien: Hypertonie Nach Angaben der Deutschen Hochdruckliga werden 45 Prozent der Todesfälle bei Männern und 50 Prozent der Todesfälle bei Frauen durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursacht, welche mit arterieller Hypertonie in Zusammenhang stehen. Die Inzidenz der kardiovaskulär bedingten Todesfälle hängt annähernd linear von der Höhe des Blutdrucks ab. Aktuelle Studien: Cholesterin Auf der Hypothese, dass ein hoher Blut-Cholesterinspiegel eine kausale Rolle bei der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen spielt, basiert ein wesentliches Element der Prävention. Sie führte zur Verbreitung cholesterinreduzierter Lebensmittel sowie zur routinemäßigen Verordnung von Cholesterinsenkern. Aktuelle Studien: KARDIOLOGIE.AERZTEBLATT.DE Das Deutsche Ärzteblatt bietet auf seinen Internetseiten vielfältige Informationen aus verschiedenen Fachgruppen wie zum Beispiel der Kardiologie. Mit kardiologie.aerzteblatt.de hat dieses Fachgebiet eine eigene Startseite. Hier können sich die Leserinnen und Leser über aktuelle Studien aus verschiedenen internationalen medizinischen Fachzeitschriften informieren, Originalarbeiten aus der medizinisch-wissenschaftlichen Redaktion des Deutschen Ärzteblattes abrufen und das Supplement Perspektiven der Kardiologie lesen. Zudem sind die aktuellen Stellenangebote aus dem Fachgebiet Kardiologie aufgelistet. Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft März 2016 A 439

5 LITERATURVERZEICHNIS HEFT 10/2016, ZU: LDL-CHOLESTERINSENKUNG Neuer Schwung für ein altes Therapieprinzip? Neue Cholesterinsenker schicken sich derzeit an, die Lipiddebatten zu beleben. So lange man auf die definitiven Outcome-Daten zu den PCSK9-Hemmern wartet, wird weiter über Sinn und Unsinn von sehr tiefen LDL-Zielwerten gestritten werden. LITERATUR 1. Lopez D: Drug News Perspect 2008; 21: Fachinformation Repatha 140 mg; Amgen; Stand Juli Fachinformation Praluent 75 mg/150 mg; Sanofi; Stand September Blom DJ, et al.: N Engl J Med 2014; 370: Robinson JG, et al.. JAMA 2014; 311: Sabatine MS, et al.: N ENgl J Med 2015; 372: Robinson JG, et al.: N Engl J Med 2015; 372: Navarese EP, et al.: Ann Intern Med 2015; 163: Stone NJ, et al.: J Am Coll Cardiol 2014; 63: Gohlke H, et al.. Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie zu den neuen US-Leitlinien zur Verminderung des Atherosklerose-Risikos mittels lipidsenkender Therapie dgk.org/files/2014_stellungnahme_lipidtherapie.pdf 11. Reiner Z, et al.: European Heart Journal 2011; 32: Handelsman Y, et al.: Endocrine Practice 2015; 21 (suppl 1): Cannon CP, et al.: N Engl J Med 2015; 372: Giugliano RP, et al.: ESC 2015; 30. August 2015; Session Clinical trial Update I; Abstract Baigent C, et al.: The Lancet 2005; 366: Pencina MJ, et al.: N Engl J Med 2014; 370: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet 2012; 380: Savarese G, et al.: J Am Coll Cardiol 2013; 62: Ridker PM, et al.: N Engl J Med 2008; 359: Finegold JA, et al.: Eur J Prev Cardiol 2014; 21: Taylor F, et al.: Cochrane Database Syst Rev 2013; CD Richardson K, et al.: Ann Intern Med 2013; 159: Ott BR, et al.: J Gen Intern Med 2015; 30: Strom BL, et al..: JAMA Intern Med 2015; 175: Ford I, et al.: Circulation 2016; 10. Februar 2016; DOI: /CIRCULATIO- NAHA A 5 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft März 2016