Aus der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie. des Universitätsklinikums Würzburg

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1 Aus der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie des Universitätsklinikums Würzburg Direktor: Professor Dr. med. Christoph-Thomas Germer Surveillance des Barrett-Ösophagus Vergleich konservative Therapie versus Anti-Reflux-Operation Inaugural - Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Julius-Maximilians-Universität Würzburg vorgelegt von Simon Ulrich Jäger aus Wasserburg am Inn Würzburg, Januar 2009 I

2 Referent: Professor Dr. med. Dr. rer. nat. Martin Fein Koreferent: Professor Dr. med. Michael Scheurlen Dekan: Professor Dr. med. Matthias Frosch Tag der mündlichen Prüfung: 21. Oktober 2009 Der Promovend ist Arzt. II

3 Gewidmet meinen Eltern Maritta und Josef Jäger III

4 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Historische Aspekte des Barrett-Ösophagus Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) und ihre Manifestationen Pathogenese Klinik Therapie Barrett-Ösophagus Beschreibung der pathologischen Entität Histologie des Barrett-Ösophagus Die Metaplasie-Dysplasie-Adenokarzinom-Sequenz Epidemiologie des Barrett-Ösophagus und des ösophagealen Adenokarzinoms Überwachung und Therapie Fragestellungen in dieser Arbeit Patienten und Methoden Datenaufnahme Diagnostik Endoskopie Histologie Funktionsdiagnostik Statistische Analyse Benutzte Software Ergebnisse Patientenkollektiv Anti-Reflux-Operationen Medikation Ösophagitis Verlaufsentwicklung des Barrett-Ösophagus Überblick Patienten mit Dysplasie ( = intraepitheliale Neoplasie) Patienten mit Adenokarzinom Regression des BE EAPC I

5 3.7. Ösophageale Refluxsymptome Beschwerdebild nach Therapiemodalität Zusammenhang der Beschwerden mit der Ausdehnung des BE Extra-ösophageale Symptome Funktionsdiagnostik Prä-operative Daten Post-operative Daten Vergleich der post-operativen Funktionsdiagnostik in Patienten mit aktuellem BE mit den post-operativen Funktionsdaten der Patienten ohne aktueller Barrett-Diagnose Begleiterkrankungen Diskussion Charakterisierung des Patientenkollektivs Medikation Ösophagitis Charakterisierung des Barrett-Ösophagus Progression des BE Barrett-Rezidive nach vormaliger Rückbildung zum Plattenepithel Regression des BE Verlauf nach Ablation des BE mittels EAPC Refluxsymptomatik Extra-ösophageale Symptome Zusammenfassung Abkürzungen Literaturverzeichnis...68 II

6 1. Einleitung 1. Einleitung 1.1. Historische Aspekte des Barrett-Ösophagus Der Begriff Barrett-Ösophagus (im Folgenden abgekürzt BE, für Barrett s Esophagus) hat eine bewegte Geschichte hinter sich. Mehrmals hat sich seine Bedeutung gewandelt, und sein Namensgeber Norman Barrett ist nur einer derjenigen, die bedeutende Beiträge zu seiner Erforschung beisteuerten. Wilder Tileston trägt schon im Jahre 1906 Autopsieberichte zu Ulcera des Ösophagus zusammen [1]. Er vermutet in seiner Arbeit bereits, dass eine Sphinkter-Insuffizienz und der Reflux von Magensaft die Ursache der Ulcera sind. Er beschreibt auch die Ähnlichkeit der Läsionen mit Magenulcera. Einen ersten Meilenstein setzt Allison 1948 mit der Veröffentlichung Peptic ulcer of the esophagus. Er definiert die Refluxösophagitis, erörtert ihren natürlichen Verlauf, den Sphinktermechanismus der Cardia und die Gleit- und paraesophagealen Hernien. Er verwendet den Begriff heterotopic gastric mucosa sowohl für Inseln von Zylinderepithel im Ösophagus als auch für Zylinderepithel, das in Kontinuität mit der distal gelegenen Magenschleimhaut liegt. Dadurch wird die Existenz eines mit Zylinderepithel ausgekleideten Ösophagus angedeutet [2]. Im Gegensatz dazu vertritt Norman Barrett zwei Jahre später noch die Meinung, die Ulcera lägen in einem tubulären Magenabschnitt, der aufgrund eines kongential verkürzten Ösophagus durch das Zwerchfell in den Thorax hochgezogen wurde [3]. Er verwirft außerdem Allisons Ansicht, dass die Ulcera in heterotoper Magenschleimhaut auftreten und unterscheidet sein Ulkus von den Ulcera, die im Rahmen einer Ösophagitis im mehrschichtigen Plattenepithel zu finden sind. Bosher und Taylor [4] finden im distalen Ösophagus Magenschleimhaut ohne Parietalzellen, die über einer Wand liegt, die histologisch anhand der typischen submukösen Drüsen als ösophageal bezeichnet werden muss. In Übereinkunft mit diesen Beobachtungen widerlegen Allison und Johnstone 1953 Barretts These. Barretts tubulärer Magen ist in Wirklichkeit ein mit Zylinderepithel bekleideter Abschnitt des Ösophagus, der distal der Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze liegt. Das Zylinderepithel unterscheidet sich von der Magenschleimhaut durch die geringe Anzahl an Parietalzellen und das Vorkommen von Becherzellen. Die Autoren bezeichnen die Schleimhaut aber dennoch als gastric mucosa und geben dieser pathologischen Entität den 1

7 1. Einleitung Namen Barrett s esophagus [5]. Ab 1957 erkennt auch Barrett seine Misskonzeption und schließt sich Allisons Theorie an [6]. Durch den amerikanischen Chirurgen Hayward erfährt der Begriff des BE im Jahr 1961 eine Umdeutung. Bis zu 2 cm Zylinderepithel in der distalen Speiseröhre gelten nun als physiologisch. Erst darüber hinaus wird es als pathologische Veränderung angesehen und nur dann spricht man von einem BE [7]. Im Jahr 1976 veröffentlicht Paull eine bedeutende Arbeit [8], in der er drei epitheliale Subtypen im BE beschreibt. Seine histologische Klassifizierung gilt nur für Läsionen die endoskopisch länger als 3 cm sind - gemäß der damalig vorherrschenden Meinung. Kürzere Segmente werden damals nicht biopsiert. Reid kann 1987 zeigen, dass nur einer von Paulls Epitheltypen, das specialized epithelium (eine ganze Reihe Synonyme werden heute verwendet: intestinal metaplasia (intestinale Metaplasie), specialized intestinal epithelium, inkomplette Metaplasie), über die Dysplasie zum Adenokarzinom fortschreitet [9]. In den frühen neunziger Jahren beginnt Spechler auch Areale zu biopsieren, die eine geringere Ausdehnung als 2 cm haben. In seiner Veröffentlichung von 1994 führt er den short-segment BE ein, da er auch in kürzeren Barrett-Segmenten sehr wohl Bereiche mit intestinaler Metaplasie findet [10]. Seither müssen die kürzeren Segmente gleichermaßen als präkanzeröse Läsionen betrachtet werden. Einige Autoren benutzen heute darüber hinaus den Begriff des mikroskopischen BE. Dabei zeigt das Biopsat eines endoskopisch unauffälligen Bereiches in der histologischen Untersuchung eine intestinale Metaplasie [11] Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) und ihre Manifestationen Man spricht von einer GERD (im amerikanischen Englisch: gastro-esophageal reflux disease), wenn ein gesteigerter gastroösophagealer Reflux zu einer signifikanten Minderung der Lebensqualität oder zu einem erhöhten Risiko für organische Komplikation führt. Zur GERD werden die nicht-erosive Refluxkrankheit (NERD), die erosive Ösophagitis verschiedener Schweregrade (ERD), der BE und extra-ösophageale Manifestationen gezählt [11] Pathogenese Als ursächlich für die Entstehung der Refluxkrankheit gilt das Zusammenspiel mehrerer Faktoren: 2

8 1. Einleitung a. Insuffizienz des unteren ösophagealen Sphinkters ( LES = lower esophageal sphincter) Der LES hat eine Länge von 3-4 cm und beginnt etwa 37 cm distal der Reihe der Schneidezähne. Er bildet eine Verstärkung in der Wandung aus glatter Muskulatur. Neben dem intraabdominellen Abschnitt gehören auch die 1-2 cm oralwärts des Hiatus diaphragmaticus zum Sphinkter [12]. Ein zu geringer Ruhedruck spielt aber wohl nur bei schwerer Reflux-Erkrankung oder bei der Sklerodermie eine bedeutende Rolle [13]. b. Transiente Relaxierung des LES Nach der Vorstellung von Dent et al. tragen zum Ablauf einer transienten Relaxation des LES folgende Mechanismen bei: Dehnung der Magenwand MageMaMagenwnad Transiente Relaxation des LES Inhibierung der Muskulatur des Hiatus diaphragmaticus Sphinkter relaxiert Kontraktion der longitudinalen Muskulatur des Ösophagus Starke vorübergehende Dehnung des Anti-Reflux- Mechanismus Prädisposition für Reflux - Dehnung -? Körperposition -? andere Faktoren Gastro-ösophagealer Reflux Prädisposition für Reflux - Nahrung gedehnter Magen - Lockerung des Hiatus - Hiatushernie Abbildung 1.1. Schema zur Entstehung des gastro-ösophagealen Reflux, modifiziert nach Dent et al. Eine große Anzahl an Studien belegt, dass transiente LES Relaxationen das entscheidende Ereignis für das Stattfinden von gasförmigem oder flüssigem Reflux sind. Sie sind eine physiologische Aktion, mit der sich der Magen von überschüssigem Gas befreit. Die meisten Refluxepisoden erfolgen während länger anhaltenden Relaxationen. Die Frequenz dieses Tonusverlustes ist bei Refluxpatienten nicht notwendigerweise erhöht. Bekannt sind weiterhin so genannte uneventful relaxations, bei denen keine simultane ph-wert-senkung im Ösophagus registriert wird [14]. 3

9 1. Einleitung c. Hiatus diaphragmaticus Ist der diaphragmale Hiatus regelrecht um den LES-Bereich geschlungen, leistet er einen signifikanten Beitrag zum Anti-Reflux-Mechanismus. Besonders wichtig ist dieser Anteil während der Inspiration und wohl auch bei der Adipositas. Dent et al. unterscheiden dabei eine bloße Lockerung der Zwerchfell-Muskulatur von der Hiatushernie, bei der der diaphragmale Hiatus und der LES anatomisch nicht mehr überlappen [14]. d. Die Clearance des Ösophagus Die mechanische Selbstreinigung durch eine regelrechte Peristaltik und die chemische Reinigung durch das Schlucken von Speichel ermöglichen die Neutralisation und Entfernung von Refluxflüssigkeit aus dem Magen. Nikotin führt zu einer Hyposalivation und setzt so die Clearance herab [13]. e. Adipositas Fettleibigkeit trägt wahrscheinlich aufgrund des erhöhten intraabdominellen Drucks zum Reflux bei. Das Risiko für eine GERD, aber auch für die ERD und das EAC steigt mit zunehmendem Übergewicht [15]. f. Essen übergroßer Mahlzeiten Dies führt zur Überblähung der Magenwand und damit zur Aufweitung der LES-Region, was den Reflux begünstigt. g. Schwangerschaft Neben dem angestiegenen intraabdominellen Druck durch die Raumforderung des Uterus werden auch hormonelle Einflüsse vermutet, da Progesteron eine Sphinkter-relaxierende Wirkung zeigt. 50% der Schwangeren im 3. Trimenon leiden an Refluxbeschwerden [13]. h. Helicobacter pylori-infektion Eine Besiedelung mit H. pylori ist in Individuen mit oder ohne GERD etwa gleich häufig [16]. O Connor berichtet in dieser Studie, dass in etwa 40% der Patienten mit GERD eine H. pylori nachgewiesen werden konnte. Eine H. pylori-assoziierte atrophische Gastritis kann zu einer deutlichen Reduktion der Säureproduktion im Magen führen. Unter diesen Verhältnissen führt eine mangelhafte Sphinkterkompetenz dann nicht unbedingt zur Refluxerkrankung. Es lässt sich der Schluß 4

10 1. Einleitung ziehen, dass durch die heutzutage weitaus häufiger durchgeführte Eradikationstherapie die Säure-Produktion im Alter besser erhalten ist [14]. Der Rückgang der H. pylori-assoziierten atrophischen Gastritis wäre damit mit der zunehmenden Häufigkeit der Reflux-Erkrankung in Zusammenhang zu bringen. i. Medikamente Die Einnahme von Anticholinergika, ß-Agonisten, α-blockern, Theophyllin, Nitropräparaten, Calcium-Antagonisten und auch Opiaten kann den gastro-ösophagealen Reflux begünstigen [13] Klinik a. Klassische Refluxsymptome Dazu zählen das Sodbrennen ( heartburn ), starker Speichelfluss ( water brash ), Regurgitation (umfasst saures und nicht-saures Aufstoßen) und nicht-kardiale Thoraxschmerzen. Eine Studie von Richter und eine nationale Umfrage der Gallup Organization schätzen, dass 25-40% der gesunden erwachsenen Amerikaner mindestens einmal pro Monat GERD-Symptome haben, klinisch manifest am häufigsten durch Sodbrennen. Ebenso leiden 7-10% der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten täglich an diesen Symptomen [17, 18]. Eine Aerophagie, also das Schlucken von Luft, mit dem Ziel durch den alkalischen Speichel das Refluat in den Magen zurückzutransportieren, ist bei vielen GERD-Patienten habituell zu beobachten. Es kann das Bloating und die Flatulenz besonders bei Patienten nach einer Fundoplicatio verstärken [19]. b. Extra-ösophageale Symptome Es können chronischer Husten, Asthma bronchiale und eine Laryngitis auftreten, mit Heiserkeit besonders am Morgen [11]. Auch sind Zahnschmelz-Arosionen durchaus eine häufige Folge des Refluxes [20]. Die Ätiologie dieser Beschwerden sollte mittels einer Probetherapie mit PPI ergründet werden. Eine Linderung der Symptomatik spricht dabei für eine Reflux-induzierte Genese. c. Alarmsymptome Die im Folgenden genannten Beschwerden erfordern immer eine Abklärung mittels Endoskopie [21]: 5

11 1. Einleitung Tabelle 1.1. Alarmsymptome für das Vorliegen eines Ösophagus-Karzinoms Alarmsymptome - Blutung - Hämatemesis - Gewichtsverlust - Odynophagie - Dysphagie - Anämie d. Erosive Refluxkrankheit (Refluxösophagitis) Die Schwere der Symptome korreliert dabei schlecht mit dem endoskopischen Befund. Dieser kann z.b. nach der Klassifikation von Savary und Miller eingeteilt werden [22]: Tabelle 1.2. Klassifikation der Ösophagitis nach Savary und Miller Stadium Beschreibung 0 Endoskopisch normal erscheinende Mukosa bei pathologischem Reflux (jedoch mit abnormer Histologie) I Einzelne, nicht konfluierende Schleimhauterosionen in erythematöser Schleimhaut II Konfluierende, doch nicht zirkuläre Schleimhautläsionen mit Erosion III Zirkuläre, erosive Schleimhautläsionen IV Komplikationen wie Ulzera, Strikturen oder BE Es existieren weitere Klassifikationen wie die MUSE-Stadien (Metaplasie, Ulkus, Stenose, Erosion) und die Los Angeles Klassifikation (Ausdehnung der Schleimhautläsionen, A-B-C- D) Therapie a. Konservative Therapiemöglichkeiten Patienten mit GERD sollten eine Reihe an Maßnahmen ergreifen, um ihre Refluxbeschwerden zu reduzieren. Dazu zählen laut Shaheen et al. [21]: 6

12 1. Einleitung Tabelle 1.3. GERD: nicht-medikamentöse Maßnahmen Konservative Maßnahmen bei GERD: - Schlafen/Ruhen mit erhöhtem Kopfteil - Vermeiden der Nahrungsaufnahme kürzer als 4 Stunden vor dem Zu-Bett-Gehen - Vermeiden von großen Mahlzeiten und Schokolade - Vermeiden von Koffein-haltigen Nahrungsmitteln - Vermeiden von Pfefferminze - Vermeiden von fettigen Speisen - Einstellen des Zigarettenrauchens - Gewichtsreduktion, falls Übergewicht besteht b. Säuresuppression bei GERD Die Einhaltung der oben aufgeführten Verhaltensweisen sollte nicht als Voraussetzung für den Beginn einer medikamentösen Therapie gelten. Belegt ist mittlerweile, dass die Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI) den H 2 -Blockern in ihrer Wirksamkeit überlegen sind [23]. Für die NERD und die ERD sollten zur Primärtherapie daher Medikamente aus dieser Stoffgruppe herangezogen werden (Rabeprazol, Esomeprazol, Omeprazol, Pantoprazol oder Lansoprazol). Bei der NERD und ERD sollte die vom jeweiligen Hersteller empfohlene Standarddosis über 4 Wochen gegeben werden. Bei Therapieversagen wird die Dosis verdoppelt. Persistieren die Beschwerden weiterhin, sollte sich eine 24-Stunden-pH-Metrie anschließen. Mit dieser kann zwischen einem nächtlichen Säuredurchbruch (Therapie erfolgt dann mit gesplitteter PPI- Dosis und H 2 -Blockern) oder einen hypersensitiven Ösophagus unterschieden werden [24]. Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen empfiehlt in ihrer Leitlinie nach einer Phase der Akuttherapie mit PPI ein behandlungsfreies Intervall einzulegen. Dann sollte auf eine bedarfsadaptierte PPI-Dosis alle 2-3 Tage umgestellt werden. c. Anti-Reflux-Operation Kandidaten für eine Operation sind Patienten, die keine schwerwiegenden Komorbiditäten aufweisen und deren Refluxsymptome mit PPI kontrolliert werden können [25]. Außerdem gelten als Indikationskriterien eine nachgewiesene Medikamentenunverträglichkeit und Beschwerden wie Aspiration oder Regurgitation, die trotz angemessener medikamentöser 7

13 1. Einleitung Therapie nicht kontrolliert werden können. Der Patientenwunsch wird als relative Indikation anerkannt [11]. Das Standardverfahren ist die laparoskopische Fundoplicatio nach Nissen. Präoperativ sollte eine Kontrast-Ösophagographie, eine ÖGD mit Biopsien, eine Manometrie, und eine 24-Stunden-pH-Analyse durchgeführt werden. Signifikante Verkürzungen des Ösophagus oder eine schwere Dysplasie sind Kontraindikationen für eine laparoskopische Fundoplicatio. Bei der Nissen-Operation findet ein großer, intraösophagealer Bougie Verwendung. Die anteriore und die posteriore Funduswand werden derart um den abdominalen Ösophagus geschlungen, dass sie sich an der rechts lateralen Seite des Ösophagus treffen. Dies erfordert eine komplette Mobilisation des Fundus [26]. Oft erfolgt gleichzeitig eine Hiatoplastik, mit der eine bestehende Hiatushernie reponiert wird. Die Antireflux-Operation zeigt gute Langzeit-Ergebnisse im Hinblick auf die Symptomkontrolle. Nach 10 Jahren sind 90% der Patienten symptomfrei und nur eine Minderheit nimmt PPI ein [27] Barrett-Ösophagus Beschreibung der pathologischen Entität Durch chronischen gastroduodenalen Reflux kommt es zu einer Schädigung des mehrschichtigen Plattenepithels der distalen Speiseröhre, die in eine Zylinderepithel- Metaplasie (CLE, columnar-lined esophagus) münden kann. Diese Schleimhautveränderung gleicht in der endoskopischen Untersuchung der Magenschleimhaut und führt dadurch zu einer Verlagerung der Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze (Z-Linie) vom gastroösophagealen Übergang nach oralwärts. Neben zirkumferenten Läsionen zeigen sich häufig irreguläre Zungen. Die Diagnose eines BE kann letzten Endes aber nur mittels systematischer, mehrfacher Biopsie dieses Areals gestellt werden [28], da drei histologische Subtypen der Metaplasie existieren, die endoskopisch nicht unterscheidbar sind. Vor diesem Hintergrund wurde auch ein neuer Terminus vorgeschlagen: ESEM ( endoscopically-suspected endothelial metaplasia ) der verwendet werden soll, solange die histologische Diagnose noch aussteht. Im Gegensatz zur angelsächsischen und europäischen Literatur verlangt die British Society of Gastroenterology (BSG) keinen Nachweis von intestinaler Metaplasie. Ihr genügt eine ESEM für die Diagnose BE, steht aber mit dieser Interpretation alleine [29]. Die Prag C & M Kriterien, benannt nach dem Ort der ersten Präsentation während der United European Gastroenterology Week (UEGW) 2004, sind eine neue Klassifikation des BE. C 8

14 1. Einleitung steht für die zirkumferenzielle (circumferential) und M für die maximale Ausdehnung der Metaplasie. Diese hat eine hohe Validität für die endoskopische Beurteilung der Länge des sichtbaren metaplastischen Segments [30]. Nach wie vor gebräuchlich ist aber ebenso die Einteilung in den Long-Segment-Barrett- Esophagus (LSBE) mit einer Länge > 3 cm und in den Short-Segment-Barrett-Esophagus (SSBE), der definitionsgemäß kürzer als 3 cm ist. Abb Barrett-Ösophagus in der Ösophago-Gastroskopie Histologie des Barrett-Ösophagus Die als erstes entstehende histologische Veränderung der ösophagealen Schleimhaut wird kardiale Mukosa ( cardiac mucosa ) genannt. Über weitere genetische Veränderungen kann sie entweder in die so genannte oxyntokardiale Schleimhaut ( gastric fundic-type epithelium, intestinale Metaplasie Typ I ) mit Parietalzellen differenzieren, die stabil ist und keine weitere Progression zeigt. Oder aber es entsteht eine intestinale Metaplasie mit Becherzellen. Diese wird als BE (auch specialized columnar epithelium, inkomplette intestinale Metaplasie, intestinale Metaplasie Typ III ) bezeichnet und kann über nachfolgende Mutationen zur Dysplasie ( intraepitheliale Neoplasie, IEN ) und schließlich zum Adenokarzinom führen [31]. 9

15 1. Einleitung Der gastroösophageale Übergang wird endoskopisch bestimmt: er liegt am proximalen Ende der Magenfalten (ohne Luftinsufflation) und fällt im Idealfall mit der Zylinderepithel- Plattenepithel-Grenze zusammen. Das proximale Ende der Magenfalten kann aber lediglich als endoskopische Landmarke verstanden werden, die bei entzündlichen Veränderungen, Strikturen oder bei Hiatushernien nicht notwendigerweise die wirkliche anatomische Grenze zwischen Magen und Speiseröhre repräsentiert. Wichtig erscheint deshalb, eine Metaplasie der Magenschleimhaut (wenn sie im fraglichen Bereich, der Cardia) auftritt, von der Metaplasie des Ösophagus abzugrenzen. Bei der inkompletten intestinalen Metaplasie des proximalen Magens scheint pathogenetisch eine Besiedlung mit H. pylori eine Rolle zu spielen [32], was nicht für die ösophageale Metaplasie gilt. Innerhalb der intestinalen Metaplasie der Magenschleimhaut werden unterschieden [33]: Tabelle 1.4. Typen der intestinalen Metaplasie des Magens Epitheltyp Beschreibung Typ I (komplette IM) Sie findet sich in 70-80% der Fälle und stellt eine hochdifferenzierte Dünndarmschleimhaut dar, die eine komplette Ausstattung an Saumzellen, Becherzellen, Paneth-Zellen und endokrinen Zellen aufweist. Sie gilt als harmloses, stabiles Ersatzgewebe ohne Karzinomrisiko. Typ II (inkomplette Bei dieser Form (etwa 20%) ist der vollständige intestinale Zellbesatz IM) nicht mehr entwickelt, man spricht deshalb von einer inkompletten Metaplasie. Typ III (colische bzw. Sie gleicht der Colonschleimhaut mit kryptenartigen Drüsen und enterokolische inkom- voluminösen Becherzellen. Diese seltene Form ist gelegentlich mit plette IM) Magenkarzinomen vom Intestinaltyp vergesellschaftet. Das für den BE geforderte Epithel entspricht dem Typ III [11]. Es zeigt eine villöse Oberfläche, enthält gastrale Foveolarzellen mit eingestreuten intestinalen Becherzellen an der Oberfläche sowie hypoplastische muköse Drüsen in der Tiefe, zum Teil auch mit intestinalen Becherzellen [33]. Definitionsgemäß muss dieses Epithel oralwärts des proximalen Endes der Magenfalten liegen. 10

16 1. Einleitung Abbildung 1.2. Barrett-Ösophagus, mikroskopische Ansicht. Links Plattenepithel. Rechts intestinalisiertes Zylinderepithel mit Becherzellen Die Metaplasie-Dysplasie-Adenokarzinom-Sequenz Es ist belegt, dass ein nicht-dysplastisches Epithel über die low-grade und die high-grade Dysplasie zum Adenokarzinom fortschreiten kann [34]. In der Vergangenheit konzentrierte sich die Suche auf Karzinogene im Magensaft, die mit dem Refluat das ösophageale Epithel erreichen können und dort auf die Zielzelle treffen. Eine Theorie beinhaltete die Vorstellung, dass die Karzinogene nur auf die proliferierenden Zellen in der tiefen foveolaren Region der intestinalen Metaplasie wirken. Die Becherzellen selbst sind lediglich Marker für diejenigen Bereiche des metaplastischen Epithels, die für das Karzinogen empfänglich sind. [35]. Diskutiert wurde z.b. die Kokanzerogenität der sekundären Gallensalze, die durch bakterielle Umwandlung aus den physiologischen Gallensalzen entstehen können [36, 37]. Für den duodeno-gastro-ösophagealen Reflux konnte gezeigt werden, dass die Bilirubin-Konzentration (als Marker für duodenale Bestandteile im Refluat) bei BE-Patienten mit Dysplasie signifikant höher war als bei BE-Patienten ohne Dysplasie [38]. Bis zum heutigen Zeitpunkt wurde jedoch keine der untersuchten Substanzen als alleinige Erklärung für die Entstehung der Dysplasie akzeptiert. Man geht deshalb davon aus, dass die 11

17 1. Einleitung chronische Entzündungskonstellation beim BE der maßgebliche Faktor für die Entartung ist [39]. Auf molekularbiologischer Ebene findet sich beim BE die Überexpression von p53 als ein frühes Ereignis in der malignen Transformation, und sie steigt mit histologischer Progression: man findet sie bei 36% der Patienten mit BE ohne Dysplasie bzw. bei 30% mit low-grade Dysplasie. Bei high-grade Dysplasien wird eine Veränderung des p53-gens in 85% der Fälle gefunden, beim Adenokarzinom in 90% [40]. Abnormale DNA-Gehalte wie Aneuploidie oder Tetraploidie wurden in Biopsien systematisch analysiert und scheinen ein erhöhtes Krebsrisiko anzuzeigen [25]. So treten bei der high-grade Dysplasie zum Beispiel Amplifikationen des Chromosoms 4 auf. Im Adenokarzinom finden sich zusätzliche genetische Veränderungen wie eine nukleäre Verlagerung von β-catenin und eine Amplifikation von c-erb-b2 [41]. In einer Arbeit aus dem Jahre 2008 konnte gezeigt werden, dass Säure und Gallenflüssigkeit im Maus-Modell den CDx Promotor aktivieren. Dies führt zu einer erhöhten Expression der caudal homeobox genes, die für Transkriptionsfaktoren kodieren, die die Entwicklung von intestinalen Epihtelien regulieren. Es ließ sich nachweisen, dass diese Expression normalerweise im Darm, nicht aber im Ösophagus und Magen vorkommt [42]. Abb Adenokarzinom des Ösophagus, makroskopisch 12

18 1. Einleitung Epidemiologie des Barrett-Ösophagus und des ösophagealen Adenokarzinoms Seit Mitte der 70er Jahre nimmt die Inzidenz des ösphagealen Adenokarzinoms (EAC) im Vergleich mit allen anderen malignen Erkrankungen am stärksten zu. In den Vereinigten Staaten stieg diese von 4 Fällen in einer Million im Jahre 1975 auf 23 Fälle in einer Million im Jahre Die absolute krankheits-spezifische Mortalität erhöhte sich gleichermaßen [43]. In Westeuropa ergibt sich ein ähnliches Bild [44]. Dieser alarmierende Zuwachs und die Erkenntnis, dass sich das Adenokarzinom nur auf dem Boden des BE entwickelt, verlangt es, einen Blick auf die Prävalenz des BE zu werfen. a. Barrett-Ösophagus 3-5% der Patienten, die wegen Refluxbeschwerden endoskopiert werden, haben einen longsegment Barrett-Ösphagus (LSBE), 10-15% einen short-segment Barrett-Ösophagus (SSBE) [45]. Natürlich geben diese Daten nicht die wahre Prävalenz des BE wieder, da einerseits asymptomatische Patienten in der Regel gar nicht erst endoskopiert werden, und anderseits viele Patienten mit BE keine Symptome zeigen. So gaben zum Beispiel bei einer Befragung im Rahmen einer schwedischen Studie 44% der Patienten mit BE an, in den letzten 3 Monaten kein Sodbrennen oder Regurgitation gehabt zu haben [46]. Die Autoren führten weiterhin 1000 Endoskopien an zufällig ausgewählten gesunden Personen durch. In dieser Subpopulation lag die Prävalenz des BE bei 1.6%. Beim BE überwiegt das männliche Geschlecht mit ca % [47, 48], während bei der GERD ein ausgeglichenes Geschlechterverhältnis gefunden wird. Das Gros der Patienten hat eine lange Vorgeschichte an Refluxbeschwerden und ist älter als 50 Jahre [25]. Signifikante unabhängige Risikofaktoren für den BE sind auch der Alkoholkonsum und das Zigarettenrauchen [46]. Dass die Länge des BE bzw. des CLE mit den Refluxbeschwerden assoziiert ist, ist bekannt. Mit zunehmender Ausdehnung zeigen die Patienten auch mehr Refluxbeschwerden [49-51]. b. Ösophageales Adenokarzinom (EAC) Angenommen wird, dass für Patienten mit BE das Risiko, an einem EAC zu erkranken, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das fache erhöht ist [52]. Das jährliche Risiko für eine Umwandlung des BE in ein Adenokarzinom wird auf 0.5% geschätzt [53]. Als Risikofaktoren für die Entwicklung eines EAC gelten außerdem das männliche Geschlecht sowie die Zugehörigkeit zur kaukasischen Rasse [25]. Über die Frage, ob das Risiko, eine Dysplasie oder gar ein Adenokarzinom zu entwickeln, mit der Länge des Barrettepithels 13

19 1. Einleitung zunimmt, existieren unterschiedliche Auffassungen: Westen et al. sowie Avidan et al. sehen in ihren Veröffentlichungen diese These bestätigt [54, 55], während Rudolph et al. zu dem Ergebnis kommen, dass ein längeres Segment nicht automatisch mit einem erhöhten Krebsrisiko korreliert [56] Überwachung und Therapie Nach den Guidelines von 2008 des American College of Gastroenterology [25] werden beim Vorliegen eines BE abhängig von Grad der Dysplasie folgende Maßnahmen empfohlen: Tabelle 1.4. Dysplasie und empfohlene Surveillance bzw. therapeutische Maßnahmen Dysplasie Dokumentation Follow-Up keine 2 ÖGDs mit Biopsie innerhalb eines Endoskopie alle 3 Jahre Jahres low-grade - höchster Grad der Dysplasie in wiederholten Biopsien - Konfirmation der Histologie durch Jedes Jahr eine Biopsie bis 2 mal hintereinander keine Dysplasie gefunden wird einen Referenzpathologen high-grade - Irreguläre Mukosa (Erhabenheit) - Innerhalb 3 Monate erneute Biopsie um ein EAC auszuschließen - Konfirmation der Histologie durch einen Referenzpathologen Endoskopische Resektion des Epithels Weiterhin alle 3 Monate endoskopische Kontrolle bzw. Intervention Diese Guidelines stimmen mit denen der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen aus dem Jahr 2005 weitgehend überein, die lediglich für den SSBE nach zwei negativen Befunden ein Nachsorge-Intervall von 4 Jahren als ausreichend befindet. Neben der endoskopischen Resektion bei sichtbarer high-grade Dysplasie empfiehlt diese Leitlinie im Falle einer nicht-sichtbaren Läsion eine Photodynamische Therapie [11]. Zur Behandlung des BE existieren verschiedene Therapie-Ansätze mit unterschiedlichen Zielstellungen: a. Konservative Maßnahmen bei der Refluxerkrankung Patienten mit BE sollten über die generellen konservativen Maßnahmen unterrichtet werden, die die GERD-Symptome lindern können (vgl. Kapitel ). 14

20 1. Einleitung Die Verminderung der Reflux-Episoden verringert dabei das Ausmaß der chronischen Entzündungsaktivität. Da die BE-Patienten in der Regel eine langjährige Historie von Refluxbeschwerden aufweisen, werden diese Maßnahmen oft schon angewandt oder haben sich als unzureichend erwiesen. b. Minderung der Säureproduktion mit Protonen-Pumpen-Inhibitoren Die Empfehlung, BE-Patienten mit PPI zu behandeln, hat zum einen den Zweck, etwaige Reflux-Symptome zu kontrollieren. Zum anderen gibt es zwei retrospektive Studien, die darauf hinweisen, dass PPI die Wahrscheinlichkeit, eine Dysplasie zu entwickeln, signifikant senken [57, 58]. Abzuleiten wäre daraus, auch symptomfreien Patienten PPI zu verschreiben [25]. c. Nicht-steroidale Anti-Rheumatika (NSAR) Corley et al. veröffentlichten eine Metaanalyse zum Zusammenhang des EAC mit der Einnahme von NSAR. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass NSAR das Risiko für die Krebsentstehung signifikant mindern [59]. Die prospektiven, randomisierten Studien BOSS (2500 Patienten) und aspect (5000 Patienten) laufen noch und sollen weitere Klarheit über die Effektivität der NSAR-Therapie liefern [60, 61]. d. Anti-Reflux-Operation Ob eine Anti-Reflux-Operation das Auftreten des EAC verhindern kann [62], ist nicht gesichert. Auch nach erfolgreicher Operation werden regelmäßige Kontrollendoskopien empfohlen, da das Auftreten von EACs etwa gleich häufig beobachtet wird wie unter konservativer Therapie. Liegt neben dem BE eine symptomatische Reflux-Erkrankung vor, kann die Anti-Reflux-Operation schon aus diesem Grunde indiziert sein. e. Ablation des BE Eine prophylaktische Ablation des Barrett-Epithels ohne Dysplasie wird nicht empfohlen [11]. Erst bei Auftreten einer niedrig-gradigen [11], bzw. hoch-gradigen [25] Dysplasie sollte eine endoskopische Therapie erfolgen. Verschiedene Techniken wurden bis heute erprobt: die endoskopische Mukosa-Resektion, die endoskopische Argon-Plasma Coagulation (EAPC), die photodynamische Therapie (PDT) und die Laser-Ablation (z.b. mit NdYAG-Laser). Im Patientenkollektiv dieser Arbeit finden sich 42 Patienten, die mit einer EAPC behandelt wurden. Deshalb soll auf diese Technik genauer eingegangen werden. 15

21 1. Einleitung Die APC war ursprünglich ein Verfahren zur Stillung von intraoperativen Parenchymblutungen. Sie wird auch zur Devitalisierung umschriebener pathologischer Prozesse verwendet. Die elektrische Energie wird dabei durch ionisiertes gasförmiges Argon (= Argon-Plasma ) auf das Zielgewebe übertragen, sichtbar durch einen hellen Lichtbogen. Es erfolgt keine direkte Berührung der Zielstruktur und die maximale Tiefe der Gewebsdestruktion liegt bei 3-4 mm. Vorteile dieser Technik sind u.a., dass es nicht zu einer Verklebung zwischen koaguliertem Gewebe und dem Applikator kommt und dass die Rauchentwicklung geringer ausfällt als bei anderen Techniken [63]. Dies verbessert entscheidend die Übersicht bei der endoskopischen Anwendung. Alle Ablationstechniken müssen immer mit einer Säure-suppressiven Therapie einhergehen. Diese ist ein Schlüsselfaktor für den Therapieerfolg. In allen Studien erfolgte täglich eine Gabe von PPI, in den meisten Fällen jedoch zusätzlich eine zweite [25]. Die Empfehlungen der Fachgesellschaften sehen in der endoskopischen Mukosaresektion die Methode der Wahl um einen dysplastischen BE zu behandeln. Dies sollte in ausgewiesenen Zentren durchgeführt werden. Als Alternative bei multifokalen Prozessen kann die photodynamische Therapie eingesetzt werden [64] Fragestellungen in dieser Arbeit An der Uniklinik Würzburg wurde Ende der Neunziger Jahre ein prospektives Barrett- Register etabliert. Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Entwicklung der Barrett-Metaplasie in diesem Patientenkollektiv zu verfolgen. Die Patienten konnten dabei in drei Gruppen unterteilt werden: Patienten nach Fundoplicatio, Patienten, bei denen eine Revisions- Operation notwendig geworden war, sowie Patienten, die nie wegen ihrer Refluxerkrankung operativ behandelt wurden. a. Progression des BE Unser Augenmerk richtete sich einerseits auf die Entwicklung des histologischen Befundes: bei wie vielen Patienten tritt eine Transformation im BE (hin zur low- oder high-grade Dysplasie, Adenokarzinom) auf, und bei wie vielen Patienten lässt sich dagegen bei einer Kontrollgastroskopie kein BE mehr nachweisen? Wie viele Patienten zeigen einen stabilen Befund? Außerdem beobachten wir die Länge des metaplastischen Segments, sofern im ÖGD-Befund dazu Stellung genommen wurde. Die Dokumentation der Kontroll-Endoskopien wies erhebliche Unterschiede auf. Es soll deshalb betrachtet werden, wie und in welcher Weise Stellung zur Länge des BE genommen 16

22 1. Einleitung wird, ob neuere Klassifikations-Systeme wie die Prag-Klassifikation schon Anwendung finden und wie die Histologie des Barrett-Segments im Befund beschrieben wird. b. Beschwerdebild Es soll das Beschwerdebild charakterisiert werden an dem die Patienten nach beziehungsweise unter den verschiedenen Behandlungsformen leiden bzw. litten. Kann Symptomlinderung besser durch eine Anti-Refluxoperation erzielt werden oder profitieren die Patienten gleichermaßen von der regelmäßigen Einnahme von Protonenpumpenhemmern? c. Funktionsdiagnostik Mittels der Daten aus der Funktionsdiagnostik (Manometrie, ph-metrie und Bilitec) die für das Gros der Patienten verfügbar sind, soll ergründet werden, wie der Progress des BE und die Ausprägung der Symptome mit pathologischen Zuständen des LES und der Ösophagusmotilität korreliert. 17

23 2. Patienten und Methoden 2. Patienten und Methoden Die Studie erfasst 125 Patienten, bei denen ein BE diagnostiziert wurde. Die Diagnose wurde im Universitätsklinikum Würzburg gestellt. Die Überwachung und die Kontrolluntersuchungen wurden von niedergelassenen Gastroenterologen, im Markus- Krankenhaus in Frankfurt am Main, in der Gastroskopie-Abteilung der Chirurgischen Universitätsklinik sowie in der Gastroenterologischen Abteilung der Klinik für Innere Medizin II in Würzburg durchgeführt Datenaufnahme Den Patienten wurde im Februar 2006 ein Erhebungsbogen zugesandt (der Erhebungsbogen ist auf den nächsten beiden Seiten abgedruckt). Die Patienten wurden gebeten, den Zeitpunkt der Erstdiagnose GERD und der Erstdiagnose des BE anzugeben; des weiteren Refluxbeschwerden, bereits durchgeführte operative Eingriffe und Begleiterkrankungen aufzuführen und Angaben zur Medikation sowie den Zeitpunkt und den Befund der letzten Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) zu machen, sofern diese nicht im Universitätsklinikum Würzburg durchgeführt wurde. Bei auswärtigen Gastroskopien wurde nach Rücksprache mit den Patienten bei den jeweiligen Kollegen eine Kopie des Befundes angefordert. 18

24 2. Patienten und Methoden «Name», «Vorname», geboren am «Geburtsdatum» Hausarzt oder der Ihre Refluxerkrankung betreuende Arzt (bitte mit Adresse und Tel.)... Aktuelle Beschwerden Bitte jeweils das Hauptsymptom kennzeichnen! Wie häufig leiden Sie zurzeit an folgenden Beschwerden: Sodbrennen, Regurgitation (Aufstoßen unverdauter Nahrung), Schmerzen beim Schlucken oder Schmerzen im oberen Bauch Nie Gelegentlich Mehrmals monatlich Mehrmals wöchentlich Mehrmals täglich Wie häufig leiden Sie zurzeit an folgenden Beschwerden: Husten, Heiserkeit, Blähungen, Flatulenz Nie Gelegentlich Mehrmals monatlich Mehrmals wöchentlich Mehrmals täglich Frühere Refluxbeschwerden Seit welchem Jahr haben sie Refluxbeschwerden? Gab es längere Beschwerde freie Zeiten? Falls ja, von wann bis wann? Therapie Ihrer Refluxerkrankung Nehmen Sie Medikamente wegen ihrer Refluxerkrankung? Ja / Nein Wenn, ja: Produktname (Nexium, Antra, Tagamet, usw.): Die Einnahme erfolgt: unregelmäßig regelmäßig seit. 19

25 2. Patienten und Methoden «Name», «Vorname», geboren am «Geburtsdatum» Die Behandlung in unserer Klinik ist bekannt. Wurde seither in einer anderen Klinik endoskopisch Barrett-Schleimhaut abgetragen? Wenn ja, wann? Operationen Die in unserer Klinik durchgeführten Operationen sind bekannt, Sie müssen hier nicht angegeben werden. Wurden Sie wegen ihrer Refluxerkrankung in einer anderen Klinik operiert? Nein Magenresektion Datum:... Anti-Reflux-Operation Datum:... Geplante Operationen Datum/Art:... Bitte ergänzen Sie falls zutreffend folgende Begleiterkrankungen Magen- oder Darmgeschwür Asthma Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) Bösartige Neubildungen Andere Erkrankungen... Sehr wichtig: Wann wurde die letzte Endoskopie durchgeführt? Datum:. Ergebnisse (besonders bezüglich Barrett) (Falls sie einen Befund besitzen, wären wir Ihnen sehr dankbar, wenn Sie uns eine Kopie davon mitschicken würden!!) 20

26 2. Patienten und Methoden Ferner konnten mit Hilfe von Patientenakten retrospektiv Daten gewonnen werden: zu diesen zählte in einigen Fällen auch das Datum der erstmaligen Diagnose der Barrett-Metaplasie. Ehemalige Mitarbeiter der Chirurgischen Universitäts-Klinik in Würzburg führten am Markus-Krankenhaus in Frankfurt die weitere Verlaufsbeobachtung von einigen Patienten durch. Freundlicherweise konnten so Patienten, die nicht auf den Bogen geantwortet hatten, sich aber in Frankfurt zum Follow-up vorstellten, für diese Studie gewonnen werden. Letztlich konnte bei 125 Patienten Daten zum Verlauf seit der Erstdiagnose BE bis zur letzten Kontrollendoskopie erhoben werden Diagnostik Endoskopie Die Kontrollendoskopien wurden von einer Vielzahl an niedergelassenen Gastroenterologen - verteilt über ganz Deutschland - durchgeführt, da viele Patienten den Wohnort gewechselt hatten oder es bevorzugten, einen näher gelegenen Arzt aufzusuchen. a. Endoskopie an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg Bei der Gastroskopie in der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg werden in der Regel Biopsien aus der Antrum-Schleimhaut und der Korpus-Schleimhaut entnommen. Ebenso erfolgen bei einem Barrett-Segment Quadrantenbiopsien aus dem gastroösophagealen Übergang. Die Dokumentation beinhaltet seit 2006 auch genaue Angaben über Anzahl und Lokalisation der Biopsien. Verwendet werden dabei die Begriffe Z-Linie oder Ora serrata für den gastroösophagealen Übergang. Bei unauffälliger Z-Linie und Refluxbeschwerden sind laut der DGVS-Leitlinie 2005 keine Biopsien notwendig. Sollte bei dem Patienten anamnestisch ein BE bekannt sein, werden aber Quadranten-Biopsien aus diesem Bereich entnommen, auch wenn sich makroskopisch kein Anhalt für BE mehr ergibt. Eine Färbung mit Methylenblau erfolgt nur in Einzelfällen. Ihr Nutzen wird in der Literatur auch kontrovers diskutiert. Im metaplastischen Segment selbst werden in 2-cm-Abständen von der Z-Linie Quadranten- Biopsien entnommen. 21

27 2. Patienten und Methoden b. Restliche Endoskopien Eine einheitliche Dokumentation existiert nicht, der pathologische Befund ist meist als separater Arztbrief vorhanden und musste oftmals zusätzlich angefordert werden. Oft lieferte die Endoskopie-Dokumentation alleine keine klare Information darüber, ob der Befund als BE gewertet werden kann oder nicht. Dies trat zum Beispiel dann auf, wenn keine Biopsie aus dem CLE entnommen wurde Histologie Die histologische Diagnose des aktuellsten Befundes wurde zum Großteil von auswärtigen Pathologen gestellt. Der histologische Erstbefund stammt dagegen in der Regel vom Pathologischen Institut der Universität Würzburg. Alle für dieses Follow-Up angeschriebenen Patienten werden als gesicherte Barrett-Diagnose am Universitätsklinikum geführt. Histologische Untersuchung am Pathologischen Institut der Universität Würzburg Es erfolgt eine Untersuchung der Antrum- und Corpusschleimhaut auf Besiedelung mit H. pylori mittels der modifizierten Giemsa-Färbung. Es erfolgt eine Stellungnahme zum Ausmaß einer Gastritis. Die Biopsate aus dem gastroösophagealen Übergang werden auf das Vorliegen eines CLE untersucht. Der BE wird als intestinale Metaplasie, entsprechend Barrett-Mucosa beschrieben. Außerdem gibt der Befund Auskunft über das Vorliegen einer eventuellen Ösophagitis Funktionsdiagnostik Für einen Großteil der Patienten unseres Kollektivs liegen Funktionsuntersuchungen vor. In vielen Fällen wurde neben der obligatorischen Funktionsdiagnostik vor der Fundoplicatio auch nach der Operation eine solche Untersuchung durchgeführt. Sie umfasst in der Regel eine stationäre Ösophagus-Manometrie, eine 24-h-Langzeit-ph-Metrie des Ösophagus und des Magens. Fakultativ erfolgte bei einigen Patienten auch eine Bilitec-Untersuchung zur Erfassung des duodeno-gastro-ösophagealen Refluxes. a. Stationäre (= ortsgebundene Kurzzeit-) Ösophagus-Manometrie [65] Hierbei sind für die GERD-Diagnostik vor allem die Kompetenz des LES sowie die Ösophagusperistaltik von Bedeutung. Die Manometrie erlaubt eine Druckmessung im Bereich 22

28 2. Patienten und Methoden des oberen und des unteren Sphinkters sowie im ösophagealen Korpus. Dabei erfolgt eine Messung und Analyse von Amplitude, Dauer, Morphologie und Fortschreiten der Kontraktionen entlang der gesamten Speiseröhre. Die erhobenen Messwerte können im Vergleich mit Normalwerten gesunder asymptomatischer Probanden die Funktionsstörung objektivieren. Ein flüssigkeitsgefüllter Katheter registriert die intraluminalen Drücke, die über eine Wassersäule an einen extrakorporalen Druckaufnehmer übermittelt werden. Die vom Druckaufnehmer generierte druckproportionale Signalspannung wird einem Verstärkersystem zugeleitet, das die Eingangsspannung in ein Analogsystem umwandelt. Computer-gestützt wird einerseits die grafische Simultandarstellung der Druckkurven auf einem Monitor ermöglicht, andererseits die Datenspeicherung und -verarbeitung [66]. Die Arbeitsgruppe um DeMeester lieferte grundlegende experimentelle und klinische Ergebnisse, um Normalwerte für die Manometrie zu definieren. Als Kriterien für die Inkompetenz des unteren Ösophagussphinkters gelten: Tabelle 2.1. Kriterien für die Inkompetenz des unteren ösophagealen Sphinkter Kriterium pathologisch unterer Ösophagussphinkterdruck 6 mm/hg untere Ösophagussphinktergesamtlänge 2 cm Intraabdominelle Länge des unteren Ösophagussphinkters 1 cm Zusätzlich kann die Ösophagus-Peristaltik analysiert werden, indem man den Patienten mehrmals 5 ml Wasser schlucken lässt. Die Manometrie wird vor der ph-messung durchgeführt, da sie für die Bestimmung der genauen Lage der Sonde hilfreich ist [65]. b. 24-h-Langzeit-ph-Metrie des Ösophagus [67] Die ph-metrie der Speiseröhre gilt als Goldstandard für die quantitative Erfassung der Säurebelastung des unteren Ösophagus. H 2 -Blocker und Prokinetika sollten 24 Stunden vor der Untersuchung nicht mehr eingenommen werden, für PPI wird ein medikamentenfreies Intervall von bis zu 3 Wochen empfohlen. Normalerweise liegt der ph-wert im Ösophagus im neutralen Bereich. Eine saure Refluxepisode wird definiert als die Zeit zwischen Absinken des ph auf unter 4 bis zum neuerlichen Ansteigen über ph 4. 23

29 2. Patienten und Methoden Die Antimon-Messelektrode liegt transnasal und kommt 5 cm oberhalb des Oberrandes des LES (manometrisch bestimmt) zum Liegen. Für die relative Refluxdauer (Anteil der Zeit mit ph < 4 an der gesamten Messdauer) wird eine getrennte Betrachtung nach aufrechter und liegender Position empfohlen [11]. Für die Klassifizierung der Refluxaktivität als pathologisch ist ein über der Norm liegender Wert für den in aufrechter oder liegender Position verbrachten Anteil der Messzeit ausreichend [20]. Der DeMeester-Score ist dagegen ein umfassenderer, geschlechts-unabhängiger Score, der sechs Variablen zur Charakterisierung des pathologischen Refluxes betrachtet [68, 69], da selbst bei einem eindeutig refluxkranken Patienten nicht jeder einzelne der Parameter pathologisch verändert sein muss. Jedes der sechs Kriterien wird in einer mathematischen Formel verrechnet, in die der ermittelte Patientenwert sowie Mittelwert und Standardabweichung des entsprechenden Kriteriums eines definierten gesunden Probandenkollektives eingehen [67]. Durch Addition der Scorewerte für die sechs Kriterien wird der DeMeester-Score gebildet. Normalwerte für die 24-Stunden-pH-Metrie können differieren, was u.a. auf unterschiedliche Untersuchungsbedingungen in verschiedenen Labors zurückzuführen ist. In Tabelle x sind die Normalwerte angegeben. Als Obergrenze des Normalen gilt die 95% Perzentile ( = Mittelwert + 2 Standardabweichungen). Tabelle Kriterien zur Beurteilung des sauren gastroösophagealen Refluxes * Kriterien Mittelwert Standardabweichung Median 95% Score Wert Zeitanteil ph < 4 der Gesamtzeit in % 1,5 1,4 1,2 4,5 1,6 Zeitanteil ph < 4 der Zeit in aufrechter 2,2 2,3 1,6 8,4 1,5 Position Zeitanteil ph < 4 der Zeit in liegender 0,6 1,0 0,1 3,5 1,2 Position Anzahl der Refluxepisoden / 24 Std. 19,0 12,8 16,0 46,9 1,4 Längste Refluxepisode 6,7 7,9 4,0 19,8 0,5 Anzahl der Refluxepisoden > 5 Min. 0,8 1,2 0 3,5 0,3 Score 6,0 4,4 5,0 14,7 * Ergebnisse aus der Untersuchung von 50 gesunden Probanden (Mittelwert, Standardabweichung des Mittelwertes, Medianwert und 95. Perzentile (95%)) sowie dem sich daraus ergebende Wert für den DeMeester-Score. Die 95. Perzentile ist allgemein als Grenzwert zwischen physiologischem und pathologischem sauren gastro-ösophagealen Reflux anerkannt [70]. 24

30 2. Patienten und Methoden Beim Auswerten jeder ph-metrie ist es wichtig herauszufinden, ob eine Korrelation zwischen der registrierten Reflux-Episode und den Symptomen besteht. Patienten mit Refluxbeschwerden, die zwar eine im Normbereich liegende Refluxmenge aufweisen, dennoch auf physiologische Refluxereignisse aber mit Beschwerden reagieren ( hypersensitiver" oder säuresensitiver" Ösophagus) können so erfasst werden. Zu Beschwerden kommt es oft nur bei wenigen Refluxepisoden. Der sogenannte Symptomindex (SI) gibt den Prozentsatz der reflux-korrelierten Symptome bezogen auf die Gesamtzahl der aufgetretenen Symptome an [71]. c. 24-h-Langzeit-ph-Metrie des Magens Die Magen-pH-Metrie kann zur Beurteilung der Effektivität einer PPI-Therapie oder einer pathologischen Alkalisierung verwendet werden, kann eine ausbleibende nächtliche Alkalisierung des Mageninhalts aufzeigen (bei der Ulkuskrankheit) und auch Hinweise auf eine Magenentleerungsstörung geben [72]. Bei der GERD kann mit einer gleichzeitig durchgeführten ph-metrie des Magens und des Ösophagus ein unauffälliger (negativer) Befund in der ösophagealen ph-messung aufgeklärt werden. Die ph-messung des Magens ermöglicht dabei die Darstellung der Säure- Verhältnisse im Magen während einer ösophagealen Refluxepisode. So können zum Beispiel alkalische Phasen im Magen und Ösophagus korreliert und das Vorliegen eines duodenogastralen Refluxes nachgewiesen werden [67]. Zur Messung wird nach 8-stündiger Nüchternphase die gastrale Sonde 5 cm unterhalb des manometrisch bestimmten ösophagealen Sphinkters platziert. Körperliche Aktivität und Nahrungsaufnahme sollen im Tagebuch vermerkt werden. Die Essenszeiten sind auf 3 Perioden am Tag beschränkt. Die Flüssigkeitsaufnahme sollte auch in diesen Zeitraum fallen. Die 24 Stunden werden in 4 verschiedene Phasen eingeteilt: stehend, liegend, Essen und postprandiale Perioden. d. Bilitec Die Bilimetrie ist ein Verfahren zur Messung der Bilirubinkonzentration im Ösophagus. Sie erlaubt Rückschlüsse auf den Umfang eines duodeno-gastro-ösophagealen Reflux, der neben Bilirubin toxische Bestandteile wie Gallensalze, Phospholipide und Trypsin enthält. In den klinischen Alltag hat dieses Verfahren jedoch bisher noch nicht Einzug erhalten [11]. Das Verfahren bei der Bilitec-Messung bedient sich des charakteristischen Absorptionsmaximums von Bilirubin bei 450 nm, das vom einem Gerät fiberoptisch erkannt 25

31 2. Patienten und Methoden werden kann. Ausgewertet wird der Quotient der Absorptionswerte bei einem Lichtpuls der Wellenlänge 470 nm (blau) und einem Referenzpuls der Wellenlänge 565 nm (grün). Dieser Quotient ist nach dem Lambert-Beer-Gesetz (es beschreibt den Zusammenhang der Intensitätsschwächung mit der Konzentration der absorbierenden Substanz) direkt proportional zur Bilirubinkonzentration [73] in der Flüssigkeit, die sich zum Messzeitpunkt im 2 mm großen Zwischenraum am Sondenende befindet. Diese Methode wurde fakultativ bei einer Reihe der Patienten aus unserem Kollektiv angewandt. Da der duodenogastrale Reflux als begünstigender Faktor für die Entstehung eines Karzinoms im BE gilt [74], ist seine Quantifizierung in unserem Kollektiv sehr interessant Statistische Analyse Die Auswertungen erfolgten mit der Statistik-Software SAS (SAS Institute Inc., Heidelberg). Häufigkeiten in mehreren Gruppen wurden mit Hilfe des χ-quadrat-tests verglichen, beim Vergleich von zwei Gruppen wurde der Fisher-exakt-Test verwendet. Kontinuierliche Daten wurden in zwei Gruppen mit dem Mann-Whitney-U-Test (Wilcoxon Rank Sum) verglichen und in mehreren Gruppen mit dem Kruskal-Wallis-Test. Als Signifikanz-Niveau wurde p < 0,05 verwendet. Bei mehr als zwei Gruppen wurde das Signifikanzniveau nach Bonferoni korrigiert Benutzte Software Diese Arbeit wurde mit Hilfe von MS Office 2004 for Mac von Microsoft erstellt. Zusätzlich wurde das Programm EndNote X1 der Thompson Corporation unter Lizenz des Rechenzentrums der Universität Würzburg benutzt. 26