Einsatz inhalativer Monound Kombinationstherapien

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1 Foto: mauritius images COPD Einsatz inhalativer Monound Kombinationstherapien Empfehlungen zum therapeutischen Vorgehen für Ärzte in der Primärversorgung: Vorgestellt wird ein praxisorientierter Algorithmus für unterschiedlich vorbehandelte Patienten. Eine intensive klinische Forschung in den vergangenen Jahren hat wesentlich dazu beigetragen, dass Patienten mit COPD heute eine Therapie angeboten werden kann, die sich deutlich besser als früher am individuellen Beschwerdebild orientiert. Die effektive Nutzung der vorhandenen Optionen erfordert in der Praxis jedoch ein differenziertes Vorgehen, bei dem häufig auch eine Vorbehandlung der Patienten in Betracht gezogen werden muss. Die hier vorgelegte Empfehlung berücksichtigt den oft geäußerten Wunsch nach einer praktikablen Handlungsorientierung für das therapeutische Vorgehen. In Anlehnung an die Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)-Klassifikation wird ein einfacher Algorithmus vorgestellt, der für unterschiedlich vorbehandelte Patienten ab dem GOLD- Stadium B eine Weichenstellung der Therapie erlaubt. Zwei Kernpunkte sollen gesondert herausgearbeitet werden: 1) die Indikation für eine Gabe von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) ist im Wesentlichen auf Patienten mit häufigen Exazerbationen beschränkt und sollte deutlich kritischer als derzeit gestellt werden, 2) abweichend von GOLD kann für hoch symptomatische Patienten mit 1 COPD-Exazerbationen je nach individueller Therapieabwägung eine duale Bronchodilatation als Erstlinienbehandlung in Betracht kommen. Die Empfehlungen werden im Kontext der aktuellen Literatur diskutiert und sind als Konsens für Ärzte in der Primärversorgung gedacht. Sie könnten gleichzeitig einen Orientierungsvorschlag für Pneumologen darstellen. Für die Praxisempfehlung werden drei allgemeine Ausgangssituationen berücksichtigt: Unterschieden wird zwischen dem Vorgehen 1) bei nicht vorbehandelten (therapienaiven) COPD-Patienten (Algorithmus A), 2) bei Patienten, die bereits eine COPD-Therapie erhalten und eine unzureichende Symptomkontrolle aufweisen (Algorithmus B). In dieser Gruppe sind Patienten mit Monotherapie (LAMA oder LABA), 4 Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt

2 Patienten mit dualer Therapie (ICS plus LABA oder LAMA plus LABA) und Patienten mit Tripeltherapie (LAMA plus LABA plus ICS) vertreten 3) sowie als Sonderfall mit LABA/ICS vorbehandelte Patienten mit zufriedenstellender Symptomkontrolle (Algorithmus C). Therapienaive Patienten Allgemein empfehlen wir bei therapienaiven Patienten mit obstruktiver Atemwegserkrankung und eingeschränkter Lungenfunktion ein Vorgehen im Sinne einer Mustererkennung. Durch eine detaillierte Anamnese und Erstdiagnostik muss sichergestellt werden, dass der Patient tatsächlich an einer COPD leidet. Unseren Beobachtungen nach kommt es in der Praxis zuweilen vor, LABA/ICS nach der Prämisse zu geben, es könne nicht schaden, da es sowohl bei Asthma als auch bei COPD wirke. Im Interesse des Patienten muss aber auf ein differenzierteres Vorgehen Wert gelegt werden. Das heißt, es wird bei der Weichenstellung für eine erste medikamentöse Therapie unterschieden, ob Patienten entweder ein Asthma-Muster oder ein COPD-Muster zeigen. In der allgemeinärztlichen Praxis wie auch in der pneumologischen Praxis ist es angemessen, die Zuordnung anhand von differenzialdiagnostischen Angaben des Patienten vorzunehmen. Eine vom angenommenen Muster abweichende klinische Entwicklung kann bei Wiedereinbestellung des Patienten im Verlauf gegebenenfalls zu Korrekturen beziehungsweise Erweiterungen der Therapie führen. Eine Liste geeigneter Kriterien findet sich zum Beispiel in den GOLD-Empfehlungen (Tabelle 1) (1) oder in den Leitlinien der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) (Tabelle 2) (2). Differenzialtherapie Asthma COPD: Wir empfehlen das Vorgehen nach Mustererkennung mit Blick auf die erforderliche Differenzialtherapie beider Erkrankungen. Dabei betreffen die differenzialtherapeutischen Überlegungen insbesondere den Einsatz inhalativer Kortikosteroide (ICS). ICS sind bei Vorliegen eines Asthma bronchiale grundsätzlich indiziert und werden in diesen Fällen häufig bereits initial mit einem bronchialerweiternden Medikament (LABA) kombiniert. Im Gegensatz hierzu sollten ICS bei der Behandlung der COPD bewusst differenziert eingesetzt werden. Die Gabe ist nach den GOLD-Empfehlungen auf Patienten mit häufigen Exazerbationen ( 2/Jahr beziehungsweise 1/Jahr mit Hospitalisierung) zu begrenzen, das heißt auf Patienten mit schwerer COPD in den Klassifikationen C und D (1). Begründet wird diese Empfehlung unter anderem durch Ergebnisse einer Cochrane-Analyse, nach denen diese Patientengruppen durch eine signifikante Reduktion der Exazerbationsrate profitieren. Die Gabe von ICS erscheint in diesen Fällen ratsam, auch wenn keine Effekte auf die Mortalität oder den FEV 1 -Abfall gezeigt werden konnten (4). Patienten mit 1 Exazerbationen (vertreten in der GOLD-Klassifikation B) sind von Patienten mit häufigen ( 2) Exazerbationen abzugrenzen. Patienten im Stadium B bringt die initiale Verordnung von ICS aus heutiger Sicht keine Vor- TABELLE 1 Merkmale für Asthma oder COPD zur Erleichterung der Differenzialdiagnose (modif. nach 1) Alter bei Beginn Muster der respiratorischen Symptome Lungenfunktion Lungenfunktion zwischen Symptomen Vorgeschichte und Familienanamnese Zeitlicher Verlauf Röntgen der Lunge Merkmale, die für die Diagnose Asthma sprechen Beginn vor dem 20. Lebensjahr Variation in der Symptomausprägung über Minuten, Stunden oder Tage Verschlechterung der Symptomatik in der Nacht oder am frühen Morgen Symptomauslöser: Bewegung, Emotionen (inkl. Lachen, Staub oder Kontakt mit Allergenen) Dokumentierte variable Einschränkung der Lungen - funktion (Spirometrie, Peak Flow) Normale Lungenfunktion zwischen den Symptomen Vorangegangene Asthmadiagnose Familienanamnese für Asthma und andere allergische Krankheiten Keine Verschlechterung der Symptome mit der Zeit; Symptome schwanken saisonal oder von Jahr zu Jahr Symptome können sich spontan verbessern oder unmittelbare Reaktion auf Bronchodilatator oder auf ICS über Wochen hinweg zeigen Normal Merkmale, die für die Diagnose COPD sprechen Beginn nach dem 40. Lebensjahr Fortbestehen der Beschwerden trotz Therapie Gute und schlechte Tage, aber immer tägliche Beschwerden und Belastungsdyspnoe Chronischer Husten und Auswurf gingen dem Beginn von Dyspnoe voraus, unabhängig von Auslösern Dokumentierte anhaltende Einschränkung der Lungenfunktion (FEV 1 /FVC nach Bronchodilatation < 0,7) Eingeschränkte Lungenfunktion zwischen den Symptomen Vorangegangene COPD-, Chronische Bronchitis- oder Emphysem-Diagnose Starke Belastung durch Risikofaktoren: Tabakrauch, Verbrennung von Biomasse Symptome verschlechtern sich langsam mit der Zeit (progredienter Verlauf über Jahre) Behandlung mit Bedarfsmedikation verschafft nur eine eingeschränkte Linderung Zeichen der Lungenüberblähung oder Hinweise auf Emphysem Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt 5

3 teile, während potenziell Nachteile (Nebenwirkungen) in Kauf genommen werden müssten. Vor diesem Hintergrund sollte in der Gruppe mit 1 Exazerbationen keine Verordnung von ICS erfolgen. wirksames Behandlungsprinzip verfügbar gemacht werden kann ein stufenweises Vorgehen ist demnach möglich. Für diese Therapieform sind mittlerweile vier LAMA und vier LABA als Monopräparate verfügbar (Tabelle 4). Die Wirkstoffgruppen sind in Bezug auf die Verbesserung der Lungenfunktion im Allgemeinen klinisch vergleichbar. Unterschiede zeigen sich jedoch hinsichtlich der Prävention von COPD-Exazerbationen, die nach Studienlage mit LAMA günstiger (7, 8) ausfallen kann als mit LABA. Daher empfehlen wir LAMA in der COPD-Monotherapie den LABA vorzuziehen. Unzureichende Monotherapie: Therapieeskalation mit LABA: Die Eskalation einer bronchialerweiternden Monotherapie (LAMA) mit einem LABA ist angezeigt, wenn mit der Monotherapie keine ausreichende Symptomkontrolle erzielt wird. Es empfiehlt sich, vor einer Therapieeskalation die korrekte diagnostische Einordnung der Patienten zu überprüfen und dabei auf eine genaue Symptomanamnese Wert zu legen. Die wissenschaftliche Rationale für eine solche Kombinationstherapie leitet TABELLE 2 Hilfestellung zur Differenzialdiagnose zwischen Asthma oder COPD (modif. nach 2, 3) Merkmal Alter bei Erstdiagnose Tabakrauchen Hauptbeschwerden Verlauf Allergie Obstruktion Bronchiale Hyperreaktivität Ansprechen auf Kortikosteroide Asthma Variabel; häufig Kindheit, Jugend Kein direkter Kausalzusammenhang; Verschlechterung durch Tabakrauchen möglich Anfallsartig auftretende Atemnot Variabel, episodisch Häufig Variabel Regelhaft vorhanden Regelhaft vorhanden COPD Meist 6. Lebensdekade Direkter Kausalzusammenhang Atemnot bei Belastung Progredient Selten Persistierend Möglich Gelegentlich COPD-Dauertherapie: Individuelle Therapiewahl nach klinischem Bild Bei therapienaiven Patienten mit COPD-Muster sollte die Therapiewahl bei der bronchodilatatorischen Dauertherapie individuell am klinischen Bild orientiert werden. Bei Patienten mit 1 Exazerbationen/ Jahr (GOLD-Klassifikation B) kommen allgemein zwei Behandlungsoptionen in Betracht: die Monotherapie mit einer bronchialerweiternden Substanz, die Kombinationstherapie mit zwei bronchialerweiternden Substanzen. Bei mäßiger COPD-Symptomatik Monotherapie mit LAMA: Beim therapienaiven Patienten ist der Start mit einer bronchialerweiternden Monotherapie sinnvoll, wenn eine leichte oder mäßige Symptomschwere der COPD besteht, die Patienten in ihrem Alltag oder gegebenenfalls Berufsleben nicht erheblich einschränkt. Da ein Teil der Patienten dazu neigt, Auswirkungen der COPD beziehungsweise daraus resultierende Einschränkungen nicht objektiv darzustellen (weil sie ihnen selbst oft nicht bewusst sind), sollte diesbezüglich gezielt nachgefragt werden (Tabelle 3). Für ein systematisches Vorgehen können zu diesem Zweck zudem unterstützend standardisierte Patienteninterviews wie der COPD-Assessment-Test (CAT) (6) eingesetzt werden. Mit diesem einfachen Test können Patienten in der Praxis oder Zu Hause die Auswirkungen der COPD auf ihren Alltag rasch und unkompliziert dokumentieren. Anschließend kann die Testauswertung in der Praxis in weniger als einer Minute erfolgen. Die initiale Monotherapie bietet beim Einsatz von zunächst LAMA oder LABA den allgemeinen Vorteil, dass Patienten im Bedarfsfall noch ein zweites sich aus den einander ergänzenden Wirkmechanismen der Einzelsubstanzen ab: Der klinische Gesamteffekt resultiert aus einer direkten bronchialerweiternden Wirkung des LABA nach Stimulation von Beta-2-Rezeptoren sowie aus einer indirekten bronchialerweiternden Wirkung des LAMA nach Hemmung der Muskarinrezeptoren (9). Damit ist aus pharmakologischer Sicht mit LAMA-/LABA-Kombinationen eine besonders ausgeprägte Bronchodilatation erzielbar (10). Die Kombination zweier unterschiedlicher pharmakologischer Klassen kann im Vergleich zu einer Monotherapie zu einer höheren Wirksamkeit führen und gegenüber der Dosiserhöhung einer Monotherapie das Risiko von Nebenwirkungen senken (1). In Studien zur LAMA/LABA-Fixkombination zeigte sich gegenüber den Monotherapien konsistent eine deutliche und signifikante Verbesserung der Effekte auf Lungenfunktionsparameter wie den 6 Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt

4 FEV 1 -Wert (11 15). Auch eine Überblähung der Lunge scheint mit einer LAMA/LABA-Fixkombination versus den Einzelsubstanzen über 24 Stunden vorteilhaft beeinflussbar zu sein (16). In Bezug auf patientenzentrierte Parameter zeigt sich die Situation im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien komplexer, noch uneinheitlich. Hinsichtlich dem wichtigen COPD-Parameter Dyspnoe zeigen zwei Studien eine signifikante Verbesserung mit LAMA/LABA-Fixkombination gegenüber den Monotherapien (gemessen mit dem Transitional-Dyspnoe-Index [TDI]) (14, 17). Auch gibt es erste Anhaltspunkte, dass Exazerbationen unter LAMA/LABA-Therapie seltener auftreten als unter LAMA (18) beziehungsweise LAMA oder LABA (14) oder als unter Placebo (17). Weitere Studien wiesen unter einer Fixkombination versus den Monotherapien einen geringeren Verbrauch von Bedarfsmedikation nach (11, 14) sowie eine Studie Verbesserungen im Saint Georges Respiratory Questionnaire zur krankheitsspezifischen Lebensqualität (SGRQ) (14). Das in den Studien bislang dokumentierte uneinheitliche Bild wird in weiteren Studien mit sensitiveren Messinstrumenten zu patientenbezogenen Endpunkten noch geschärft werden müssen. In der Zusammenschau aktueller Studien zur dualen Bronchodilatation kann gesagt werden, dass die ersten Ergebnisse zu diesen Parametern vielversprechend sind und dass weitere zukünftige Studien hoffentlich dazu beitragen werden, dass die Datenbasis noch eindeutiger wird. Unsere klinischen Erfahrungen zeigen, dass eine im Behandlungsverlauf nach Therapieeskalationen geschilderte (deutlich) bessere Belastbarkeit und ein Zuwachs an Lebensqualität nicht immer durch eine ausgeprägte Verbesserung des FEV 1 reflektiert wird. Die Ursachen hierfür sind bisher noch unbekannt; eventuell resultiert der positive Effekt aus einer Wirkung auf die kleinen Atemwege, die nicht durch die Messung des FEV 1 abgebildet wird. In Zukunft wird es unsere Aufgabe sein, hierfür sensiblere Messparameter zu entwickeln. Unserer Meinung nach sollte in solchen Fällen die von Patienten subjektiv geschilderte Symptombesserung einen hinreichenden Grund für die Fortsetzung der Kombinationstherapie darstellen, also auch dann, wenn der Behandlungserfolg nicht immer mit einer deutlichen FEV 1 -Verbesserung einhergeht. Erstvorstellung von Patienten mit ausgeprägter Symptomatik LAMA-/LABA-Kombination erwägen: Der Start mit einer initialen Kombinationstherapie (LAMA/LABA) kann unserer Erfahrung nach bei therapienaiven Patienten erwogen werden, wenn diese entweder ausgeprägt symptomatisch (Beschwerden schon bei üblichen leichten Alltagstätigkeiten) sind oder aufgrund ihrer Lebensumstände/ spezieller Anforderungen (zum Beispiel durch den Beruf) von Beginn an die bestmögliche Symptomlinderung benötigen. Der zusätzliche bronchialerweiternde Effekt im Vergleich zur Monotherapie hat das TABELLE 3 Hilfestellung zur Befragung des COPD-Patienten (modif. nach 5) Fragen zur speziellen Anamnese für eine maßgeschneiderte COPD-Therapie Wie sieht Ihr Alltag aus? Sind Sie noch berufstätig? Welche (Freizeit-)Aktivitäten unternehmen Sie? Wann? Und wie oft? Haben Sie morgens Luftnot? Bereits vor oder erst beim Aufstehen? Wann sind Ihre Beschwerden am stärksten? Wie oft nutzen Sie Ihr Bedarfsspray? Wachen Sie nachts wegen Luftnot auf? Haben Sie Angst, wegen Luftnot ins Bett zu gehen? Bei welcher Tätigkeit sind Sie am meisten eingeschränkt? Potenzial, Patienten besser in die Situation zu versetzen, die Belastbarkeit im Alltag selbst aktiv steigern zu können. Diese Erfahrung erleben Patienten meist sehr positiv; nach subjektiven klinischen Eindrücken kann aus diesem primär kostenintensiveren Ansatz eine starke Motivation erwachsen: Der Behandlungsverlauf ist dann durch eigenverantwortliches Handeln des Patienten und aktive Mitarbeit am Therapieerfolg geprägt. Systematische Untersuchungen, die zeigen, dass eine initial duale Bronchodilatation versus einer Monotherapie tatsächlich zu besseren Langzeitresultaten führt, existieren bislang jedoch nicht. Nachteilig an diesem Vorgehen könnte sein, dass der Patient bei einer raschen, starken Symptomlinderung weniger Ansporn zu einer Änderung seines Lebensstils hat. Daher sollte immer unter Berücksichtigung des individuellen Falles entschieden werden. Allgemein kann hervorgehoben werden, dass Angebote zur Modifikation der Lebensführung (Nikotinstopp, Gewichtsreduktion, Bewegung) immer in die Therapie integriert werden sollten, da sie beim hierfür motivierten Patienten ausgeprägt positive Behandlungseffekte auf die COPD ermöglichen. Entsprechende Anregungen sollten die individuellen Voraussetzungen des Patienten berücksichtigen. Sicherheit von LAMA-/ LABA-Kombinationen Bei der Eskalation einer Monotherapie stellt sich ebenso wie bei der initialen dualen Bronchodilatation die Frage, ob im Vergleich zur Monotherapie TABELLE 4 Als Monotherapie in Deutschland verfügbare LABA und LAMA Klasse LABA LAMA Verfügbar in Deutschland Formoterol, Indacaterol, Olodaterol, Salmeterol Aclidinium, Glycopyrronium, Tiotropium, Umeclidinium Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt 7

5 GRAFIK A Algorithmus A: Therapienaiver Patient neben den therapeutisch erwünschten Effekten vermehrt unerwünschte Wirkungen auftreten werden. Auf Basis eines aktuellen Reviews zur Therapiesicherheit von LAMA/LABA-Fixkombinationen erscheint diese Sorge unbegründet (19). Ein weiteres Review zur Fixkombination aus Indacaterol/Glycopyrronium versus Tiotropium und Glycopyrronium als Monosubstanzen ergab keine erhöhten Raten für unerwünschte Wirkungen oder kardiovaskuläre Nebenwirkungen gegenüber den Monotherapien. In randomisierten klinischen Studien mit längerfristiger Beobachtungsdauer über 24 Wochen lagen die Raten für Nebenwirkungen beziehungsweise schwere Nebenwirkungen für Kombinationstherapien mit Aclidinium/Formoterol (13) beziehungsweise Umeclidinium/Vilanterol (21) im gleichen Bereich wie bei den Monotherapien. Generell ist zu bedenken, dass Patienten mit ausgeprägter Komorbidität und kardialer Problematik in klinischen Studien in der Regel unterrepräsentiert sind und die dort erhobenen Daten nicht ohne weiteres auf Patienten im Klinikalltag übertragen werden können. Wir empfehlen daher (kardiale) Begleiterkrankungen und eine internistische Medikation im Kontext der Therapie zu berücksichtigen; gegebenenfalls ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen. Aufgrund ihrer Häufigkeit haben Tachyarrhytmien und Vorhofflimmern diesbezüglich die größte klinische Bedeutung. Insgesamt sind die Herz-Lungen-Interaktionen im Rahmen einer COPD jedoch noch weitgehend unverstanden. So wird derzeit auch für möglich gehalten, dass die optimale Behandlung einer COPD eine kardiale Komorbidität günstig beeinflussen könnte (22). Auch bei der Ersteinstellung sollte man sich einen Eindruck vom Exazerbationsrisiko verschaffen: Hat der Patient anamnestisch 2 Exazerbationen/Jahr und/oder hohe Eosinophilenzahlen im Differenzialblutbild ist der Einsatz von inhalativen Kortikosteroiden angezeigt. Eine ausführliche Schilderung des praktischen Vorgehens erfolgt im nächsten Abschnitt. Erstvorstellung von Patienten mit bestehender LABA/ICS-Therapie In Deutschland ist die primäre Verordnung einer fixen Kombination von ICS und LABA bei Patienten mit obstruktiver Atemwegserkrankung und eingeschränkter Lungenfunktion verbreitet. Die exakten Verordnungsraten bei COPD sind nicht bekannt. Unseren Schätzungen zufolge liegen sie bei 60 Prozent. Damit übersteigen sie bei weitem die Rate von COPD-Patienten, bei denen nach Erhebungen in Kohorten tatsächlich häufig ( 2/Jahr) Exazerbationen auftreten. In der DACCORD-Kohorte lag dieser Anteil bei lediglich 7,9 Prozent, während eine ICS-Verordnung bei 42 Prozent der Patienten erfolgte (23). Noch höhere Verordnungsraten wurden in einer umfangreichen britischen ambulanten Versorgungsstudie berichtet: 54 Prozent aller COPD-Patienten erhielten ICS (24). Sowohl in GOLD-Gruppe A als auch B war LABA/ICS hier die am häufigsten verordnete Therapie (24). Möglicherweise ist diese erhebliche Überversorgung zum Teil auf Unsicherheiten bei der Differenzialdiagnose Asthma/COPD zurückzuführen. Da eine (nicht indizierte) Kortikosteroid-Therapie für alle Beteiligten Nachteile bedeutet (Kortison-Nebenwir- 8 Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt

6 kungen, Wirtschaftlichkeit), sollte sorgfältig eruiert werden, warum das ICS erstmalig vor welchem Hintergrund verschrieben wurde. Eine Indikation für die Weiterführung der ICS-Therapie besteht dann: bei allen Patienten mit Hinweisen auf ein Asthma- Muster, bei Patienten mit einem COPD-Muster: wenn häufige Exazerbationen ( 2/Jahr) aufgetreten sind wenn im Differenzialblutbild hohe Eosinophilenzahlen ( (200 )300 Zellen/µL) gemessen wurden. Nach Studienbefunden spricht viel dafür, dass hohe Eosinophilenzahlen als Anhaltspunkt für ein wahrscheinliches Ansprechen von COPD-Patienten auf ICS zu werten sind (25, 26). Dieser in der Praxis leicht zu erhebende Parameter sollte daher für das differenzialtherapeutische Vorgehen bei COPD zunehmende Beachtung finden. Wichtig ist, dafür auf dem Laborzettel großes Blutbild/Differenzialblutbild anzukreuzen. Allerdings ist festzuhalten, dass diese Befunde auf Post-hoc-Analysen beruhen und noch keine prospektiven Daten zur Rolle der Eosinophilen vorliegen. Greifen die beiden oben genannten Kriterien nicht, wird in dieser Patientengruppe kein Nutzen der ICS-Therapie gesehen, so dass eine Umstellung der Therapie erwogen werden sollte. Nach Resultaten der viel diskutierten WISDOM-Studie scheint für die Mehrzahl der COPD-Patienten mit dualer Bronchodilatation das Ausschleichen eines ICS unproblematisch zu sein. In dieser Studie brachte das ICS als zusätzliche Therapie zu einer LAMA/LABA-Kombination keine Vorteile bei der Häufigkeit von moderaten bis schweren Exazerbationen oder der Dauer bis zum ersten Auftreten einer Exazerbation (27). Bei einer Studiendauer von 52 Wochen zeigte sich nach Absetzen des ICS ein mittlerer FEV 1 -Verlust von 40 ml. Auch wenn das Studiendesign und die Studienlaufzeit von nur einem Jahr in Expertenkreisen kontrovers diskutiert werden, hat diese Studie den Anstoß gegeben, den breiten Einsatz von ICS zu hinterfragen. Erste Vergleichsstudien liegen zudem zum Einsatz von LABA/ICS versus LAMA/LABA bei Patienten ohne häufige Exazerbationen vor: Diese Studien zeigten, dass das Exazerbationsrisiko unter der LAMA/LABA-Kombination nicht anstieg (28 30), sich die Lungenfunktion verbesserte und sich die Symptomatik nicht verschlechterte (28 30). Zu den konkreten Effekten einer LAMA/LABA- Kombination im Vergleich zu einer LABA/ICS- Kombination hinsichtlich des Exazerbationsrisikos wird demnächst wichtiger Aufschluss aus einer großen, laufenden Studie erwartet (31). Der primäre Zielparameter ist hier der Nachweis, dass die duale Bronchodilatation bei der jährlichen Rate aller COPD-Exazerbationen (mild/moderat/schwer) der Kombination aus Salmeterol und Fluticason nicht unterlegen ist. Beim praktischen Vorgehen kann ein Absetzversuch des ICS erfolgen, indem statt dessen mit einer LAMA/LABA-Kombination weiter behandelt wird. Entscheidend ist immer die engmaschige weitere Beobachtung des Patienten nach Ende der Steroidgabe. Da sich die Lungenfunktion bei einzelnen Patienten stärker verschlechtern kann als es in der WISDOM-Studie im Mittel gezeigt wurde, sollte eine Wiedervorstellung innerhalb von etwa drei Monaten erfolgen, beziehungsweise immer dann, wenn Patienten eine Symptomverschlechterung bemerken. GRAFIK B Algorithmus B: Vorbehandelter Patient mit unzureichender Symptomkontrolle Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt 9

7 GRAFIK C Algorithmus C: Vorbehandelter Patient mit LABA/ICS und zufriedenstellender Symptomkontrolle Eine Kontrolle der Eosinophilen im Differenzialblutbild ist nach einigen Wochen sinnvoll. Auch hier eignet sich dieser Parameter sehr gut zur Therapieführung. Auch bei Patienten ohne hohes Exazerbationsrisiko, die unter LABA/ICS weiter symptomatisch sind, sollte ein Absetzversuch des ICS mit Umstellung auf die Kombination LAMA/LABA unternommen werden. In der Kommunikation mit den Patienten kann vermittelt werden, dass bei einer Einschätzung der Erkrankung als COPD primär mit LAMA/LABA- Kombinationen behandelt wird und die Notwendigkeit von ICS im Einzelfall zu überprüfen ist. Unzureichende duale Bronchodilatation: Therapieeskalation mit ICS: Bei Patienten unter einer dualen Bronchodilatation kann die Indikation für die zusätzliche Gabe von ICS bestehen, wenn sich ein erhöhtes Exazerbationsrisiko oder eine erhöhte Eosinophilenzahl finden, entsprechend der oben beschriebenen Kriterien. Auch hier gilt jedoch, dass ICS möglichst niedrig dosiert und möglichst spät eingesetzt werden, um Patienten so gering wie möglich mit Kortikosteroid-Nebenwirkungen zu belasten. Mehrere klinische Studien gaben Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Pneumonie, das auch in zwei Cochrane-Analysen ermittelt wurde (4, 32). Es fand sich zudem ein erhöhtes Risiko für oropharyngeale Candidiasis (4). Unseren eigenen Erfahrungen nach tritt ein Soor im Mund-Rachen-Kehlkopf- Bereich häufig auf und belastet die Patienten meist deutlich. In einer aktuellen Übersichtsarbeit zum Nutzen/ Risiko-Verhältnis von ICS schlussfolgern die Autoren, dass der unreflektierte Einsatz von ICS die Patienten einem unnötig erhöhten Risiko von Nebenwirkungen wie Pneumonie und Osteoporose aussetzt. So weisen sie darauf hin, dass ein bei COPD-Patienten per se erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Pneumonie bei Inhalation von ICS zusätzlich gesteigert werden kann (33). Beispielsweise wurde anhand einer großen Fallkontrollstudie mit COPD-Patienten (34) berichtet, dass das Risiko für Krankenhauseinweisungen aufgrund von Pneumonien mit dem Gebrauch von ICS dosisabhängig deutlich zunahm. In einer ähnlichen Weise wurde für COPD-Patienten im Zusammenhang mit der Inhalation von ICS auch ein gesteigertes Risiko für die Entwicklung einer Osteoporose berichtet (33). Die Indikationsstellung zur Tripeltherapie macht daher ebenfalls grundsätzlich eine gesonderte Betrachtung erforderlich. Dabei sind folgende Kriterien zu überprüfen beziehungsweise sprechen für das Stellen der Indikation: Häufigkeit von Exazerbationen ( 2/Jahr), Eosinophile im Differenzialblutbild: (200 ) 300 Zellen/µL. In diesem Kontext ist wichtig, dass die Indikation zur zusätzlichen Gabe von ICS zwar vom Facharzt gestellt werden sollte, die Patienten mit Exazerbation jedoch im Regelfall notfallmäßig den Hausarzt aufsuchen. Eine gut funktionierende Kooperation zwi- 10 Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt

8 schen Haus- beziehungsweise Allgemeinarzt, Pneumologen und Kliniken ist mit Blick auf die korrekte Erfassung von Exazerbationen und die richtige Steuerung der Therapie von hoher Bedeutung. Fazit Mit der vorliegenden Praxisempfehlung wird ein symptomorientierter differenzialtherapeutischer Ansatz für die Versorgung von COPD-Patienten realisiert, der die Bedeutung der sorgfältigen Anamnese betont. Vorgestellt wird ein einfacher Algorithmus, der in der Praxis bei unterschiedlich vorbehandelten Patienten Empfehlungen zum therapeutischen Vorgehen gibt. Ein wichtiger Aspekt ist die Empfehlung für einen differenzierten Einsatz von inhalativen Steroiden (ICS). Die derzeit zum Teil beobachtete unkritische Versorgung von COPD-Patienten mit LABA/ ICS belastet einen Teil der Patienten unnötig und ist nicht zielführend. Als vereinfachte Grundregel kann gelten, dass Kombinationen aus LAMA plus LABA ausschließliche COPD-Kombinationen sind, während Kombinationen aus LABA plus ICS primär Asthma-Kombinationen darstellen, die bei gesonderter Indikationsstellung auch bei der COPD zum Einsatz kommen. Bei COPD-Patienten mit initial schwerer Symptomatik oder speziellen Alltagsanforderungen kann auch die LAMA/LABA-Kombination als Firstline-Therapie ab GOLD-Klassifikation B erwogen werden. Grundsätzlich gilt in jeder Stufe die Minimierung der Risikofaktoren (Raucherentwöhnung), die Überprüfung der Inhalationstechnik und der Therapieadhärenz sowie die Motivation zu mehr körperlicher Aktivität. DOI: /PersPneumo Dr. med. Thomas Voshaar Prof. Dr. med. Marco Idzko Dr. med. Claudia Münks-Lederer Dr. med. Petra Sandow Dr. med. Volker Töpfer Prof. Dr. med. Claus Franz Vogelmeier Interessenkonflikt: Die Erklärungen zum Interessenkonflikt liegen der Redaktion Literatur im Internet: Perspektiven der Pneumologie und Allergologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt 11