Dr. Horst Weißsieker Dienstag, den 22. Januar 2008 um 13:00 Uhr im Feynmanbau, Gustav-Kirchhoff-Straße 7, Raum 114/115

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1 Dr. Horst Weißsieker Dienstag, den 22. Januar 2008 um 13:00 Uhr im Feynmanbau, Gustav-Kirchhoff-Straße 7, Raum 114/115 Normen und Richtlinien für Reinräume Sie betreiben oder nutzen Reinräume? Dieser Workshop informiert Sie umfassend über die derzeitig geltenden Normen und Richtlinien für Reinräume in Industrie und Forschung. Weiterhin werden Aspekte für den Betrieb, die Entstehung von Kontaminationen in Reinräumen und das Verhalten in Reinräumen behandelt. Version 01/ , ND Seite 1

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3 Warum Richtlinien und Normen? Normen enthalten: Verfahren, Merkmale, Spezifikationen. Minimalkonsens Technische Regeln sind z.b. Normen aller Art (DIN, ISO, Werksnormen usw.) Leitfäden (GMP und verwandte) Gesetzesähnliche Regeln (z.b. UVV) Codes of Practice (besonders hervorzuheben: VDI- Richtlinien) Richtlinien bieten: Praxisbezug, Anwendungshinweise, Erläuterungen, nationale Spezifikation Code of Practice Systemlösungen Quelle: Vortrag Thomas Wollstein, VDI Version 01/ , ND Seite 3

4 Inhaltsverzeichnis Abkürzungen und wichtige Normen VDI 2083 DIN EN ISO GAMP FDA Version 01/ , ND Seite 4

5 Normen und Richtlinien ISO - International Organization for Standardization VDI - Verein Deutscher Ingenieure DIN - Deutsches Institut für Normung GMP - Good Manufacturing Practice PIC - Pharmaceutical Inspection Cooperation FDA - Food and Drug Administration GAMP - Good Automated Manufacturing Practice IEST - Institute of Environmental Sciences and Technology USP - US Pharmacopeia ICH - International Conference on Harmonisation WHO - World Health Organization Version 01/ , ND Seite 5

6 VDI 2083: Reinraumtechnik DIN ISO EN 14644: Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche GMP 2004/94 EG + Anhänge 11 u. 15: Allgemeine Anforderungen der GMP Humanarzneimittel und Tierarzneimittel c GMP 21 CFR 11: elektronische Dokumente; elektronische Unterschrift c GMP 21 CFR 210: Herstellung, Weiterverarbeitung, Verpackung oder Lagerung von Arzneimitteln c GMP 21 CFR 211: Fertigarzneimittel PIC/S PI 006-1: Empfehlungen zum Validierungsmasterplan, Installations- und Funktionsqualifizierung, Validierung nicht steriler Prozesse sowie Reinigungsvalidierung PIC/S PI 011: Gute Praxis für Computergestützte Systeme ICH Q7A: Gute Herstellungspraxis für Wirkstoffe Version 01/ , ND Seite 6

7 Verbindlichkeiten Gesetze Verordnungen Normen, Richtlinien Version 01/ , ND Seite 7

8 Qualitätssicherung Qualitätssicherung Gute Herstellungspraxis Qualitätskontrolle Voraussetzungen Hardware : kompetentes Personal schriftlich niedergelegte Zuständigkeiten, Anweisungen, Vorgaben, Vordrucke kompetentes Personal geeignete Räumlichkeiten geeignete Ausrüstung zur Produktion geeignetes Material, Behältnisse, Etiketten geeignete Lager und Transportmittel geeignete Mittel zur Dokumentation kompetentes Personal geeignete Räumlichkeiten geeignete Ausrüstung Version 01/ , ND Seite 8

9 Ergänzende Leitlinien Anhang 1 für die Herstellung steriler Arzneimittel Maximal zulässige Partikelzahl pro m³ Luft Reinraumklasse Ruhezustand / at rest Fertigung / in operation 0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm A (ISO 5 at rest) (100) (100) B (ISO 5 at rest) (100) (10.000) C (ISO 7 at rest) (10.000) ( ) D (ISO 8 at rest) ( ) nicht festgelegt nicht festgelegt Empfohlene Grenzwerte KBE (KolonieBildende Einheiten) Reinraumklass e Luftkeime KBE/m³ Sedimentationsplatte Ø 90 mm KBE/4h Kontaktplatte Ø 55 mm KBE A < 1 < 1 < 1 < 1 B C D Handhuhabklatsch 5 Finger KBE Version 01/ , ND Seite 9

10 Ergänzende Leitlinien Anhang 1 für die Herstellung steriler Arzneimittel Welche Reinheitsklassen für welche Tätigkeiten (Beispiel) Klassifizierung EC FDA Aktivitäten Reinheitsklasse Zone A Critical Abfüllung von aseptischen Produkten, Abfüllung offener Ampullen und Flaschen Reinheitsklasse Zone B - Umgebung von A, Transfer von aseptischen Produkten in geschlossenen Systemen Reinheitsklasse Zone C Controlled Zubereitung und Abfüllung von finalsterilisierbaren Produkten, Zubereitung von sterilfiltrierbaren Produkten, Isolatoren-Umgebung Allgemeiner GMP- Bereich Zone D - Zubereitung von finalsterilisierbaren Produkten, Herstellbereich ohne offenes Produkt, Primärverpackungsbereich für Arzneimittel im geschlossenen Behälter, Komponenten nach dem Waschen Betriebsbereich Zone - - Nicht-Herstellbereich (Labors, Administration, Technik, Werkstätten, Lager,etc.) Version 01/ , ND Seite 10

11 VDI 2083 Reinraumtechnik Version 01/ , ND Seite 11

12 Luftreinheitsklassen, Blatt 1 Chemische Kontamination, 14 Personal, Blätter (5), (6) 5.1, 15 QS: Blatt (11) Prozesseinrichtungen, Blätter (2), (4), 4.1, 5.1, 9.1, 16, 17 Was fällt uns auf diesem Bild auf... Oberflächen, Blätter (4), (8), 9.1 Messtechnik, Blatt 3 Prozessmedien, Blätter (7), (9), (10), (13) Biokontamination 18 (..) 2. Richtliniengeneration ohne 3. Richtliniengeneration Reinigung, Blätter 5.1, 15 Sicherheit & Umweltschutz, Blatt (12) VDI 2083 ein Ausblick Quelle: Thomas Wollstein, VDI Version 01/ , ND Seite 12

13 Übersicht VDI 2083 Blatt 1 (Juni 2003): Partikelreinheitsklassen der Luft Blatt 2 (Februar 1996): Bau, Betrieb und Instandhaltung Blatt 3 (Entw. Januar 2004): Messtechnik in der Reinraumluft Blatt 4 (Februar 1996): Oberflächenreinheit Blatt 5 (Februar 1996): Thermische Behaglichkeit Blatt 6 (November 1996): Personal am Reinen Arbeitsplatz Blatt 7 (Januar 2000): Reinheit von Prozessmedien Blatt 8 (September 2002): Reinraumtauglichkeit von Betriebsmitteln Blatt 9 (September 1991): Qualität, Erzeugung und Verteilung von Reinstwasser Blatt 10 (Februar 1998): Reinstmedien- Versorgungssysteme Blatt 11 (Entw. Februar 1999): Qualitätssicherung Blatt 12 (Januar 2000): Sicherheits- und Umweltschutzaspekt Blatt 13 (in Bearbeitung): Reinstwasser Blatt 14 (in Bearbeitung): Chemische Kontamination Blatt 15 (April 2007): Schulung von Reinraumpersonal Blatt 16 (in Bearbeitung) Abgetrennte Reine Arbeitsbereiche Blatt 17 (in Bearbeitung) Reinraumtaugliche Materialien Version 01/ , ND Seite 13

14 VDI 2083 Blatt 1 Partikelreinheitsklassen der Luft Blatt 1 der VDI 2083 legt die Klassifizierungsgrade für die Partikelreinheit der Luft in Reinräumen und in Reinen Bereichen fest. Es werden Prüfverfahren sowie Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von Luftgetragenen Partikeln festgelegt. Quelle: VDI 2083 Blatt 1 Version 01/ , ND Seite 14

15 VDI 2083 Blatt 2 Bau, Betrieb und Instandhaltung Wer oder was ist zu schützen? Qualifizierung Inbetriebnahme Instandhaltung Quelle: VDI 2083 Blatt 1 Version 01/ , ND Seite 15

16 VDI 2083 Blatt 3 Messtechnik in der Reinraumluft visuelle Endkontrolle der Räume /Einbauteile Dichtsitz- u. Integritätstest von Schwebstoff-filterdurchlässe Nachweis der Zuluft- Raumluftwechsels Nachweis von Differenzdrücken und Strömungsrichtung zwischen Reinheitszonen Strömungsvisualisierung an kritischen Raumpositionen Nachweis der Reinheitsklasse bezgl. Partikel und Mikroorganismen Nachweis der Lufttemperatur und relativen Luftfeuchte Bestimmung der Erholzeit Schalldruckpegel Beleuchtungsstärke Version 01/ , ND Seite 16

17 VDI 2083 Blatt 4 - Oberflächenreinheit Bestimmung des Reinigungserfolges Planen, erzeugen, erhalten, wiederherstellen und nachweisen der erforderlichen Oberflächenreinheit. Version 01/ , ND Seite 17

18 VDI 2083 Blatt 5 Thermische Behaglichkeit Blatt 5 der VDI 2083 gibt Empfehlungen für die einzuhaltenden Behaglichkeitsparameter - Lufttemperatur, relative Feuchte, Luftgeschwindigkeit, Geräusche. Version 01/ , ND Seite 18

19 VDI 2083 Blatt 6 Personal am Arbeitsplatz Verhalten für Personen in Reinräumen Version 01/ , ND Seite 19

20 VDI 2083 Blatt 7 Reinheit von Prozessmedien Bewertung des Einfuß der partikulärer Kontamination auf Prozessmedien. Ausgangsstoffe, Behälter, Anlagen und Stoffe werden hinsichtlich vorgeschriebener Grenzwerte qualifiziert. Über die Reinheit flüssiger und gasförmiger Ausgangsstoffe hinaus, ist diese Klassifizierung auch auf das gesamte System, d.h. unter Einbeziehung der Partikelfreisetzung von Anlagen anzuwenden. Version 01/ , ND Seite 20

21 VDI 2083 Blatt 8 Reinraumtauglichkeit von Betriebsmitteln Emissionseigenschaften sedimentierter Partikel Auffinden von Optimierungspotentialen Beachtung von Konstruktionsvorschriften Strömungsverhalten ESD Eigenschaften luftgetragene partikuläre Kontamination Reinraumtauglichkeit der verwendeten Materialien Reinraumtauglichkeit des Prüfaufbaus Parameter der Reinraumtauglichkeitsprüfung Einhaltung inter- und nationaler Richtlinien/Normen Konzeption des Betriebsmittel Funktionsprüfungen untersuchter Betriebsmittel Oberflächenqualität Molekularkontamination weitere Parameter Version 01/ , ND Seite 21

22 VDI 2083 Blatt 10 Reinstmedien- Versorgungssysteme Abfüllung Verpackung die Reinheit bezieht sich auf die Restverunreinigung mit Partikeln, Kationen, Anionen, TOC (Total Organic Carbon) und anderen spezifischen Komponenten (Fremdgase, Feuchte) Transport Straße/Bahn Reinstmedienherstellung Reinstmedienversorgung die Blätter 7 und 9 ergänzen diese Richtlinie Verbraucher Maschine Entsorger Recycling intern/extern Version 01/ , ND Seite 22

23 VDI 2083 Blatt 11 Qualitätssicherung Herstellprozess (Produktion/Montage) Prozessplanung und -entwicklung Beschaffung Designspezifizierung und Entwicklung des Produkts Marktforschung und Marketing Qualitätsprüfungen und Untersuchungen Rückkopplung der Information Verpackung und Lagerung Verkauf und Verteilung Montage und Betrieb Technische Unterstützung und Instandhaltung Beseitigung nach Gebrauch Version 01/ , ND Seite 23

24 VDI 2083 Blatt 13 Reinstwasser VDI 2083 Blatt 14 Chemische Kontamination In Bearbeitung Version 01/ , ND Seite 24

25 Normen und Richtlinien VDI 2083 Blatt 15 Schulung von Reinraumpersonal Ziele: Qualitätsverbesserung bei Reinraum-Personalschulungen Ausrichtung der Reinraumschulung nach nationalen (VDI) u. internationalen (ISO) Regelwerk Merkmale: Wiederholung der Reinraumschulung alle 1-2 Jahre Erteilung und Verwaltung aller Zertifikate Erfolgskontrollen Abstufung nach Anforderungsprofil (Basis- und Fachkompetenz) Version 01/ , ND Seite 25

26 Wechselbeziehungen VDI 2083 ISO heute ISO: Facharbeit durch Experten Die Rolle des DIN ISO X Die Rolle des VDI CEN übernimmt ISO EN ISO X + Spiegelausschuss Reinraumtechnik im DIN DIN übernimmt EN EN ISO DIN EN ISO X Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche Version 01/ , ND Seite 26

27 Übersicht EN ISO EN ISO : Klassifizierung der Luftreinheit EN ISO : Festlegungen zur Prüfung und Überwachung zum Nachweis der fortlaufenden Übereinstimmung mit ISO EN ISO : Messtechnik und Prüfverfahren EN ISO : Planung, Ausführung und Erst-Inbetriebnahme EN ISO : Betrieb EN ISO : Begriffe EN ISO : Einrichtungen zur Trennung von Reinraumbereichen (Reinlufthauben, Handschuhboxen, und Mini-Environments) EN ISO : Molekulare Kontamination Version 01/ , ND Seite 27

28 Klassifizierung der Luftreinheit (ISO :1999) bezieht sich ausschließlich auf die Konzentration luftgetragener Partikel für Klassifizierungszwecke werden nur Partikelgruppen in Betracht gezogen, deren Summenhäufigkeitsverteilung zwischen 0,1µm 5µm basiert Version 01/ , ND Seite 28

29 Festlegungen zur Prüfung und Überwachung zum Nachweis der fortlaufenden Übereinstimmung mit ISO (ISO :1999) legt Anforderungen an die regelmäßige Prüfung eines Reinraumes oder Reinen Bereichs zu Nachweis der der fortlaufenden Übereinstimmung mit EN ISO fest. Version 01/ , ND Seite 29

30 Messtechnik und Prüfverfahren (ISO/DIS :2002) beschreibt die Messtechnik und Prüfverfahren, die benötigt werden, um ein Reinraum wie in anderen Teilen der EN ISO festgelegt zu beschreiben betrachtet werden drei Betriebszustände: Bereitstellung, Leerlauf und Fertigung gibt Empfehlungen für Geräte und Prüfverfahren um verschiedenen Nutzungsarten Rechnung tragen zu können Version 01/ , ND Seite 30

31 Planung, Ausführung und Erstinbetriebnahme (ISO/ :2001) beschreibt: Ausführung- und Montageanleitungen Anforderungen an die Erstinbetriebnahme sowie der Qualifikation Version 01/ , ND Seite 31

32 Betrieb (ISO/DIS :2001) Dieser Teil der EN ISO Norm behandelt normative sowie Informative Betriebsanforderungen an: die Bereitstellung eines Systems, das Methoden und Betriebabläufe definiert die Kleidung, die den Menschen vom Reinraum isoliert die Schulung des Reinraumpersonals, und die Überwachung dieses Personals im Hinblick auf die Einhaltung festgelegter Abläufe und Verhaltensregeln die Überführung, Aufstellung und Wartung stationärer Ausrüstungen die Auswahl und Verwertung von Materialien und tragbaren Ausrüstungen im Reinraum die Aufrechterhaltung der Reinheit des Reinraums durch systematische Reinigungs- und Überwachungsprozeduren Version 01/ , ND Seite 32

33 Einrichtungen zur Trennung von Reinraumbereichen (ISO :2004) Dieser Teil der ISO legt die Mindestanforderungen an die Auslegung, die Durchführung, die Aufstellung und die Prüfung und die Abnahme von SD-Modulen (separative devices) hinsichtlich der Aspekte fest, in denen diese von Reinräumen nach ISO und abweichen. Version 01/ , ND Seite 33

34 Molekulare Kontamination (ISO/DIS :2004) dieser Teil behandelt die Klassifizierung von luftgetragener molekularer Kontamination in Reinräumen es werden ausschließlich Konzentrationen luftgetragener molekularer Kontamination im Bereich 10 0 g/m³ bis g/m³ unter Reinraumbedingungen betrachtet. dieser Teil gibt keine Klassifikation für eine Oberflächenkontamination. Version 01/ , ND Seite 34

35 Vergleich EN ISO VDI 2083 ISO Klassifizierung der Luftreinheit - VDI 2083 Blatt 1 Partikelreinheitsklassen der Luft ISO Messtechnik und Prüfverfahren - VDI 2083 Blatt 3 Messtechnik in der Reinraumluft ISO /5 Planung, Ausführung und Erstinbetriebnahme / Betrieb - VDI 2083 Blatt 2 Bau, Betrieb, Instandhaltung Version 01/ , ND Seite 35

36 GAMP Good Automated Manufacturing Practices Version 01/ , ND Seite 36

37 GAMP Good Automated Manufacturing Practices GAMP ist ein detaillierter Leitfaden zur Validierung automatisierter Systeme in der pharmazeutischen Industrie der GAMP-Leitfaden ist kein gesetzliches Regelwerk, hat sich aber in den letzten Jahren zum Standard entwickelt erhielt zusätzliche Aufwertung durch Referenzierung seitens der FDA der GAMP-Leitfaden beschreibt die Vorgehensweise zur Integration der pharmazeutischen Qualitätsanforderungen an computergestützte Systeme während der Planungs- und Entwicklungsphase als auch während der Insallationsund Betriebsphase Version 01/ , ND Seite 37

38 FDA U.S. Food and Drug Administration öffentliche Behörde, deren Aufgabe es ist, die US-Gesetzgebung für Lebensmittel, Medikamente und Kosmetika durchzusetzen und dadurch den amerikanischen Verbraucher zu schützen. Die FDA ist für Güter im Wert von über 1 Billion US$ zuständig Die FDA überwacht Herstellung, Import, Transport, Lagerung und Verkauf dieser Produkte bei etwa unter FDA-Aufsicht stehenden Unternehmen allein in den Vereinigten Staaten und mehreren tausend internationalen Unternehmen, die in den USA geschäftlich aktiv sind. Die FDA überwacht Herstellung, Import, Transport, Lagerung und Verkauf dieser Produkte bei etwa unter FDA-Aufsicht stehenden Unternehmen allein in den Vereinigten Staaten und mehreren tausend internationalen Unternehmen, die in den USA geschäftlich aktiv sind. Version 01/ , ND Seite 38