Schützen Impfungen vor der Entstehung von Allergien?

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1 Schützen Impfungen vor der Entstehung von Allergien? Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig eingereicht von: Christian Dick geboren am in Ludwigshafen angefertigt am: Institut für Umweltmedizin und Hygiene der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig Betreuer: Prof. Dr. Olf Herbarth Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom:

2 Inhaltsangabe: Inhaltsangabe:... 1 Bibliographische Beschreibung:... 4 Abkürzungsverzeichnis: Einleitung Historischer Hintergrund Hygiene-Hypothese : Studienlage Arbeitshypothese Patienten, Material und Methoden Studiendesign LISA-Studie Studienpopulation Untersuchungszeiträume Erhebung von Ziel- und Einflussgrößen Zielgröße Einflussgrößen Ermittlung des Impfstatus Ermittlung des Impftiters Grenzwerte für eine positive Impfantwort Statistische Auswertung Statistikprogramm Angewandte statistische Methoden Deskriptive Statistik Analytische Statistik Ergebnisse Einleitung Deskriptive Statistik LISA Studie: verwendete Variablen und verfügbare Daten Häufigkeitsverteilung des Ekzems in der Studienpopulation Einfluss der einzelnen Impfungen Tetanusimpfung Gesamte Kohorte

3 Kohorte aus Kindern ohne atopische Prädisposition Kohorte aus Kindern mit atopischer Prädisposition Haemophilus influenzae b Impfung Gesamte Kohorte Kohorte aus Kindern ohne atopische Prädisposition Kohorte aus Kindern mit atopischer Prädisposition Masernimpfung Gesamte Kohorte Kohorte aus Kindern ohne atopische Prädisposition Kohorte aus Kindern mit atopischer Prädisposition Kumulative Wirkung aller drei Impfungen Gesamte Kohorte Kohorte aus Kindern ohne atopische Prädisposition Kohorte aus Kindern mit atopischer Prädisposition Analytische Statistik Ekzemlebenszeitprävalenz 1, Lebensjahr Tetanus-, Haemophilus influenzae b-, Masernimpfung und atopische Prädisposition 1,5.-6. Lebensjahr Impfstatus und atopische Prädisposition 1,5.-6. Lebensjahr Ekzemlebenszeitprävalenz: Lebensjahr Masernimpfung und atopische Prädisposition Lebensjahr Impfstatus und atopische Prädisposition Lebensjahr Zusammenfassung der Ergebnisse Diskussion Diskussion der Methode Diskussion der Ergebnisse Einfluss der Impfungen Einfluss der Tetanusimpfung Einfluss der Haemophilus influenzae b Impfung Einfluss der Masernimpfung Einfluss eines hohen Impfstatus Summarische Schlussfolgerung Ausblicke Zusammenfassung

4 7 Literaturverzeichnis: Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Danksagung Anlagen... A1 3

5 Bibliographische Beschreibung: Christian Dick Schützen Impfungen vor der Entstehung von Allergien? Universität Leipzig, Dissertation 68 S., 72 Lit., 9 Abb., 19 Tab., 7 Anlagen. Referat: Die Anzahl von Kindern mit allergischen Erkrankungen steigt in den industrialisierten Staaten dieser Welt stetig. Nach der Hygiene-Hypothese ist dafür ein moderner westlicher Lebensstil mitverantwortlich. Dieser führt dazu, dass Menschen einer immer geringeren Anzahl von Infektionen und mikrobiellen Expositionen ausgesetzt sind. Diese scheinen jedoch gerade in den ersten Lebensjahren ein wichtiges Stimulans des Immunsystems darzustellen. Die Folge davon scheint eine Imbalance zwischen T1- und T2-Helferzellen zu sein, welche zu einem verstärkten Auftreten von allergischen Erkrankungen führt. Entsprechend dieser Hygiene-Hypothese könnten im Umkehrschluss Impfungen im frühen Kindesalter als eine Art Ersatzinfektion einen protektiven Effekt auf allergische Erkrankungen besitzen. Anhand der Daten einer prospektiven Geburtskohortenstudie mit einer Anfangsteilnehmerzahl von 3097 Kindern wurde zum Ende des 6. Lebensjahres die Lebenszeitprävalenz des atopischen Ekzems von geimpften und nicht geimpften Kindern verglichen. Der Vergleich wurde zum einen für drei unterschiedliche Impfungen -Tetanus, Haemophilus influenzae b und Masern- einzeln durchgeführt. Zum anderen wurden Kinder mit einem hohen Impfstatus, welche drei Mal als erfolgreich geimpft gewertet wurden, Kindern mit niedrigem Impfstatus gegenübergestellt, die nur einmal oder gar nicht als erfolgreich geimpft gewertet wurden. Für keine der drei einzeln untersuchten Impfungen konnte ein signifikanter Einfluss auf die Ekzemlebenszeitprävalenz zum Ende des 6. Lebensjahrs festgestellt werden. Dagegen erwies sich ein hoher Impfstatus als protektiver Faktor in Bezug auf die Ekzemlebenszeitprävalenz zum vollendeten 6. Lebensjahr (OR=0,29, 95% Konfidenzintervall=0,12-0,71 /p=0,006). Ergebnis dieser Arbeit ist, dass sich ein hoher Impfstatus protektiv auf die Allergieentwicklung auswirkt. Damit stützen die Ergebnisse die Hygiene-Hypothese. 4

6 Abkürzungsverzeichnis: AD Arztdiagnose bzw. beziehungsweise DPPT Diphterie-Polio-Pertussis-Tetanus-Impfung DTP Diphterie-Tetanus-Pertussis-Impfung ELISA Enzyme linked immunosorbent assay FB Fragebogen Hib Haemophilus influenzae b IU International Units IFN Interferon Ig Immunglobulin Lj. Lebensjahr LP Lebenszeitprävalenz MMR Mumps-Masern-Röteln-Impfung N Fallzahl (Teilnehmerzahl) p-wert Wahrscheinlichkeitskoeffizient SS Schwangerschaft StIKo Ständige Impfkommission Sy Symptome T Tetanus Th T-Helferzellen OR Odds Ratio o. oder u. und u.a. unter anderem v.a. vor allem z.b. zum Beispiel 5

7 Einleitung 1 Einleitung 1.1 Historischer Hintergrund Die Prävalenz allergischer Erkrankungen scheint stetig zuzunehmen (Ring et al. 2004) (Asher et al. 2006) (Eichenfield et al. 2003). Eher unwahrscheinlich ist, dass dies nur auf genetische Veränderungen zurückzuführen ist (Garn und Renz 2007). Auffällig ist, dass der Anstieg der Prävalenz insbesondere für Industrieländer mit westlichem Lebensstil wie z.b. Deutschland zutrifft, aber auch für Transfer- und Schwellenländer, deren Lebensstandard sich hin zum westlichen Lebensstil wandelt. Es wurden dafür in der Vergangenheit verschiedene Erklärungsansätze geliefert, wobei deren kleinster gemeinsamer Nenner die Aussage zulässt, dass Allergie und Wohlstand miteinander gekoppelt sind und dass die Überreaktion des Immunsystems in Form von Allergie als eine Antwort auf veränderte Lebensbedingungen verstanden werden kann (Herbarth 2003). Es war Strachan (1989), der das vermehrte Auftreten von Allergien zum ersten Mal in Zusammenhang mit der Abnahme von Infektionen in der Kindheit und einer zunehmenden Hygiene im Haushalt in Zusammenhang brachte. Diese Hypothese wird heute auch als Hygiene-Hypothese bezeichnet. In seinem Paper Hay fever, hygiene, and household size stellte Strachan (1989) seine Untersuchungen an einer Kohorte von britischen Kindern vor, die alle im März 1958 in derselben Woche geboren wurden und die bis zu ihrem 23. Lebensjahr nachuntersucht wurden. Er fand eine negative Korrelation zwischen der Prävalenz des Heuschnupfens und der Anzahl älterer Geschwister. Als mögliche Erklärung gab Strachan (1989) an, dass Familien in den letzten hundert Jahren immer kleiner wurden. Dadurch haben sich Infektionen in der frühen Kindheit verringert, welche durch den unhygienischen Kontakt mit älteren Geschwistern übertragen werden. Weiter äußerte er die Vermutung, dass durch die zunehmende Hygiene in modernen Haushalten interfamiliäre Infektionen zusätzlich verringert werden. 1.2 Hygiene-Hypothese : Studienlage Ab dem Zeitpunkt zu welchem Strachan (1989) seine Hygiene-Hypothese aufstellte, gab es viele Studien, welche sich unter immunologischen als auch unter epidemiologischen Gesichtspunkten mit dem Thema Allergie beschäftigten. 6

8 Einleitung Es sei hier angemerkt, dass in Arbeiten zur Hygiene-Hypothese die Begriffe Allergie und Atopie häufig synonym verwendet werden, obwohl sich die Hygiene-Hypothese auf atopische Allergien bezieht und diese Erkrankungen strenggenommen nur eine Form von Allergie darstellen. Allergie wird dabei definiert als Krankmachende Überempfindlichkeit aufgrund immunologischer Sensibilisierung und Atopie als Familiär auftretende Neigung zur Entwicklung bestimmter Krankheiten (allergisches Asthma bronchiale, allergische Rhinokonjunktivitis, atopisches Ekzem) auf dem Boden einer immunologischen Überempfindlichkeit von Haut und Schleimhäuten gegen Umweltstoffe, assoziiert mit vermehrter Ig-E-Produktion und/ oder veränderter spezifischer Reaktion (Ring et al. 2004, Seite 13). Wird im folgenden Text von Allergien gesprochen so handelt es sich um atopische Allergien, außer es wird explizit eine andere Form der Allergie genannt. Bezogen auf die Entstehung atopischer Erkrankungen und der Hygiene-Hypothese ergaben sich seit 1989 folgende Erkenntnisse: In einem Review aus dem Jahre 2007 fassten Garn und Renz (2007) mehrere Studien zu diesem Thema zusammen und stellten ein Konzept über den immunologischen Hintergrund der Hygiene-Hypothese zusammen. Sie zeigten anhand der verschiedenen Studienergebnisse, dass es sich immunologisch bei atopischen Erkrankungen um eine veränderte Feinabstimmung zwischen T1-, T2-Helferzellen und T-Regulatorzellen handelt (Garn und Renz 2007). Diese veränderte Feinabstimmung kommt nach Garn und Renz (2007) perinatal und in den ersten Lebensjahren durch genetische Prädisposition im Zusammenspiel mit einer veränderten oder fehlenden Aktivierung des Immunsystems zustande. Die veränderte immunologische Aktivierung wiederum ist wahrscheinlich auf das Fehlen oder das zu geringe Vorhandensein in Qualität und Quantität von mikrobiellen Expositionen zurückführbar. Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen auch Yazdanbakhsh et al. (2002) in ihrem Review. Auch eine Reihe epidemiologischer Studien unterstützen die Hygiene-Hypothese. So stellen große Familien und ältere Geschwister in zahlreichen epidemiologischen Studien protektive Faktoren bezüglich allergischer/atopischer Erkrankungen dar (Karmaus und Botezan 2002) (Strachan 1989). 7

9 Einleitung Besuchen Kinder innerhalb des ersten Lebensjahres den Kindergarten bietet dies einen gewissen Schutz vor der Entstehung von atopischen Erkrankungen (Benn et al. 2004) (Krämer et al. 1998) (Hoffjan et al. 2005). Werden Kinder nach der Geburt gestillt, stellt dies ebenso einen protektiven Faktor gegenüber atopischen Erkrankungen dar (Eichenfield et al. 2003). Ein hoher sozioökonomischer Status der Eltern hingegen, welcher meist anhand des Bildungsgrades der Eltern gemessen wird und als Maß für die Hygiene im Haushalt dient, ist dagegen bei Kindern eher ein Risikofaktor für atopische Erkrankungen (Heinrich et al. 1998) (de Meer et al. 2009) (von Mutius 2000). Des Weiteren scheinen Kinder, welche in ländlichen Gegenden auf Bauernhöfen aufwachsen, insbesondere wenn dabei noch Kontakt zu Tieren besteht (von Ehrenstein et al. 2000) besser vor der Entstehung von atopischen Erkrankungen geschützt zu sein, als Kinder, die in Städten aufwachsen (von Ehrenstein et al. 2000) (Kilpelainen et al. 2000). Auch Hesselmar et al. (1999) fanden, dass Kinder, die in ihrem ersten Lebensjahr Kontakt zu Haustieren, vor allem Hunden hatten, später als Schulkinder eine deutlich niedrigere Prävalenz an Heuschnupfen und Asthma hatten. Ein Hinweis, dass die allergiefördernden Einflüsse mit einem westlichen Lebensstil verbunden sind, ist, dass in Deutschland nach der Wiedervereinigung eine niedrigere Prävalenz atopischer Erkrankungen in Ost- gegenüber Westdeutschland beobachtet wurde (Ring et al. 2004) (Heinrich et al. 2002) (Nowak et al. 1996). Es handelt sich hier um eine genetisch vergleichbare Bevölkerung und dieser Unterschied ist nur bei Personen nachweisbar, die nach 1960 geboren wurden (Ring et al. 2004) (Heinrich et al. 2002). Bei deutschen Kindern, die 1989 und später geboren wurden, gleichen sich die Allergieprävalenzen wieder an (Ring et al. 2004) (Heinrich et al. 2002). Diese Trends konnten auch beim Vergleich des früheren westlichen Europas mit dem früheren östlichen Europa festgestellt werden (Matricardi 2001). Angemerkt sei hier noch, dass neuere Ergebnisse eine höhere Prävalenz des atopischen Ekzems bei ostdeutschen Einschulungskindern gegenüber westdeutschen Einschulungskindern zeigen. Bei atopischen Atemwegserkrankungen sind die Prävalenzen weiterhin in Westdeutschland höher. Eine Erklärung fand sich dafür bisher nicht (Ring et al. 2004). Auch die Ergebnisse anderer epidemiologischer Arbeiten weisen darauf hin, dass Herausforderungen an das frühkindliche Immunsystem in Form von Infektionen helfen, 8

10 Einleitung eine Entwicklung von Allergien zu vermeiden, so z.b. in den Veröffentlichungen von van den Biggelaar et al. (2000) und Illi et al. (2001). Im Gegensatz dazu wird der frühe Einsatz von Antibiotika als Risikofaktor für die Entstehung von atopischen Erkrankungen betrachtet (Eichenfield et al. 2003) (Farooqui und Hopkin 1998). Vermutlich ist dabei der Zeitpunkt entscheidend, in welchem Kinder bestimmten Umwelteinflüssen ausgesetzt sind (von Mutius 2007). Einflüsse, die innerhalb des ersten Lebensjahres stattfinden, scheinen einen sehr viel stärkeren Effekt auf das Allergiegeschehen zu haben, als solche die danach stattfinden, wobei nicht zuletzt die Gene darüber mit entscheiden, ob und wie sehr ein Individuum für äußere Einflüsse empfänglich ist (Garn und Renz 2007) (von Mutius 2007). Zusammenfassend deuten die Studienergebnisse der letzten Jahre darauf hin, dass es bestimmte Einflussfaktoren gibt, welche mit einem westlichen Lebensstil verbunden sind, die zu einem gesteigerten Auftreten von atopischen Erkrankungen führen. Von Bedeutung dabei dürften vor allem der perinatale Lebensabschnitt und die ersten Lebensjahre sein. Gene Anzahl älterer Geschwister Atopische Erkrankungen Stillen Ländlicher/ Urbaner Lebensstil Kontakt zu Tieren Anzahl der Infektionen Eintrittsalter in den Kindergarten Hygiene im Haushalt/ Sozioökonomischer Status Verwendung von Antibiotika Umwelteinflüsse, v.a. perinatal und in den ersten Lebensjahren / westlicher Lebensstil * Abbildung 1 Mögliche Einflussfaktoren auf die Entstehung atopischer Erkrankungen *Aufzählung der Umwelt-/ Lebensstileinflüsse ist nicht abschließend 9

11 Hypothese 2 Arbeitshypothese In der folgenden Arbeit sollen Impfungen hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Entstehung atopischer Erkrankungen untersucht werden. Es ist sehr gut möglich, dass Impfungen neben ihrer eigentlich beabsichtigten Wirkung auch einen Einfluss auf die Entstehung von atopischen Erkrankungen haben. Impfungen werden für alle Kinder und Jugendliche von der StIKo empfohlen. Deshalb kann davon ausgegangen werden, dass ein Großteil der Bevölkerung geimpft ist. Die ersten Impfdosen sollten laut StIKo schon ab dem 2. Lebensmonat verabreicht werden. Sie stellen damit einen Eingriff in das Immunsystem dar, in einem Zeitraum, in dem das Immunsystem eines Kindes besonders geprägt wird (Garn und Renz 2007) (von Mutius 2007). Folgt man nun der Hygiene-Hypothese und sieht in der steigenden Prävalenz atopischer Erkrankungen das Fehlen einer ausreichenden Stimulierung des Immunsystems, verursacht unter anderem durch einen hohen Hygienestandard und niedrige Infektionsraten, könnten Impfungen als eine Art Ersatzinfektion mit stimulierendem Einfluss auf das Immunsystem in der frühen Kindheit angesehen werden und somit einen protektiven Effekt auf die Entwicklung atopischer Erkrankungen ausüben. Es soll deshalb in der folgenden Arbeit untersucht werden, ob Impfungen einen derartigen protektiven Effekt auf die Entstehung atopischer Erkrankungen haben. 10

12 Patienten, Material und Methoden 3 Patienten, Material und Methoden 3.1 Studiendesign LISA-Studie Die LISA-Studie (Einfluss von Lebensbedingungen und Verhaltensweisen auf die Entwicklung von Immunsystem und Allergien) wurde in der zweiten Hälfte der 1990er Jahre geplant, um Ursachen für die damals deutlich höhere Prävalenz allergischer Erkrankungen in Westdeutschland gegenüber Ostdeutschland zu finden. Geplant ist die LISA-Studie für einen Untersuchungszeitraum von Geburt bis zum 14. Lebensjahr. Dazu wurden an vier Studienorten in Deutschland 3097 Kinder rekrutiert: Studienregion Rekrutierungszeitraum Anzahl der Neugeborenen München Januar1998-Januar Leipzig Januar1998-Januar Bad Honnef Januar1998-Januar Wesel Juli1998-Juli Zielgrößen der Studie waren allergische Erkrankungen und Immunparameter. Mittels Befragungen, Hausstaub- bzw. Innenraumschadstoffanalysen und Blutentnahmen wurde nach Einflussfaktoren gesucht, welche gegebenenfalls einen Risikofaktor für Allergien darstellen. Um die mögliche Entstehung allergischer Erkrankung und damit verbundene Lebensstilfaktoren erfassen zu können wurde ein prospektives Studiendesign gewählt ausgehend von der Geburt bis zum vollendeten 14. Lebensjahr. 11

13 Patienten, Material und Methoden Studienpopulation Einschlusskriterien für die Rekrutierung der LISA-Studie waren: - schriftliche Einverständniserklärung der Eltern - Gesunde Neugeborene - 37 Schwangerschaftswoche und/oder Geburtsgewicht 2500 g - Mütter ohne chronische Erkrankungen oder Dauermedikation - kein geplanter Umzug innerhalb des ersten halben Lebensjahres des Kindes - deutsche Nationalität, Eltern in Deutschland geboren - Vollständige Unterlagen bei der Rekrutierung (Fragebogen, Interview) Untersuchungszeiträume Datenerhebungen fanden statt: Zeitpunkt: Teilnehmerzahl (N): Geburt 3097 Ende des 0,5. Lebensjahres 2828 Ende des 1. Lebensjahres 2737 Ende des 1,5. Lebensjahres 2710 Ende des 2. Lebensjahres 2664 Ende des 4. Lebensjahres 2441 Ende des 6. Lebensjahres Erhebung von Ziel- und Einflussgrößen Zielgröße Zielgröße dieser Arbeit ist das Ekzem. Dieser Begriff wird in der vorliegenden Arbeit synonym für allergisches-/ atopisches Ekzem und Neurodermitis verwendet. Dem Ekzem kommt deshalb eine besondere Bedeutung zu, da es, was klinische Symptome angeht, üblicherweise die Erstmanifestation einer Erkrankung aus dem atopischen Formenkreis ist und meist den Auftakt einer allergischen Krankheitsgeschichte darstellt, in der später Asthma und allergische Rhinits folgen. (Zheng et al. 2011) (Spergel und Paller 2003) (Eichenfield et al. 2003) (Marin et al. 1998). Dazu gibt es auch die Hypothese des atopischen Marsches, wonach die allergische Sensibilisierung als atopisches Ekzem in der Haut beginnt und sich später als allergische 12

14 Patienten, Material und Methoden Rhinitis oder allergisches Asthma in den Atemwegen fortsetzt, siehe dazu auch Zheng et al. (2011) und Spergel und Paller (2003). Weiterhin spricht für das Ekzem als Zielvariable, dass dieser Arbeit Daten von Kindern zwischen dem 0. und 6. Lebensjahr zugrunde liegen. Der Höhepunkt der Inzidenz des atopische Ekzems fällt in die ersten drei Lebensmonate (Bergmann et al. 2005), der Höhepunkt der Prävalenz in die ersten drei Lebensjahre (Wahn und von Mutius 2001). Falls Kinder an einem atopischen Ekzem erkranken findet die klinische Manifestation zu einem überwiegenden Teil innerhalb der ersten fünf Lebensjahre statt (Abeck und Strom 2006) (Stingel 2004) (Spergler und Paller 2003). Somit liegt der Höhepunkt der Inzidenz und Prävalenz des atopischen Ekzems innerhalb des Zeitraums, der von dieser Arbeit erfasst wird. Die allergische Rhinits dagegen hat ihre höchste Neuerkrankungsrate zwischen dem 6. und 15. Lebensjahr (Bachert und Wahn 1999). Auch Asthma wird meist zu einem späteren Zeitpunkt diagnostiziert, da insbesondere im Kleinkindesalter die Abgrenzung zwischen obstruktiver Bronchitis und allergischem Asthma schwierig ist (Herbarth 2003) (Sawicki et al. 2009). Für das Ekzem als Zielvariable spricht weiterhin, dass die Grundimmunisierungen der in dieser Arbeit untersuchten Impfungen in dem Zeitraum der ersten zwei Lebensjahre stattfinden. Da 60 % aller an atopischer Dermatitis Erkrankten ihre Erkrankung im 1. Lebensjahr entwickeln (Abeck und Strom 2006) (Stingel 2004), fällt der Zeitpunkt der Grundimmunisierungen der in dieser Arbeit untersuchten Impfungen zusammen mit dem Zeitpunkt, der auch für die Entstehung des atopischen Ekzems am entscheidensten ist. Die Diagnose eines Ekzems erfolgt in dieser Arbeit über im Fragebogen erhobene Angaben zu den entsprechenden Untersuchungszeitpunkten. Ein Ekzem wurde dann angenommen, wenn laut Fragebogen eine Arztdiagnose Neurodermitis, allergisches- oder atopisches Ekzem bestand und/oder durch Angabe der im Folgenden genannten Symptome im Fragebogen: Im zurückliegenden Untersuchungszeitraum lag ein Hautausschlag vor. Der Hautausschlag bestand mindestens 15 Tage und/oder der Hautausschlag trat mit Unterbrechung wiederholt auf. Der Hautausschlag war mit einem Juckreiz verbunden. Diese Definition des Ekzems anhand von Symptomen folgt dabei einer gemeinsamen Endpunktdefinition des Ekzems der LISA-Studiengruppe aus dem Jahre

15 Patienten, Material und Methoden LISA-Studie Laut Fragebogen liegt eine Arztdiagnose u./o. es liegen vorher definierte Symptome vor. JA Das Vorliegen eines Ekzems wird angenommen NEIN Das Vorliegen eines Ekzems wird nicht angenommen Abbildung 2 Bildung der Zielgröße Ekzem Einflussgrößen Als Einflussgrößen, auf die Wahrscheinlichkeit an einem Ekzem zu erkranken, werden in dieser Arbeit drei Impfungen, Tetanus, Haemophilus influenzae b und Masern, untersucht. Gründe für die Wahl dieser drei Impfungen waren, dass es sich bei allen drei um Impfungen handelt, die laut Empfehlung der StIKo jedes Kind in Deutschland erhalten sollte, zudem sind sie Bestandteile häufig verwendeter Kombinationsimpfstoffe und damit weit verbreitet. Hinzu kommt, dass sie in den Zeitraum der ersten Lebensmonate fallen, welcher für die Entstehung von Allergien von besonderer Bedeutung zu sein scheint (Kerkhof et al. 2003). Ferner repräsentieren diese Impfungen drei unterschiedliche Gruppen von Impfstoffen. Tetanus-Impfstoff beinhaltet entgiftetes Toxin, Haemophilus influenzae b-impfstoff Kapselpolysacharide, Masern-Impfstoff avirulente lebende Masernviren. Damit handelt es sich auch um zwei verschiedene Tot- und einen Lebendimpfstoff. Zur Untersuchung der Einflussgröße Impfung wurden die Kinder in geimpft und nicht geimpft unterteilt. Als geimpft wurden Kinder eingestuft, die sowohl eine vollständige Grundimmunisierung besaßen, als auch den für die entsprechende Impfung geltenden Grenzwerttiter für eine positive Impfantwort erreicht oder überschritten hatten. 14

16 Patienten, Material und Methoden Als nicht geimpft eingestuft wurden Kinder, die keine oder nur eine unvollständige Grundimmunisierung besaßen und bei welchen der Titer unterhalb des Grenzwertes für eine positive Impfantwort lag. Dabei gilt zu beachten, dass nach den damaligen Empfehlungen der StIKo (Robert Koch Institut 1998) in dem in dieser Arbeit untersuchten Zeitraum, Lebensjahr, nur eine der zwei Masernimpfungen durchgeführt wurde. Für die Masernimpfung galt damals die Empfehlung, dass die erste von zwei Impfungen in der Regel zwischen dem 12. und 15. Lebensmonat, möglichst aber bis zum Ende des 2. Lebensjahres durchzuführen sei. Die zweite Impfung der Grundimmunisierung konnte frühestens 4 Wochen nach der Ersten erfolgen. Aus praktischen Gründen empfahl die StIKo sie aber zur Schuleingangsuntersuchung durchzuführen. Die zweite Masernimpfung fiel damit entweder außerhalb oder ganz am Ende des von dieser Arbeit untersuchten Zeitraums und wurde damit nicht mehr als Einflussgröße gezählt. In dieser Arbeit gelten daher alle Kinder als gegen Masern grundimmunisiert, die ihre erste Impfung gegen Masern bis zum Ende des 2. Lebensjahres erhielten, da zum damaligen Zeitpunkt von der StIKo für den in dieser Arbeit untersuchten Zeitraum nicht mehr Impfungen empfohlen waren. Zur Grundimmunisierung gegen Tetanus wurden damals vier Impfungen zwischen dem 3. und 15. Lebensmonat empfohlen, für Hib drei Impfungen zwischen dem 3. und 15. Lebensmonat. 15

17 Patienten, Material und Methoden LISA-Studie Impfung durchgeführt laut Angaben im Fragebogen u./o. Impfausweis Bestimmung des Impftiters mittels ELISA Vollständige dem Grenz- Keine / Unvoll- < dem Grenz- Grundim- wert für eine ständige Grundim- wert für eine munisierung positive Impf- munisierung positive Impf- antwort antwort Geimpft Nicht geimpft Abbildung 3 Bildung der Impfvergleichsgruppen Der Einfluss der Impfungen wird sowohl unabhängig von der atopischen Prädisposition, wie auch getrennt für Kinder mit und ohne atopische Prädisposition untersucht. Eine solche Unterteilung erfolgt, da ungefähr zwei Drittel aller an atopischer Dermatitis Erkrankten eine atopische Familienanamnese aufweisen (Stingel 2004) und sich dadurch eine genetische Prädisposition der Erkrankung ableiten lässt (Stingel 2004). Dabei gilt allgemein ein Verwandter ersten Grades mit einer Erkrankung aus dem atopischen Formenkreis als Risikofaktor für die Entwicklung eines atopischen Ekzems (Abeck und Strom 2006). Eine solche vererbte Veranlagung wird in dieser Arbeit dann angenommen, wenn bei einem oder beiden Elternteilen eines Kindes eine oder mehrere Erkrankungen des atopischen Formenkreises jemals vorlagen. Dazu wurden in dieser Arbeit, das atopische Ekzem, das Asthma und die allergische Rhinitis gezählt. Bereits frühere Arbeiten haben gezeigt, dass es bei einer solchen Konstellation zu einem statistisch erhöhten Erkrankungsrisiko des Kindes kommt (Kuster et al. 1990). 16

18 Patienten, Material und Methoden Die Feststellung des Vorliegens einer atopischen Erkrankung bei den Eltern erfolgte kurz nach der Geburt des an der Studie teilnehmenden Kindes mittels Selbstangabe der Eltern im Fragebogen Ermittlung des Impfstatus Der Nachweis einer durchgeführten Impfung erfolgte mittels Fragebogen und/oder dem Eintrag in den Impfausweisen, welche die Kinder zur Untersuchung mitbrachten. Diese wurden kopiert und ausgewertet Ermittlung des Impftiters Bei den Studienteilnehmern erfolgte im Alter von zwei Jahren eine Blutentnahme. Die Bestimmung des Impftiters wurde mittels ELISA durch geführt. Dazu wurden kommerziell erhältliche, vorbeschichtete Testkästen der Firma Binding Site aus Heidelberg verwendet, welche gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet wurden. Die Bestimmung der Impftiter erfolgte in zertifizierten Laboren der Universität Leipzig, dabei wurden für alle Studienteilnehmer identische Bestimmungsverfahren verwendet Grenzwerte für eine positive Impfantwort Die Grenzwerte für Impftiter, bei denen von einer positiven Impfantwort ausgegangen wird, sind entweder Angaben des Robert Koch Institutes (Robert Koch Institut 2005) oder dem Artikel Levels of Antibodies Specific to Tetanus Toxoid, Haemophilus influenzae Type b, and Pneumococcal Capsular Polysaccharide in Healthy Children and Adults (Schauer et al. 2003) entnommen. In dieser Arbeit wurde jeweils der höhere Wert als Referenzbereich angenommen. Somit ergeben sich folgende Werte: 17

19 Patienten, Material und Methoden Impfung: Akzeptierte Grenzwerte für eine erfolgreiche Impfantwort: Tetanus Hib Masern 0,15 IU/ml 1,0 mg/l Nicht definiert. Jedoch korreliert der Nachweis spezifischer Ig-G-Antikörper (Serokonversion) mit dem Schutz vor Erkrankung. In dieser Arbeit wurden alle Kinder mit einem Maserntiter > 0 als erfolgreich geimpft angesehen. 3.3 Statistische Auswertung Statistikprogramm Die statistischen Berechnungen wurden mit dem Programm STATISTICA für Windows der Version 7.1 der Firma StatSoft aus Oklahoma (USA) durchgeführt Angewandte statistische Methoden Deskriptive Statistik Deskriptive Statistiken dienen der beschreibenden Auswertung und Interpretation gewonnener Studienergebnisse, deren daraus gewonnene Erkenntnisse nur für die untersuchte Studienpopulation gewertet werden können. (Kreienbrock und Schach 1997). Dies geschieht mittels tabellarischer oder grafischer Darstellungen oder durch Berechnung statistischer Maßzahlen. In dieser Arbeit wurden die Lebenszeitprävalenzen des Ekzems zum Ende des 6. Lebensjahres in den unterschiedlichen Vergleichsgruppen der geimpften und nicht geimpften Kinder berechnet. Die Lebenszeitprävalenz am Ende des 6. Lebensjahres beschreibt das Auftreten der Erkrankung innerhalb der ersten sechs Lebensjahre. Die Unterschiede zwischen den Lebenszeitprävalenzen der verschiedenen Untersuchungsgruppen wurden dann auf ihre statistische Signifikanz getestet. 18

20 Patienten, Material und Methoden Dies erfolgte mittels des p-wertes. Dieser gibt die Wahrscheinlichkeit an, ein beobachtetes Testergebnis bei gültiger Nullhypothese zu erhalten (Löffler et al. 2007). In diesem Fall lautet die Nullhypothese, dass Impfungen keinen Einfluss auf das atopische Ekzem haben. Ist der p- Wert kleiner als das vorher festgelegte Signifikanzniveau, so kann die Nullhypothese auf diesem Niveau abgelehnt werden. In dieser Arbeit wird ein Signifikanzniveau von α = 0,05 verwendet Analytische Statistik Der deskriptiven Interpretation der Daten folgte eine analytische Auswertung. Mittels analytischer Auswertung können in Grenzen Rückschlüsse von der untersuchten Studienpopulation auf die Grundgesamtheit, also sämtliche 6-jährige Kinder Deutschlands, vollzogen werden. (Kreienbrock und Schach 1997). Die analytische Auswertung erfolgte in dieser Arbeit mittels logistischer Regression. Voraussetzung dafür ist eine Zielvariable mit nur zwei möglichen Ausprägungen. In dieser Arbeit hatte die Zielvariable die Ausprägung: Erkrankung an einem Ekzem JA/NEIN. Die logistische Regression kann eine Funktion aus den untersuchten Einflussvariablen modellieren, welche die Wahrscheinlichkeit angibt, dass die Zielvariable eine gewisse Ausprägung in die eine oder die andere Richtung annimmt. (Kreienbrock und Schach 1997). Nach entsprechender Transformation können die in dem Modell verwendeten Einflussvariablen in Odds Ratios mit den dazugehörigen Konfidenzgrenzen auf dem Niveau 1-α = 0,95 und dem dazugehörigen p-wert überführt werden. Das Ergebnis wird dann gemäß der Odds Ratio interpretiert und entweder als regressiver (OR >1) oder protektiver (OR<1) oder indifferenter Einfluss (OR = 0) eingeordnet (Kreienbrock und Schach 1997). 19

21 Ergebnisse 4 Ergebnisse 4.1 Einleitung Entsprechend der Aufgabenstellung ist es das Ziel der vorliegenden Arbeit zu untersuchen, ob Impfungen, die in den frühen Lebensjahren erfolgen, einen protektiven Einfluss auf die Entstehung von Ekzemen haben. Der Begriff Ekzem wird dabei stellvertretend benutzt für die Begriffe: allergisches Ekzem, atopisches Ekzem und Neurodermitis. Das heißt, in allen folgenden Abschnitten dieser Arbeit wird das Wort Ekzem synonym für diese drei Begriffe gebraucht. Zur Untersuchung der Hypothese werden drei Impfungen - Tetanus, Haemophilus influenzae b und Masern - statistisch sowohl einzeln als auch in Kombination auf ihren Einfluss für den Zeitraum vom Abschluss der Grundimmunisierung bis zum Ende des 6. Lebensjahres untersucht. Den Ergebnissen liegen empirische Daten aus einer Langzeitkohortenstudie mit 3097 Teilnehmern zugrunde. Ermittelt wird der Einfluss dieser drei Impfungen anhand der Ekzemlebenszeitprävalenz zum Ende des 6. Lebensjahres von geimpften und nicht geimpften Studienteilnehmern. Dies geschieht deskriptiv und analytisch. Es wird mit einem Signifikanzniveau von α = 0,05 gearbeitet. 20

22 Ergebnisse 4.2 Deskriptive Statistik LISA Studie: verwendete Variablen und verfügbare Daten Tabelle 1 In dieser Arbeit verwendete Variablen und die Gesamtzahlen der dazu verfügbaren Daten aus der LISA-Studie Variablen: Verfügbare Gesamtzahl (N) erhobener Daten: Geburts-FB 3097(100%) 6-Jahres-FB 2203(71,1%) davon: nicht geimpf./ teilgeimpft/ geimpft Tetanus-Impfung 1854(59,9%) 2(0,1%)* 477(25,7%)* 1375(74,2%)* Tetanus-Titer 1657(53,5%) Hib-Impfung 1850(59,7%) 60(3,2%)* 560(30,3%)* 1230(66,5%)* Hib-Titer 1658(53,5%) Masern-Impfung 1817(58,7%) 411(22,6%)* 1406(77,4%)* Masern-Titer 1658(53,5%) Daraus gebildete Impfvergleichsgruppen: Tetanus 1175(37,9%) 90(7,7%)* 1085(92,3%)* Hib 1148(37,1%) 204(17,8%)* 944(82,2%)* Masern 1401(45,2%) 331(23,6%)* 1070(76,4%)* Impfstatus 778(25,1%) 59(7,6%)* 719(92,4%)* Atopie Eltern 3090(99,8%) Erkrankt Nicht erkrankt Ekzem AD u./o. Sy LP Lj 2126(68,7%) 827(38,9%)* 1299(61,1%)* Ekzem AD u./o. Sy LP 1,5.-6. Lj 1660(53,6%) 361(21,8%)* 1299(78,2%)* Ekzem AD u./o. Sy LP Lj 1535(49,6%) 236(15,4%)* 1299(84,6%)* Ekzem AD 6. Lj 2179(70,4%) Ekzem Sy 6. Lj 2164(69,9%) Anmerkung: FB= Fragebogen; Hib= Haemophilus influenzae b; AD= Arztdiagnose; Sy= Symptome; LP= Lebenszeitprävalenz; Lj= Lebensjahr *Prozentzahl bezogen auf Gesamtzahl der jeweiligen Variable 21

23 Ergebnisse Tabelle 2 In dieser Arbeit einbezogene Confounder und die Gesamtzahl der dazu verfügbaren Daten aus der LISA-Studie Confounder: Verfügbare Gesamtzahl (N): Geburts-FB 3097(100%) Stillen 2784(89,9%) Bildung Mutter 3053(98,6%) Bildung Vater 2891(93,4%) Beruf Mutter 3050(98,5%) Beruf Vater 2888(93,3%) Anzahl Geschwister 3090(99,8%) Rauchen in der SS: 1. Trimeon 3070(99,1%) 2. Trimeon 2937(94,8%) 3. Trimeon 2935(94,8%) Rauchexposition: 1. Trimeon 3030(97,8%) 2. Trimeon 2923(94,4%) 3. Trimeon 2906(93,8%) Rauchen in der Wohnung 0,5. Lj 2806(90,6%) 0,5-1. Lj 2724(87,9%) ,5. Lj 2681(86,6%) 1, Lj 2658(85,8%) Lj 2428(78,4%) Lj 2196(70,9%) Anmerkung: FB = Fragebogen; Lj = Lebensjahr; SS = Schwangerschaft Häufigkeitsverteilung des Ekzems in der Studienpopulation Die in dieser Arbeit untersuchten Auswirkungen der Impfungen auf das Ekzem werden anhand von Vergleichen der Lebenszeitprävalenzen des Ekzems zum vollendeten 6. Lebensjahr von geimpften und nicht geimpften Kindern dargestellt. Die Lebenszeitprävalenz beschreibt das Auftreten der Erkrankung innerhalb der bis zum Erhebungszeitpunkt Vollendetes 6. Lebensjahr verstrichenen Lebenszeit. Damit ein Kind als an einem Ekzem 22

24 Ergebnisse erkrankt gezählt wurde, mussten laut Fragebogen entweder eine Arztdiagnose und/oder die im Folgenden genannten Symptome vorliegen: Im zurückliegenden Untersuchungszeitraum lag ein Hautausschlag vor Der Hautausschlag bestand mindestens 15 Tage und/oder der Hautausschlag trat mit Unterbrechung wiederholt auf Der Hautausschlag war mit einem Juckreiz verbunden. Zum vollendeten 6. Lebensjahr lagen Daten von 2126 Studienteilnehmern über das Auftreten von Ekzemen vor; bei Diagnose des Ekzems nach oben genannten Kriterien lag am Ende des 6. Lebensjahres die Lebenszeitprävalenz bei 39%. Um jedoch bei den Impfungen von einem protektiven Faktor in Bezug auf Allergien sprechen zu können, sollte die vollständige Grundimmunisierung vor dem erstmaligen Auftreten eines Ekzems erfolgt sein. Dabei richtete sich der Zeitpunkt, zu dem der Abschluss der jeweiligen Grundimmunisierung angenommen wurde, nach den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission für den Zeitraum Danach besteht für die Impfungen gegen Tetanus und Haemophilus influenzae b spätestens ab dem 15. Lebensmonat eine abgeschlossene Grundimmunisierung. Als spätester Zeitpunkt der Grundimmunisierung gegen Masern gilt für diese Arbeit das Ende des 2. Lebensjahres. Die Gründe für die Wahl dieser Zeitpunkte finden sich in Kapitel Bestimmt man nun die Lebenszeitprävalenz zum Ende des 6. Lebensjahres und lässt alle Kinder unberücksichtigt die vor dem Untersuchungszeitpunkt vollendetes 1,5. Lebensjahr und vollendetes 2. Lebensjahr erkrankten, verändern sich Lebenszeitprävalenzen wie in Abbildung 4 dargestellt. 23

25 Ergebnisse Ekzemlebenszeitprävalenzen 45% 40% 39% Ekzem lebenszeitprävalenz in % 35% 30% 25% 20% 15% 10% 22% 15% 5% 0% Lj (N=2126) 1,5.-6. Lj (N=1660) Lj (N=1535) Untersuchungszeiträume Abbildung 4 Darstellung der Ekzemlebenszeitprävalenzen für die unterschiedlichen Untersuchungszeiträume Anmerkung: Lj.= Lebensjahr 4.3 Einfluss der einzelnen Impfungen Zu vermerken ist, dass sich die Zahlen der in den Abschnitten 4.3 und 4.4 dargestellten Gesamtkohorten mit den nach atopischer Prädisposition aufgeteilten Kohorten nicht ganz aufsummieren. Da einige Studienteilnehmer keine Angaben zur atopischen Prädisposition gemacht haben konnten sie nicht in die nach atopischer Prädisposition aufgeteilten Berechnungen miteinbezogen werden. 24

26 Ergebnisse Tetanusimpfung Gesamte Kohorte Tetanusimpfung 35% 33% E kzem lebenszeitp rävalen z in % 30% 25% 20% 15% 10% 5% 22% 0% Nicht geimpft (N=49): Keine oder unvollständige Grundimmunisierung + Titer < 0,15 IU/ml Impfgruppen Geimpft (N=702): Vollständige Grundimmunisierung + Titer 0,15 IU/ml Abbildung 5 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen 1,5.-6. Lebensjahr zwischen gegen Tetanus geimpften und nicht geimpften Kindern Abbildung 5 vergleicht die Lebenszeitprävalenz des Ekzems zum vollendeten 6. Lebensjahr zwischen nicht gegen Tetanus geimpften Kindern und erfolgreich gegen Tetanus geimpften Kindern. Die Lebenszeitprävalenz war in der Gruppe der erfolgreich geimpften Kinder um 11% geringer (p = 0,08). Der Unterschied ist in den beiden Gruppen statistisch nicht signifikant, aber ein protektiver Trend ist sichtbar. 25

27 Ergebnisse Kohorte aus Kindern ohne atopische Prädisposition Tabelle 3 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen 1,5.-6. Lebensjahr bei Kindern ohne atopische Prädisposition Impfstatus Fallzahl (N) Mittelwert Ekzemerkrankungen Nicht geimpft = Keine oder unvollständige 24 0,21 Grundimmunisierung + Titer < 0,15 IU/ml Geimpft = Vollständige Grundimmunisierung + Titer 0,15 IU/ml 323 0,18 p-wert 0,7 Gesamt N = Geimpft + Nicht Geimpft 347 Tabelle 3 vergleicht die Lebenszeitprävalenz des Ekzems von gegen Tetanus geimpften und nicht gegen Tetanus geimpften Kindern am Ende des 6. Lebensjahres. Die Vergleichsgruppen bestehen dabei nur aus Kindern ohne atopische Prädisposition. Die Lebenszeitprävalenz war in der Gruppe der Geimpften um 3 % geringer als in der Gruppe der nicht Geimpften (p = 0,7). Der Unterschied in den Lebenszeitprävalenzen der beiden Gruppen ist damit statistisch nicht signifikant. 26

28 Ergebnisse Kohorte aus Kindern mit atopischer Prädisposition Tabelle 4 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen 1,5.-6. Lebensjahr bei Kindern mit atopischer Prädisposition Impfstatus Fallzahl (N) Mittelwert Ekzemerkrankungen Nicht geimpft = Keine oder unvollständige 24 0,46 Grundimmunisierung + Titer < 0,15 IU/ml Geimpft = Vollständige Grundimmunisierung + Titer 0,15 IU/ml 377 0,26 p-wert 0,03 Gesamt N = Geimpft + Nicht Geimpft 401 Tabelle 4 vergleicht die Lebenszeitprävalenz von gegen Tetanus geimpften und nicht gegen Tetanus geimpften Kindern. Die Vergleichsgruppen bestehen diesmal nur aus Kindern mit atopischer Prädisposition. Die Lebenszeitprävalenz des Ekzems war bei den geimpften Kindern um 20 % geringer (p = 0,03). Damit ist die Lebenszeitprävalenz der geimpften Kinder zum Ende des 6. Lebensjahres signifikant geringer. 27

29 Ergebnisse Haemophilus influenzae b Impfung Gesamte Kohorte Haemophilus influenzae b Impfung 30% 27% E k z e m le b e n s z e itp rä v a le n z in % 25% 20% 15% 10% 5% 21% 0% Nicht geimpft (N=121): Keine oder unvollständige Grundimmunisierung + Titer <1,0 mg/l Impfgruppen Geimpft (N=610): Vollständige Grundimmunisierung + Titer 1,0 mg/l Abbildung 6 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen 1,5.-6. Lebensjahr zwischen gegen Haemophilus influenzae b geimpften und nicht geimpften Kindern Abbildung 6 stellt dar, inwieweit sich am Ende des 6. Lebensjahres die Ekzemlebenszeitprävalenzen von gegen Haemophilus influenzae b geimpften und nicht geimpften Kindern unterscheiden. Die geimpften Kinder wiesen dabei eine um 6 % geringere Lebenszeitprävalenz auf. Der Test auf Signifikanz ergab p = 0,13, der Unterschied ist nicht signifikant. 28

30 Ergebnisse Kohorte aus Kindern ohne atopische Prädisposition Tabelle 5 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen 1,5.-6. Lebensjahr bei Kindern ohne atopische Prädisposition Impfstatus Fallzahl (N) Mittelwert Ekzemerkrankungen Nicht geimpft = Keine oder unvollständige 55 0,24 Grundimmunisierung + Titer < 1,0 mg/l Geimpft = Vollständige Grundimmunisierung + Titer 1,0 mg/l 278 0,18 p-wert 0,36 Gesamt N = Geimpft + Nicht geimpft 333 Tabelle 5 zeigt, den Unterschied der Ekzemlebenszeitprävalenz zu Ende des 6. Lebensjahres von Kindern ohne atopische Prädisposition, wenn diese in gegen Haemophilus influenzae b Geimpfte und nicht Geimpfte unterteilt werden. Bei Vollendung des 6. Lebensjahres waren von den Geimpften 6 % weniger erkrankt (p = 0,36). 29

31 Ergebnisse Kohorte aus Kindern mit atopischer Prädisposition Tabelle 6 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen 1,5.-6. Lebensjahr bei Kindern mit atopischer Prädisposition Impfstatus Fallzahl (N) Mittelwert Ekzemerkrankungen Nicht geimpft = Nicht/ teilweise grundimmunisiert 65 0,31 + Titer < 1,0 mg/l Geimpft = Vollständig grundimmunisiert + Titer 1,0 mg/l 330 0,24 p-wert 0,25 Gesamt N = Geimpft + Nicht geimpft 395 Tabelle 6 zeigt die Unterschiede in den Lebenszeitprävalenzen des Ekzems zum Ende des 6. Lebensjahres von gegen Haemophilus influenzae b geimpften und nicht geimpften Kindern mit atopischer Prädisposition. Bei den Geimpften waren am Ende des 6. Lebensjahres 7 % weniger erkrankt (p = 0,25). 30

32 Ergebnisse Masernimpfung Gesamte Kohorte Masernimpfung 20% 19% E kzem leb enszeitprävalenz in % 18% 17% 16% 15% 14% 13% 12% 15% 16% 11% 10% Nicht geimpft (N=174): Keine Grundimmunisierung + Titer = 0 Impfgruppen Geimpft (N=634): Vollständige Grundimmunisierung + Titer > 0 Abbildung 7 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen Lebensjahr zwischen gegen Masern geimpften und nicht geimpften Kindern In Abbildung 7 werden gegen Masern geimpfte und nicht geimpfte Kinder hinsichtlich ihrer Ekzemlebenszeitprävalenz bei Vollendung des 6. Lebensjahres verglichen. In der Gruppe der gegen Masern geimpften Kinder erkrankten in dem untersuchten Zeitraum 1 % mehr (p = 0,85). 31

33 Ergebnisse Kohorte aus Kindern ohne atopische Prädisposition Tabelle 7 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen Lebensjahr bei Kindern ohne atopische Prädisposition Impfstatus Fallzahl (N) Mittelwert Ekzemerkrankungen Nicht geimpft = Keine Grundimmunisierung 69 0,13 + Titer = 0 Geimpft = Vollständige Grundimmunisierung + Titer > ,14 p-wert 0,91 Gesamt N = Geimpft + Nicht geimpft 372 Tabelle 7 vergleicht die Lebenszeitprävalenzen zum Ende des 6. Lebensjahres von gegen Masern geimpften und nicht gegen Masern geimpften Kindern ohne atopische Prädisposition. Es zeigt sich dabei eine Differenz in der Lebenszeitprävalenz von 1 % (p = 0,91) Kohorte aus Kindern mit atopischer Prädisposition Tabelle 8 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen Lebensjahr bei Kindern mit atopischer Prädisposition Impfstatus Fallzahl (N) Mittelwert Ekzemerkrankungen Nicht geimpft = Keine Grundimmunisierung 104 0,16 + Titer = 0 Geimpft = Vollständige Grundimmunisierung + Titer > ,17 p-wert 0,81 Gesamt N = Geimpft + Nicht geimpft

34 Ergebnisse Tabelle 8 vergleicht die Lebenszeitprävalenz des Ekzems am Ende des 6. Lebensjahres von Kindern mit atopischer Prädisposition die gegen Masern geimpft wurden mit Kindern die nicht gegen Masern geimpft wurden. Auch hier zeigte sich eine Differenz von 1 % in der Lebenszeitprävalenz (p = 0,81). 4.4 Kumulative Wirkung aller drei Impfungen Wurde bisher der Einfluss der drei in dieser Arbeit untersuchten Impfungen einzeln betrachtet, soll in dem folgenden Kapitel 4.4 untersucht werden, ob ein kumulativer Einfluss der drei oben genannten Impfungen hinsichtlich der Ekzemlebenszeitprävalenz zum Ende des 6. Lebensjahres besteht. Um sicher zu stellen, dass alle Kinder für die drei in dieser Arbeit untersuchten Impfungen eine vollständige Grundimmunisierung vor dem erstmaligen auftreten eines Ekzems besaßen, blieben bei der Bestimmung der Ekzemlebenszeitprävalenzen im Kapitel 4.4 alle vor dem Untersuchungszeitpunkt vollendetes 2. Lebensjahr an Ekzemen erkrankte Kinder unberücksichtigt. 33

35 Ergebnisse Gesamte Kohorte Impfstatus 35% 32% E kzem leb enszeitprävalenz in % 30% 25% 20% 15% 10% 5% 15% 0% Niedriger Impfstatus (N=28): 3*nicht geimpft oder 2*nicht geimpft + 1*erfolgreich geimpft Impfgruppen Hoher Impfstatus (N=431): 3*erfolgreich geimpft Abbildung 8 Vergleich der Wirkung eines hohen Impfstatus mit der eines niedrigen/ fehlenden Impfstatus auf die Ekzemlebenszeitprävalenz Lebensjahr In Abbildung 8 ist dargestellt, wie sich Kinder mit einem hohen Impfstatus und Kinder mit einem niedrigen Impfstatus hinsichtlich ihrer Ekzemlebenszeitprävalenz bei Vollendung des 6. Lebensjahres unterscheiden. In der Gruppe hoher Impfstatus war die Anzahl der Kinder die bis zum Ende des 6. Lebensjahres ein Ekzem hatten um 17 % geringer, als bei Kindern mit niedrigem Impfstatus (p = 0,016). Der Unterschied der Lebenszeitprävalenzen deutet darauf hin, dass ein hoher Impfstatus einen protektiven Faktor darstellt. 34

36 Ergebnisse Kohorte aus Kindern ohne atopische Prädisposition Tabelle 9 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen Lebensjahr bei Kinder ohne atopische Prädisposition Impfstatus Fallzahl (N) Mittelwert Ekzemerkrankungen Niedriger Impfstatus = 3* nicht geimpft oder 13 0,154 2* nicht geimpft und 1* erfolgreich geimpft Hoher Impfstatus = 3* erfolgreich geimpft 200 0,145 p-wert 0,93 Gesamt N = Hoher Impfstatus + Niedriger Impfstatus 213 Tabelle 9 gibt wieder, wie sich die Ekzemlebenszeitprävalenzen zum Ende des 6. Lebensjahres bei Kindern ohne atopische Prädisposition darstellen, wenn diese in die Gruppen hoher Impfstatus und niedriger Impfstatus aufgeteilt werden. Dabei sind in der Gruppe hoher Impfstatus 0,9 % weniger Kinder erkrankt (p = 0,93). Der in Abschnitt festgestellte protektive Einfluss eines hohen Impfstatus ist hier nicht mehr vorhanden. 35

37 Ergebnisse Kohorte aus Kindern mit atopischer Prädisposition Tabelle 10 Vergleich der Ekzemlebenszeitprävalenzen Lebensjahr bei Kindern mit atopischer Prädisposition Impfstatus Fallzahl (N) Mittelwert Ekzemerkrankungen Niedriger Impfstatus = 3* nicht geimpft oder 14 0,5 2* nicht geimpft und 1* erfolgreich geimpft Hoher Impfstatus = 3* erfolgreich geimpft 230 0,15 p-wert 0,0009 Gesamt N = Hoher Impfstatus + Niedriger Impfstatus 244 In Tabelle 10 sind Kinder mit atopischer Prädisposition anhand ihres Impfstatus unterteilt und es wird dargestellt, wie viele von ihnen Ende des 6. Lebensjahres an einem Ekzem erkrankten. Mit Vollendung des sechsten Lebensjahr war in der Gruppe hoher Impfstatus der Mittelwert erkrankter Kinder um 35 % geringer als in der Gruppe niedriger Impfstatus (p = 0,0009). Für Kindern mit atopischer Prädisposition scheint das Merkmal hoher Impfstatus einen hoch signifikanten protektiven Einfluss darzustellen. 4.5 Analytische Statistik Auch für die Analyse mittels logistischer Regression wurde die Zielvariable Ekzemlebenszeitprävalenz zum Ende des 6. Lebensjahres zwei Mal unterschiedlich berechnet. Dies geschah um sicher zu stellen, dass die Grundimmunisierungen vor dem erstmaligen Auftreten eines Ekzems erfolgten. Grund dafür waren wieder die unterschiedlichen Zeitpunkte, zu denen eine abgeschlossene Grundimmunisierung der untersuchten Impfungen angenommen wurde. Zunächst wurde eine Ekzemlebenszeitprävalenz zum Ende des 6. Lebensjahres berechnet, bei der alle Kinder, welche vor dem vollendeten 1,5. Lebensjahr an einem Ekzem erkrankten unberücksichtigt blieben. 36

38 Ergebnisse Wie in Kapitel beschrieben sollte eine vollständige Grundimmunisierung gegen Tetanus und Haemophilus influenzae b spätestens ab vollendetem 1,5. Lebensjahr bestehen, als spätester Zeitpunkt der Grundimmunisierung gegen Masern wurde das vollendete 2. Lebensjahr angenommen. Deshalb wurde zusätzlich noch eine Ekzemlebenszeitprävalenz zum Ende des 6. Lebensjahres berechnet, bei welcher alle Kinder, welche vor dem vollendeten 2. Lebensjahr an einem Ekzem erkrankten, nicht berücksichtigt wurden. Bei Vollendung des 2. Lebensjahres sind die Grundimmunisierungen aller drei in dieser Arbeit untersuchten Impfungen laut Impfempfehlung der Ständigen Impfkommission von 1998 abgeschlossen, allerdings wird verglichen zum Zeitpunkt vollendetes 1,5 Lebensjahr die Fallzahl geringer und die Lebenszeitprävalenz sinkt um 7%, wie in Kapitel dargestellt Ekzemlebenszeitprävalenz 1, Lebensjahr Alle im Kapitel durchgeführten logistischen Regressionen beziehen sich auf eine Ekzemlebenszeitprävalenz vom 1,5.-6. Lebensjahr Tetanus-, Haemophilus influenzae b-, Masernimpfung und atopische Prädisposition 1,5.-6. Lebensjahr Tabelle 11 N=550 / p=0,16 p-niveau Odds Ratio -95% Konfidenzintervall +95% Konfidenzintervall Atopische Tetanusimpfung Haemophilus Masernimpfung Prädisposition influenzae b- Impfung 0,06 0,55 0,82 0,39 1,49 0,58 0,82 0,78 0,99 0,09 0,16 0,44 2,26 3,55 4,24 1,38 37

39 Ergebnisse Die in Tabelle 11 durchgeführte logistische Regression ergibt für die Einflussvariable Tetanusimpfung eine OR von 0,58 mit einem dazugehörigem 95% Konfidenzintervall von 0,09-3,55 (p = 0,55). Für die Einflussvariable Haemophilus influenzae b Impfung ergibt sie eine OR von 0,82, mit einer 95% Konfidenzgrenzen von 0,16-4,24 (p = 0,82). Damit ist für keine der beiden Impfungen ein Einfluss auf die Lebenszeitprävalenz des Ekzems im untersuchten Zeitraum festzustellen Impfstatus und atopische Prädisposition 1,5.-6. Lebensjahr Tabelle 12 N=482/ p=0,019 Atopische Prädisposition Impfstatus gesamt p-niveau Odds Ratio -95% Konfidenzintervall +95% Konfidenzintervall 0,08 0,01 1,47 0,35 0,95 0,16 2,29 0,78 Tabelle 12 zeigt mittels logistischer Regression den Einfluss des Impfstatus auf die Lebenszeitprävalenz des Ekzems für den Zeitraum 1,5.-6. Lebensjahr. Da der Impfstatus alle drei in dieser Arbeit untersuchten Impfungen enthält und mit voneinander unabhängigen Einflussvariablen gerechnet werden soll, wurde sein Einfluss in einer neuen logistischen Regression untersucht. In diese neue logistische Regression flossen die Einflussvariablen Impfstatus und atopische Prädisposition ein. Bei der Berechnung der Lebenszeitprävalenz blieben alle vor dem vollendeten 1,5. Lebensjahr erkrankten Kinder unberücksichtigt. Dabei ist zu beachten, dass die Impfung gegen Masern später durchgeführt worden sein kann. In der logistischen Regression erweist sich der hohe Impfstatus als protektiver Faktor mit einer Odds Ratio von 0,35 bei einem 95% Konfidenzintervall von 0,16-0,78 (p = 0,01). 38

40 Ergebnisse Ekzemlebenszeitprävalenz: Lebensjahr Die im Kapitel durchgeführten logistischen Regressionen beziehen sich alle auf eine Ekzemlebenszeitprävalenz vom Lebensjahr Masernimpfung und atopische Prädisposition Lebensjahr Tabelle 13 N=503 / p=0,38 Atopische Prädisposition Masernimpfung p-niveau Odds Ratio -95% Konfidenzintervall +95% Konfidenzintervall 0,25 0,82 1,34 0,92 0,81 0,46 2,19 1,87 Anmerkung: Ergebnisse für Tetanus und Haemophilus influenzae b nicht dargestellt. Tabelle 13 stellt den Einfluss der Masernimpfung auf die Lebenszeitprävalenz des Ekzems vom Lebensjahr dar. Der Grund für die getrennte Betrachtung der Impfung gegen Masern in einer erneuten logistischen Regression war, dass in dieser Arbeit als spätester Zeitpunkt für die Durchführung der Grundimmunisierung gegen Masern das vollendete 2. Lebensjahr angenommen wurde, also später als der Untersuchungszeitpunkt vollendetes 1,5. Lebensjahr. In der logistischen Regression erwies sich die Masernimpfung dabei als Faktor ohne Einfluss auf die Lebenszeitprävalenz im untersuchten Zeitraum. 39

41 Ergebnisse Impfstatus und atopische Prädisposition Lebensjahr Tabelle 14 N=443 / p=0,055 p-niveau Odds Ratio -95% Konfidenzintervall +95% Konfidenzintervall Atopische Prädisposition Impfstatus gesamt 0,46 0,006 1,22 0,29 0,72 0,12 2,04 0,71 Tabelle 14 zeigt den Einfluss des Impfstatus auf die Lebenszeitprävalenz des Ekzems für den Zeitraum Lebensjahr. Die erneute Berechnung für den Zeitraum Lebensjahr erfolgte, da der Impfstatus alle drei in dieser Arbeit untersuchten Impfungen enthält und in dieser Arbeit als spätester Zeitpunkt der Grundimmunisierung gegen Masern der Zeitpunkt vollendetes 2. Lebensjahr angenommen wurde. Damit ist es erst ab diesem Zeitpunkt ganz sicher, dass bei allen drei Impfungen eine vollständige Grundimmunisierung durchgeführt wurde. Ein hoher Impfstatus erwies sich dabei mit einer Odds Ratio von 0,29 bei einem 95% Konfidenzintervall von 0,12-0,71 (p=0,006) als ein hoch signifikant protektiver Faktor. 4.6 Zusammenfassung der Ergebnisse Für den untersuchten Zeitraum, der jeweils von der abgeschlossenen Grundimmunisierung bis zum 6. Lebensjahr reicht, konnte für keine der drei Impfungen allein ein protektiver Effekt festgestellt werden. Lediglich wenn man alle drei Impfungen zu einem Einflussfaktor hoher Impfstatus zusammenfasst und diesen einer Gruppe mit niedrigem oder fehlendem Impfstatus gegenüberstellt, zeigt sich ein statistisch signifikanter, protektiver Effekt in der Gruppe mit hohem Impfstatus. 40

42 Diskussion 5 Diskussion In den letzten Jahren wurden verschiedene Arbeiten zum Einfluss von Impfungen auf die Entstehung atopischer Erkrankungen verfasst. Impfungen standen dabei sowohl im Verdacht Allergien und allergische Erkrankungen zu fördern, vor diesen zu schützen oder ohne Einfluss auf diese zu sein. In dieser Arbeit wurden mit statistischen Methoden drei Impfungen - Tetanus, Haemophilus influenzae b und Masern sowohl einzeln wie auch kumulativ auf ihren möglichen Einfluss hinsichtlich der Entstehung eines Ekzems untersucht. Untersucht wurde dabei der Zeitraum von Vollendung der jeweiligen Grundimmunisierung bis zum Ende des 6. Lebensjahres. Dabei konnte für keine der drei untersuchten Impfungen einzeln betrachtet eine Auswirkung auf die Lebenszeitprävalenz des Ekzems festgestellt werden. Es war weder ein schützender Einfluss noch ein verstärkender Einfluss auf die Erkrankung bis zur Vollendung des 6. Lebensjahres nachweisbar. Es scheint jedoch ein kumulativer Einfluss zu bestehen. Bei Kindern mit einem hohen Impfstatus, das heißt mit einer erfolgreichen Grundimmunisierung aller drei Impfungen traten weniger häufig Ekzeme bis zur Vollendung des 6. Lebensjahres auf als bei Kindern mit niedrigem Impfstatus welche nur eine oder keine erfolgreiche Grundimmunisierung besaßen. 5.1 Diskussion der Methode Diskussion der LISA-Studie Die Daten, auf denen diese Arbeit basiert, entstammen der LISA-Studie. Es handelt sich dabei um eine prospektive Kohortenstudie mit 3097 Teilnehmern, welche an 4 Studienorten (München, Leipzig, Bad Honnef, Wesel) in Deutschland durchgeführt wurde. Vorteile dieser Studie sind neben der großen Fallzahl, dass sie durch ihre verschiedenen Studienzentren innerhalb Deutschlands einen Ost-West Vergleich wie auch einen Stadt-Land Vergleich zulässt. Außerdem war es durch die frühe Rekrutierung schon von Geburt möglich, frühkindliche Einflüsse auf die Entstehung der Erkrankung festzustellen (Brockow et al. 2008), einem Zeitraum der bei der Allergieentstehung von besonderer Bedeutung zu sein scheint (Kerkhof et al. 2003). An allen vier Studienorten fand die Datenerhebung mit standardisierten Fragebögen statt und alle Untersuchungen wurden unter Zugrundelegung von Standard Operating Procedures durchgeführt um eine Vergleichbarkeit der erhobenen Daten zu gewährleisten. 41

43 Diskussion Wie bei jeder Erhebung von Daten mittels Fragebogen und Selbstangabe besteht die Möglichkeit von Fehlern durch Nicht- bzw. Falschangaben Diskussion der Zielgröße Zielgröße dieser Arbeit ist das Ekzem. Als Erkrankt gelten in dieser Arbeit alle Kinder, bei welchen laut Fragebogen entweder eine positive Arztdiagnose Neurodermitis, allergisches oder atopisches Ekzem vorlag und/oder Kinder, bei denen laut Fragebogen, bestimmte bereits im Abschnitt genannte Symptome vorlagen. Anhand dieser Kriterien, ergibt sich bis zum vollendeten 6. Lebensjahr unter allen Studienteilnehmern, die dazu Angaben machten, eine Lebenszeitprävalenz von 39 % (N:2126). Lässt man alle bis zum Ende des 1,5. Lebensjahr erkrankten Kinder unberücksichtigt, ergibt sich eine Lebenszeitprävalenz zum vollendeten 6. Lebensjahr von 22% (N:1660). Bleiben alle vor dem 2. Geburtstag Erkrankten unberücksichtigt, verringert sich die Lebenszeitprävalenz auf 15% (N:1535) am Ende des 6. Lebensjahres. Die Gründe, warum man alle vor vollendeten 1,5. bzw. 2. Lebensjahr Erkrankten unberücksichtigt lässt, werden in Abschnitt erläutert. Die Lebenszeitprävalenz des Ekzems in der Untersuchungspopulation ist für den Zeitraum von der Geburt bis Ende des 6. Lebensjahres höher als entsprechende Angaben der Lebenszeitprävalenz für Deutschland. Eine zwischen 2003 und 2006 im Auftrag des Robert-Koch Institutes durchgeführte Studie für Deutschland (N:17450) (Schlaud et al. 2007) ergab bezogen auf das Lebensjahr eine Lebenszeitprävalenz für atopische Erkrankungen (Atopisches Ekzem/Neurodermitis, Asthma, Heuschnupfen) von 22,9% (95% Konfidenzintervall: 22,0% 23,7%). Die Lebenszeitprävalenz des atopischen Ekzems vom Lebensjahr entsprach 13,3% (95% Konfidenzintervall: 12,1% - 14,7%), vom Lebensjahr 8,7% (95% Konfidenzintervall: 7,6% 10,0%). Die Erfassung der Daten zum atopischen Ekzem und aller Erkrankungen des atopischen Formenkreises erfolgte mittels standardisierter ärztlicher Befragung, wobei die Kinder als erkrankt gewertet wurden, wenn eine ärztliche Diagnose vorlag (Schlaud et al. 2007). Schlaud et al. (2007) schlossen insgesamt eine gewisse Untererfassung der Prävalenzen in ihrer Studie nicht aus. Sie begründeten dies damit, dass die Diagnose der Erkrankungen in der Studie abhängig von Arztdiagnosen und dem Erinnerungsvermögen der befragten Eltern war. Dies bedeutet, dass Erkrankungen bei Kindern, die nicht oder selten zum Arzt gehen, weniger 42

44 Diskussion diagnostiziert werden, außerdem, dass fehlerhafte Angaben im Fragebogen durch falsche Aussagen oder fehlendes Erinnerungsvermögen der Befragten möglich sind. Das Weißbuch Allergien in Deutschland nennt eine Zahl von 6-19% an Kindern in Deutschland, die je ein vom Arzt bestätigtes atopisches Ekzem hatten (Ring et al. 2004). Ein Review aus dem Jahre 2008 hält dagegen 15% bis 30% aller Kinder und 2% bis 10% aller Erwachsenen in industrialisierten Ländern von atopischer Dermatitis betroffen, wobei 85% der Krankheitsfälle vor dem 5. Geburtstag auftreten (Bieber 2008). Es sind nun mehrere mögliche Gründe für die in dieser Arbeit gefundene höhere Lebenszeitprävalenz denkbar. Möglich ist, da es sich bei der hier untersuchten Studienpopulation um eine Stichprobe handelt, dass die hohe Lebenszeitprävalenz einfach durch Zufall zustande gekommen ist. Ferner scheint dafür verantwortlich zu sein, dass von den 3097 rekrutierten Kindern etwa 50% eine positive atopische Familienanamnese hatten (Brockow et al. 2008). Das in den Jahren durchgeführte Kinder und Jugendgesundheitssurvey für Deutschland des Robert- Koch-Institutes (Schlaud et al. 2007) kam, wie bereits erwähnt, anhand von Arztdiagnosen für die drei Erkrankungen atopisches Ekzem, Asthma und Heuschnupfen auf eine Lebenszeitprävalenz vom 0. bis 17. Lebensjahr von 22,9% (95% Konfidenzintervall: 12,5%- 13,9%). Da Neuerkrankungen im Erwachsenenalter selten sind (Stingel 2004), kann dieser Wert als ungefährer Richtwert der Lebenszeitprävalenz im Erwachsenenalter dienen. Damit läge die Zahl der Kinder mit atopischer Familienanamnese in der Studie höher als in der deutschen Normalbevölkerung. Möglicherweise sind vor allem Eltern, die selbst an atopischen Erkrankungen leiden, besonders bereit mit ihren Kindern an Studien zur Erforschung eben jener Erkrankungen teilzunehmen. Da die Entstehung eines Ekzems auch von der genetischen Prädisposition abhängt (Stingel 2004) (Ring et al. 2004) und Kinder mit atopischer Familienanamnese im Vergleich zu Kindern ohne atopische Familienanamnese eine erhöhte Chance haben an einem Ekzem zu erkranken (Stingel 2004) (Illi et al. 2004) läge hierin eine Begründung für die erhöhte Lebenszeitprävalenz des Ekzems bei den untersuchten Kindern. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich eine atopische Dermatitis oder eine sonstige atopische Erkrankung entwickelt erhöht sich um den Faktor 2 mit jedem Verwanden ersten Grades, der von einer atopischen Erkrankung betroffen ist (Kuster et al. 1990). Es gab jedoch in keiner dieser Arbeit zu Grunde liegenden Vergleichsgruppe einen statistisch signifikanten Unterschied in der Anzahl atopisch prädisponierter Kinder. Damit ist eine 43

45 Diskussion Beeinflussung der Ergebnisse durch eine höhere atopische Prädisposition in einer Vergleichsgruppe unwahrscheinlich. Eine weitere Begründung für die erhöhte Lebenszeitprävalenz könnte darin liegen, dass in dieser Arbeit sowohl ärztliche Diagnosen als auch das Vorliegen bestimmter im Fragebogen erfragter Symptome zur Feststellung einer Ekzemerkrankung herangezogen wurden. Dabei ist denkbar, dass es sowohl bei der Angabe der Diagnose, als auch bei den Angaben zu Symptomen unbewusst zu Falschangaben kommen kann, da die per Fragebogen erhobenen Daten abhängig vom Erinnerungsvermögen der Befragten waren. Insbesondere bei der Angabe von Hautsymptomen besteht die Möglichkeit, dass Eltern, welche den Fragebogen ausfüllten, die Symptome ihrer Kinder subjektiv als stärker und länger andauernd empfunden haben, als sie es objektiv waren. Die Verwendung beider Kriterien ist jedoch insofern gerechtfertigt, als dass Ekzeme unabhängig von einer vorherigen ärztlichen Diagnose erkannt werden können und damit unabhängig davon wie sehr sich Eltern um ihr Kind kümmern, ob und wie oft sie den Arzt aufsuchen. Es besteht sonst die Möglichkeit von statistischen Verzerrungen. Bei Eltern die sich nicht um ihr Kind kümmern, ist es wahrscheinlicher, dass auch keine Impfungen erfolgen und dass sie bei Auftreten eines Juckreizes keinen Arzt konsultieren, wodurch es auch zu keiner Arztdiagnose Ekzem kommen kann. Solch eine Problem stellte sich z.b. in der Studie von Mc Keever et al. (2004). Letztendlich ist noch anzumerken, dass die Zielgröße Ekzem nur einen Teil der atopischen Erkrankungen darstellt und damit die Möglichkeit bleibt, dass Kinder die in dieser Arbeit als nicht Erkrankt gezählt wurden eine andere Erkrankung aus dem atopischen Formenkreis hatten. Es wurde jedoch bereits im Abschnitt dieser Arbeit auf die besondere Bedeutung von Ekzemen in der untersuchten Altersgruppe eingegangen und warum die Zielvariable Ekzem eine gute Aussagekraft über atopische Neigung in dem in dieser Arbeit untersuchten Zeitraum hat Diskussion der Einflussgrößen Als Variablen, die Einfluss auf die Zielvariable Ekzem ausüben, werden in dieser Arbeit drei Impfungen Tetanus, Haemophilus influenzae b und Masern- einzeln und in ihrer kumulativen Auswirkung untersucht. 44

46 Diskussion Es sei vorab nochmals darauf eingegangen warum diese drei Impfungen gewählt wurden. Bei allen drei handelt es sich um Standardimpfungen, die laut Empfehlung der StIKo jedes Kind in Deutschland erhalten sollte, zudem sind sie Bestandteile häufig verwendeter Kombinationsimpfstoffe und damit weit verbreitet. Hinzu kommt, dass sie in den Zeitraum der ersten Lebensmonate fallen, welcher bei der Entstehung von Allergien von besonderer Bedeutung zu sein scheint (Kerkhof et al. 2003). Abbildung 9 Auszug aus dem Impfkalender der StIKo. Stand T=Tetanus Hib=Haemophilus influenzae b MMR=Mumps-Masern-Röteln Ferner repräsentieren diese Impfungen drei unterschiedliche Gruppen von Impfstoffen. Tetanusimpfstoff beinhaltet entgiftetes Toxin, Haemophilus influenzae b Impfstoff Kapselpolysacharide, Masern-Impfstoff avirulente lebende Masernviren. Somit handelt es sich auch um zwei verschiedene Tot- und einen Lebendimpfstoff. Zur Untersuchung der Wirkweise der Impfstoffe, wurden die Kinder in geimpft und nicht geimpft unterteilt. Um als geimpft zu gelten, mussten die Kinder eine vollständige Grundimmunisierung erhalten haben und einen Impftiter aufweisen, der größer oder gleich dem akzeptierten Grenzwert für eine positive Impfantworten war. Damit erreicht man, dass sich nur Probanden in den Untersuchungsgruppen geimpft befinden, deren Immunsystem auf den Impfstoff reagiert hat. Das Vorliegen einer Grundimmunisierung wurde mittels Fragebogen und einer Kopie des mitgebrachten Impfausweises festgestellt. Mögliche Fehler könnten sich hier nur durch Falschangaben im Fragebogen und/oder durch das Nichtmitbringen des Impfausweises ergeben, wobei dies auch bei anderen vergleichbaren Studien vorkommt. 45

47 Diskussion Eine weitere Fehlerquelle könnte darin liegen, dass in dieser Arbeit als geimpft nur jene Kinder zählen, die vollgeimpft waren, das heißt bei der Befragung zum 2. Lebensjahr über eine vollständige Grundimmunisierung der jeweiligen Impfung verfügten. In die Gruppe der nicht Geimpften fielen auch Kinder die teilgeimpft waren, also bis zur 2. Jahresuntersuchung nur eine unvollständige Grundimmunisierung erhalten hatten und denkbar ist auch, dass Kinder in der Gruppe der nicht Geimpften ihre Immunität durch Infektionen erlangten. Auch Teilimpfungen oder Infektionen stimulieren das Immunsystem und es besteht die Möglichkeit einer Beeinflussung der Atopieneigung. Um dies auszuschließen wurden in die Gruppen der nicht Geimpften nur Kinder aufgenommen, bei denen der Impftiter kleiner war als der akzeptierte Grenzwert für eine positive Impfantwort. Mit Hilfe des Impftiters sollte sichergestellt sein, dass es zu keiner Stimulierung des Immunsystems durch Infektion oder Teilimpfung gekommen war. Der Impftiter selbst wurde im Alter von 2 Jahren durch Blutentnahme bestimmt (Brockow et al. 2008). Es besteht dabei die Möglichkeit, dass der Titer erst nach Ende des 2. Lebensjahr über den Grenzwert für positive Immunantworten gestiegen ist. Dagegen spricht jedoch, dass die Grundimmunisierungen aller drei in dieser Arbeit untersuchten Impfungen spätestens bis zum Ende des 2. Lebensjahr laut Impfkalender der StIKo abgeschlossen und damit auch ein Titer vorhanden sein sollte, falls sie erfolgreich waren. Bei einem späteren Anstieg des Titers lässt sich eine andere Ursache als die Impfung, wie zum Beispiel eine Infektion, nicht mehr ausschließen. Auch wenn ein niedriger Titer nicht immer bedeutet, dass eine Impfung erfolglos war, so besteht jedoch eine positive Korrelation zwischen dem Impftiter und dem Impferfolg (Robert Koch Institut 2005). Titerbestimmungen sind zudem eine gängige Praxis bzw. state of the art um den Impferfolg zu bestimmen Sie stellen damit einen verlässlichen Parameter für den Impferfolg dar. Als eine weitere Einflussvariable wird in dieser Arbeit die atopische Prädisposition durch die Eltern verwendet, da nicht zuletzt auch die Gene darüber mitentscheiden wie hoch das individuelle Risiko ist an einem Ekzem zu erkranken. (Stingel 2004) (Abeck und Strom 2006) (Kuster et al. 1990) (Avgerinou et al. 2008). Daher wurden alle möglichen Einflüsse für Kinder mit und ohne atopische Vorbelastung getrennt untersucht. Erfragt wurde das Vorliegen atopischer Erkrankungen bei den Eltern mittels Fragebogen, was wiederum zu einem Auftreten von Fehlern durch Falschangabe führen kann. Es ist allerdings nicht davon auszugehen, dass dies häufiger geschah als bei anderen vergleichbaren Studien. 46

48 Diskussion 5.2 Diskussion der Ergebnisse Einfluss der Impfungen Im Folgenden werden die in dieser Arbeit gefundenen Ergebnisse zum Einfluss, den die Impfungen auf die Ekzemlebenszeitprävalenz zum 6. Lebensjahr ausüben, anhand von aktueller Literatur diskutiert. Angemerkt sei auch, dass alle drei hier untersuchten Impfungen, vor allem aber Tetanus- und Masernimpfung, meist zusammen mit anderen Impfungen erfolgen. Daher kann eine gegenseitige Einflussnahme, oder der Miteinfluss durch andere Impfungen nicht ausgeschlossen werden. Eine kurze Zusammenfassung der Ergebnisse erfolgt in den Tabellen 15 bis 18. Tabellen Zusammenfassung der Ergebnisse. Bei allen Rechnungen ist bei Geimpften / Kindern mit hohem Impfstatus der Mittelwert an Erkrankten geringer als bei nicht Geimpften / Kindern mit niedrigem Impfstatus. Ausnahme ist die Masernimpfung, hier weisen die Geimpften einen leicht höheren Mittelwert an Erkrankten auf. Zu den einzelnen Rechnungen ergeben sich die in den Tabellen genannten p-werte Deskriptive Statistiken: Tabelle 15 Lebenszeitprävalenz 1,5.-6. Lebensjahr p-wert Tetanusimpfung Hib-Impfung Gesamte Studienpopulation 0,08 0,13 Ohne atopische Prädisposition 0,7 0,36 Mit atopischer Prädisposition 0,03 0,25 Tabelle 16 Lebenszeitprävalenz Lebensjahr p-wert Masernimpfung Impfstatus Gesamte Studienpopulation 0,85 0,016 ohne atopische Prädisposition 0,91 0,93 Mit atopischer Prädisposition 0,81 0,

49 Diskussion Logistische Regression: Tabelle 17 Lebenszeitprävalenz 1,5.-6. Lebensjahr OR (95%-Konfidenzintervall) Tetanusimpfung Hib-Impfung Impfstatus 0,58 (0,09-3,55) 0,82 (0,16-4,24) 0,35 p-wert 0,55 0,82 0,01 (0,16-0,78) Tabelle 18 Lebenszeitprävalenz Lebensjahr OR (95%-Konfidenzintervall) Masernimpfung 0,92 (0,46-1,87) Impfstatus* 0,29 (0,12-0,71) p-wert 0,82 0,006 *hier war der p-wert des Modells der logistischen Regression = 0, Einfluss der Tetanusimpfung Betrachtet man zunächst die deskriptiven Statistiken, so konnte für die Tetanusimpfung ein signifikanter Einfluss lediglich auf Kinder mit ein oder zwei atopischen Elternteilen festgestellt werden. Hier hatten die Geimpften signifikant weniger Ekzeme (p = 0,03). Wurde die gesamte Kohorte betrachtet, war zumindest ein Trend der Impfung hinsichtlich einer Protektion sichtbar (p = 0,08), bestand die Kohorte nur aus Kindern ohne atopische Elternteile war kein Einfluss der Impfung feststellbar (p = 0,7). Die Durchführung einer logistischen Regression ergab eine Odds Ratio für die Tetanusimpfung von 0,58 (95% Konfidenzintervall: 0,09 3,55) mit einem p-wert von 0,55. Demnach hat die Tetanusimpfung alleine betrachtet keinen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit einer Ekzemerkrankung bis zum Ende des 6. Lebensjahres. Um dieses Ergebnis zu interpretieren, soll zunächst die durch die Tetanusimpfung ausgelöste immunologische Reaktion betrachtet werden. 48

50 Diskussion Immunologische Studien Kinder reagieren unabhängig ihrer atopischen Vorprägung auf das geimpfte Tetanustoxoid mit erhöhten Ig-E Werten, wobei die Höhe bei atopischen Kindern stärker ausfällt, als bei nicht atopischen Kindern (Dannemann et al. 1996). Dabei scheint das Ig-E, welches als Folge der Impfung entsteht, jedoch nur impfstoffspezifisch zu sein und führt nicht zu ungerichteten Reaktionen mit anderen Antigenen bzw. Allergenen, und damit auch nicht zu einer erhöhten klinischen Manifestation atopischer Erkrankungen (Grüber et al. 2001). Schauer et al. (2003) fanden, dass 80 % der Antikörper, welche als Reaktion auf das Tetanustoxoid entstehen, dem Ig-G1 Isotyp angehören. Die Produktion des Ig-G1 Isotyps ist ein Zeichen einer vornehmlich von Th-2 Zellen angestoßenen Immunantwort (Ovsyannikova et al. 2003). Eine Kohortenstudie mit 55 gesunden Kindern, die mit DTP Impfstoff geimpft wurden, fand zunächst eine ausgesprochene Th-2 Immunantwort mit einer erst verspäteten Reifung der Th- 1 Antwort (Rowe et al. 2000). Holt et al. (2000) untersuchten 25 nicht atopische und 25 atopischen Kindern im Alter von 6 Jahren nach Abschluss der Grund- und Boosterimmunisierung mittels eines Diphterie-, Tetanus- und Pertussis-Tripelimpfstoffes und fanden bei den atopischen Kindern eine stärker Th-1 geführte Immunantwort und einen stärkeren Anstieg des IFN-gamma als Reaktion auf den Tetanusimpfstoff als bei ihren nicht atopischen Altersgenossen. Daraus schlossen sie, dass ein mit Atopie assoziiertes Th-1 Defizit mittels des richtigen Impf- und Booster- Regimes überwunden werden könne. Dies könnte erklären, warum die Tetanusimpfung, trotz der in den zuvor genannten Studien gefundenen Th-2 Verstärkung, letztendlich keinen Einfluss auf die Entstehung von Ekzemen bis zum vollendeten 6. Lebensjahr hat. Des Weiteren läge darin auch ein möglicher Erklärungsansatz für den protektiven Einfluss, der in den deskriptiven Statistiken bei atopischen Kindern festgestellt wurde. So ergab auch eine andere experimentelle Studie mit Mäusen, dass eine Kombination aus Diphtherie und Tetanusimpfung, wenn sie vor einer allergischen Sensibilisierung verabreicht wurde, einer allergeninduzierten Th-2 Antwort entgegenwirkt (Grüber et al. 2006). Dieser Effekt wurde in dieser Studie noch verstärkt durch eine zusätzliche Impfung mit zellulärem Bordatella pertussis Impfstoff. (Grüber et al. 2006). Da in der vorliegenden Arbeit aus der Gruppe der Ekzemerkrankten alle Kinder unberücksichtigt bleiben, welche vor dem Abschluss der Grundimmunisierung erkrankten, 49

51 Diskussion könnte darin eine möglich Erklärung für den in der deskriptiven Statistik gefundenen protektiven Effekt bei atopisch vorbelasteten Kindern liegen. Bei Zusammenschau der oben genannten Studienergebnisse scheinen sowohl das Th-1 wie auch das Th-2 induzierte Abwehrsystem an der Reaktion auf das geimpfte Tetanustoxoid beteiligt. Die in einigen Studien festgestellten erhöhten Ig-E Werte scheinen nur impfstoffspezifisch zu sein und nicht zu einer erhöhten allergische Sensibilisierung zu führen Epidemiologische Studien Epidemiologische Studien über den Einfluss der Tetanusimpfung bezüglich des Auftretens atopischer Erkrankungen sind zahlreich und stellen verstärkende oder protektive Einflüsse fest oder lehnen jeden Zusammenhang ab. Sowohl von den im folgenden Kapitel vorgestellten Studien als auch von den in den weiteren Kapiteln vorgestellten epidemiologischen Studien, stimmt im Studiendesign keine genau mit dieser Arbeit überein. Es finden sich u.a. Abweichungen bezüglich der gewählten Methoden, der Studienpopulation und/oder den Zielvariablen. Allen gemeinsam ist jedoch, dass sie den Einfluss von Impfungen auf die Entstehung von atopischen Erkrankungen untersuchen und mit wenigen Ausnahmen wurden sie alle in Ländern, in denen ein westlicher Lebensstil ähnlich dem Deutschlands vorherrscht, durchgeführt, womit die Lebensbedingungen in diesen Länder untereinander vergleichbar sein sollten. Zunächst sollen Studien vorgestellt werden, die von einem eine Allergie verstärkenden Einfluss sprechen. Eine Studie aus den Vereinigten Staaten, an welcher Kinder und Jugendliche im Alter von 2 Monaten bis 16 Jahre teilnahmen, fand, dass DTP- und Tetanusimpfungen das Risiko, an Allergien zu erkranken, erhöhen (Hurwitz und Morgenstern 2000). Zu bedenken ist, dass auf Grund der unterschiedlichen, retrospektiven Datenerhebung und des unterschiedlichen Alters der Studienteilnehmer ein Vergleich zu der vorliegenden Arbeit nur bedingt möglich ist. Außerdem geben die Autoren teilweise Einflüsse der Impfung auf Grundlage einer Odds Ratio an, welche durch das Konfidenzintervall nicht gedeckt sind. So behaupten sie z.b., dass eine Impfung die Chance an Asthma zu erkranken verdoppele und nennen dazu die Odds Ratio von 2,00, das zugehörige Konfidenzintervall befindet sich allerdings zwischen 0,59 und 6,74. In dieser Studie wurde auch die Korrelation der Tetanusimpfung zu zwei atopischen Erkrankungen ermittelt, Asthma und Heuschnupfen. Für keine der beiden Erkrankungen fand sich eine statistisch signifikante Korrelation. 50

52 Diskussion Des weiteren geben die Autoren der Studie an, dass aufgrund der sehr niedrigen Fallzahl in der Gruppe der nicht Geimpften (N=284) bezogen auf die Gruppe der Geimpften (N=13328) die Aussagekraft der Ergebnisse eingeschränkt ist. Eine Studie aus Neuseeland, welche 1265 Kinder, die 1977 geboren wurden, untersuchte, kam zu dem Ergebnis, dass bei Diphtherie-, Tetanus- und Pertussis-geimpften Kindern mehr allergische Erkrankungen sowohl mit 5 als auch mit 10 und 16 Jahren auftraten als bei nicht geimpften (Kemp et al. 1997). Sie stellt also eine positive Korrelation zwischen der Tetanusimpfung und Allergien her. Aufgrund der sehr niedrigen Fallzahl bei den nicht Geimpften (N=23), bei einer Gesamtteilnehmerzahl von 1265, ist jedoch die Aussagekraft dieser Korrelation unsicher. Zu den Studien, die keinen Einfluss der Tetanusimpfung auf das Allergiegeschehen ausmachten, gehören die Folgenden: Eine britische Studie (Mc Keever et al. 2004) untersuchte Kinder zwischen dem 0. und 11. Lebensjahr und betrachtete den Zusammenhang von Impfungen und der Inzidenz von ärztlich diagnostizierten Ekzemen und Asthma. Dabei stellte sich zunächst eine positive Korrelation zwischen u.a. der Diphterie-, Polio-, Pertussis- und Tetanus-Impfung und der Entwicklung von Ekzemen heraus. Dieses Ergebnis stand jedoch stark im Zusammenhang mit der Häufigkeit der Arztbesuche. Wurden die Kinder nach Häufigkeit der Arztbesuche unterteilt, bestand der Zusammenhang nur noch für die Kinder mit den wenigsten Arztbesuchen. Kinder, die weniger häufig einem Arzt vorgestellt wurden, waren weniger wahrscheinlich geimpft und hatten eine geringere Chance, dass die Diagnose einer allergischen Erkrankung erfolgte. Die Autoren der Studie kamen daher zu dem Schluss, dass die DPPT-Impfung kein Risikofaktor für die Entstehung von Ekzemen ist. Diese britische Studie kommt letztendlich zu den gleichen Ergebnissen wie die vorliegende Arbeit, bezieht ihre Ergebnisse jedoch auf eine Vierfachimpfung, die den Tetanusimpfstoff enthält. In wie weit dieses Ergebnis auf eine alleinige Tetanusimpfung übertragen werden kann, ist nicht sicher. Eine Vergleichbarkeit scheint jedoch möglich, da auch einige Kinder der LISA-Studie ihre Tetanus-Impfung als Mehrfachimpfung erhalten haben, eine in Deutschland übliche Impfweise. Eine weitere epidemiologische Studie aus den Vereinigten Staaten (Destefano et al. 2002), mit einer Fallzahl von Kinder, untersuchte den Zusammenhang zwischen Impfungen und dem Risiko an Asthma zu erkranken. Das Studiendesign war retrospektiv. Zum Einschluss der Kinder in die Studie mussten Daten von Geburt an bis mindestens zum vollendeten 18. Lebensmonat und maximal bis zum vollendeten 6. Lebensjahr vorliegen. 51

53 Diskussion Ein Zusammenhang zwischen der Impfung gegen Diphterie-Tetanus-Pertussis und dem Risiko an Asthma zu erkranken konnte in dieser Studie nicht gefunden werden. Die Ergebnisse dieser amerikanischen Studie bezüglich der Tetanusimpfung sind somit denen der vorliegenden Arbeit ähnlich. Die Vergleichbarkeit einschränkend ist jedoch in dieser Studie die retrospektive Datenerhebung, die Zielvariable Asthma, und dass sich die Ergebnisse auf eine Kombinationsimpfung beziehen. Asthma gehört jedoch auch zu den atopischen Erkrankungen wie auch allergisches-/atopisches Ekzem/Neurodermitis, welche die Zielvariable Ekzem dieser Arbeit darstellt. Die Diagnose Asthma ist allerdings in den ersten Lebensjahren schwerer zu stellen (Sawicki et al. 2009) und scheint somit weniger aussagekräftig für den untersuchten Zeitraum zu sein als die Zielvariable Ekzem. Anderson et al. (2001) entnahmen Daten aus einer internationalen Studie mit mehreren tausend Teilnehmern, die in den Jahren durchgeführt wurde, und stellten in einer Gruppe aus 6- und 7-Jährigen keinen Zusammenhang zwischen der Ekzem-/Allergieprävalenz und einer Diphterie-Tetanus-Pertussis-Impfung her. In einer Untersuchungsgruppe aus 13- und 14-jährigen fand sie eine Assoziation in Richtung Protektion. Eine deutsche Studie aus dem Jahre 2003 (Grüber et al. 2003) untersuchte 943 geimpfte Kinder bezüglich ihres Risikos mit 5 Jahren an atopischen Erkrankungen erkrankt zu sein. Bezüglich der Diphterie-/Tetanusimpfung alleine gab es dabei keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen geimpften und nicht geimpften Kindern. Einen protektiven Effekt der Tetanusimpfung fand hingegen eine französische Studie mit 718 Teilnehmern (Martignon et al. 2005). DTP-Geimpfte hatten verglichen zu nicht Geimpften eine OR von 0,29 (95% Konfidenzintervall: 0,10-0,90) atopische Erkrankungen zu entwickeln. Der Zeitpunkt der Allergiediagnose war in der französischen Studie jedoch erst im Alter zwischen 12. und 15. Jahren und damit viel später als in der vorliegenden Arbeit. Des Weiteren gaben die Autoren selbst an, dass die Ergebnisse durch die sehr kleine Zahl der nicht Geimpften (N=24) in Frage gestellt werden können. Die Autoren kamen letztendlich zu dem Schluss, dass Impfungen generell, unabhängig ihrer Art oder ihrer Anzahl/Dosen pro Impfstoff, protektiv bezüglich der Entwicklung von atopischen Erkrankungen wirken könnten. 52

54 Diskussion Schlussfolgerung Weder in epidemiologischen noch in immunologischen Studien finden sich sichere Hinweise, dass Tetanusimpfungen allein Einfluss auf das Allergiegeschehen haben. Die Ergebnisse der verschiedenen epidemiologischen Studien, welche sich mit der Auswirkung der Tetanusimpfung auf das Allergiegeschehen bei Kindern beschäftigen, kommen größtenteils zu dem Ergebnis, dass es durch Tetanusimpfungen allein zu keiner Beeinflussung des Allergiegeschehens kommt. Die Studien, die eine negative wie auch eine positive Korrelation zwischen Tetanusimpfung und Allergien fanden, stellen eine sehr kleine Anzahl nicht Geimpfter einer im Vergleich sehr großen Gruppe Geimpfter gegenüber. Bezüglich der Tetanusimpfung kommt die vorliegende Arbeit zu dem Ergebnis, dass die Impfung, zumindest für den untersuchten Zeitraum, ohne Einfluss auf das Allergiegeschehen bleibt. Für den in den deskriptiven Statistiken festgestellten protektiven Effekt für Kinder mit atopischer Vorprägung finden sich in den in Kapitel erwähnten experimentellen immunologischen Studien Erklärungsansätze, ohne dass damit jedoch eine endgültige Aussage gemacht werden kann Einfluss der Haemophilus influenzae b Impfung Für die Haemophilus influenzae b Impfung fand sich weder in den deskriptiven Statistiken (gesamte Kohorte: p = 0,13/ Kohorte ohne atopischer Prädisposition: p = 0,36/ Kohorte mit atopischer Prädisposition: p = 0,25) noch nach einer logistischen Regression (OR: 0,82; 95% Konfidenzintervall: 0,16-4,24; p = 0,82) der Hinweis eines möglichen Einflusses auf die Lebenszeitprävalenz des Ekzems bis zum Ende des 6. Lebensjahr Immunologische Studien Die Reaktion des Immunsystems auf den Haemophilus influenzae b Erreger erfolgt vor allem humoral und mittels Antikörper (Keller 1994). Bei der Reaktion des Immunsystems auf den Haemophilus influenzae b Impfstoff sind in erster Linie Ig-G Antikörper beteiligt (Claesson et al. 1991) (Claesson et al. 1988), wobei von diesen wiederum vorrangig der Ig-G1 Subtyp gebildet wird. (Claesson et al. 1991) (Claesson et al. 1988) (Käyhty et al. 1988) Wie bereits oben erwähnt, ist die Ig-G1-Produktion typisch für eine Th-2 geführte Immunantwort, während Ig-G2 eher für eine Th-1 geführte Immunantwort spricht (Ovsyannikova et al. 2003). 53

55 Diskussion Schauer et al. (2003) gaben weiterhin an, dass es sich bei dem 1990 in Deutschland eingeführten Haemophilus influenzae b Impfstoff um an Proteine gebundene Kapselpolysaccharide handelt, welche sich physiologisch wie Proteine verhalten und damit dem Tetanus-Toxoid vergleichbar sind. Laut Schauer et al. (2003) erfolgt die Abwehr des Tetanus-Toxoids vor allem mittels Ig-G1 Antikörpern. Somit scheint an der Immunantwort nach einer Impfung gegen Haemophilus influenzae b vor allem das Th-2 geführte Immunsystem beteiligt zu sein Epidemiologische Studien Die bereits oben erwähnte amerikanische Studie von Destefano et al. (2002) mit Kindern, fand einen geringen Zusammenhang zwischen dem relativen Risiko an Asthma zu erkranken und der Impfung gegen Haemophilus influenzae b. Die Autoren der Studie gaben an, dass ihre Messungen bezüglich der Haemophilus influenzae b Impfung statistischen Verzerrungen unterlagen und sich dadurch die Aussagekraft der Ergebnisse aufhoben. Wurden diese Verzerrungen herausgerechnet, konnte für die Haemophilus influenzae b Impfung kein Einfluss mehr festgestellt werden. Eine auch bereits oben erwähnte deutsche Studie (Grüber et al. 2003) mit 1314 Neugeborenen, von denen 943 Kinder 5 Jahre später an der Follow up Untersuchung teilnahmen, fand bezüglich der Haemophilus influenzae b Impfung im Alter von 5 Jahren keine signifikant unterschiedlichen Allergieprävalenzen bei Geimpften und Nichtgeimpften. Kuehni et al. (2001) untersuchten eine Kohorte von 1598 englischen Vorschülern und fanden bei Kindern mit Haemophilus influenzae b Impfung ein geringeres relatives Risiko (Relatives Risiko: 0,74/ p = 0,2) an wheezing Symptomen zu leiden als bei Kindern ohne eine solche Impfung, allerdings ohne statistische Signifikanz Schlussfolgerung Epidemiologische Studien decken sich weitestgehend mit den Ergebnissen, die in dieser Arbeit gefunden wurden. Auch die Th-2 dominierte Immunantwort auf die Impfung stellt dazu keinen Widerspruch dar (Offit und Hacket 2003) (Yazdanbakhsh et al. 2002) (Matricardi und Ronchetti 2001). 54

56 Diskussion In diesem Sinne kommt auch diese Arbeit zu dem Ergebnis, dass die Impfung gegen Haemophilus influenzae b keinen Einfluss auf die Lebenszeitprävalenz des Ekzems zum Ende des 6. Lebensjahr hat Einfluss der Masernimpfung Für die Lebenszeitprävalenz des Ekzems zum 6. Lebensjahr konnte weder in den deskriptiven Statistiken (gesamte Kohorte: p = 0,85/ Kohorte ohne atopischer Prädisposition: p = 0,91/ Kohorte mit atopischer Prädisposition: p = 0,81) noch nach Durchführung einer logistischen Regression (OR: 0,92; 95% Konfidenzintervall: 0,46-1,87; p = 0,82) Anhaltspunkte für eine Beeinflussung durch die Masernimpfung gefunden werden Immunologische Studien In der Literatur fanden sich bezüglich der Wirkung der Masernimpfung auf das Immunsystem die folgenden Ergebnisse: Ward und Griffin (1993) fanden bei maserngeimpften Probanden eine verstärkte Th-2 Immunantwort. Die Studie bestand aus 51 jungen Erwachsenen im Alter zwischen 22 und 42 Jahren. Auch Grüber et al. (2001) kamen in einem Review die Masernimpfung betreffend zu dem Ergebnis einer gesteigerten Th-2-spezifischen Zytokinproduktion. Es kam dabei aber nur zu einer impfwirkstoffspezifischen Ig-E Erhöhung, ohne eine allergische Sensibilisierung auszulösen. Imani et al. (1999) fanden für die Infektion mit dem natürlichen Masernvirus selbst eine vermehrte Ig-E-Produktion, somit einen Hinweis für eine Th-2 geführten Immunantwort. So fand auch eine amerikanische Arbeit aus dem Jahre 1994 (Griffin et al. 1994) bei Masernerkrankten im späteren Krankheitsverlauf eine bevorzugte Th-2-Stimulation, hingegen nach Masernimpfung mit inaktivierten Viren trat ein Th-1-stimulierender Effekt auf. Eine weitere amerikanische Studie aus dem Jahre 1993 (Griffin und Ward 1993) fand ebenfalls für die Masernerkrankung eine Th-2 Aktivierung im späten Krankheitsverlauf. Ovsyannikova et al. (2003) untersuchten Zytokine, die im Zusammenhang mit der Impfung mittels Masernlebendimpfstoff entstehen. Die Studie umfasst 15 Kinder im Alter von Monaten, die ihre erste Masernimpfung erhielten und 42 Kinder im Alter von 4-12 Jahren, die ihre zweite Impfung erhielten. Ovsyannikova et al. (2003) stellten dabei einen vornehmlich 55

57 Diskussion Th-1 stimulierenden Effekt fest, welcher bei den jüngeren, erstmalig geimpften Kindern, stärker war als bei den Älteren. Zu dem gleichen Ergebnis kam auch eine kanadische Studie (Pabst et al. 1997) die 124 Kindern im Alter von 12 Monaten vor und nach der ersten Masernimpfung untersuchte und eine überwiegende Stimulierung der Th-1 Immunantwort durch die Impfung fand. Die Ergebnisse der verschiedenen Studien sind somit nicht einheitlich. Studien, deren Studienpopulation bezüglich der Altersstruktur mit der in der vorliegenden Arbeit vergleichbar ist, kamen eher zu einem Ergebnis, welches für eine Th-1 Immunstimulation sprach. Möglicherweise sind aber auch beide Systeme zu unterschiedlichen Zeitpunkten an der Immunabwehr beteiligt, wie es von Grüber et al. (2001) für die natürliche Maserninfektion beschrieben ist Epidemiologische Studien Im Bereich der epidemiologischen Forschung gibt es unterschiedliche Ergebnisse zu den möglichen Einflüssen der Masernimpfung auf die Entstehung von Allergien. Shaheen et al. (1996) untersuchten Kinder aus Guinea-Bisseau und fanden, dass an Masern erkrankte Kinder signifikant weniger unter Atopie litten, als Kinder welche gegen Masern geimpft worden waren. Im Vergleich zur vorliegenden Arbeit war diese Studie retrospektiv und die Teilnehmerzahl kleiner, außerdem zählt Guinea-Bisseau nicht zu den industrialisierten westlichen Ländern, somit herrschten für die untersuchten Kinder bei Shaheen et al. (1996) andere Lebensbedingungen als für die in dieser Arbeit untersuchten Kinder. Dagegen brachte eine Studie von Bager et al. (2002) Maserninfektionen im ersten Lebensjahr mit einem erhöhten Risiko der Atopie in Zusammenhang. In der bereits erwähnten Studie von Grüber et al. (2003) wurde auch die Wirkung der Masernimpfung auf atopische Erkrankungen untersucht. Bei Kindern, die eine Masern- /Mumpsimpfung erhalten hatten, fand sich eine niedrigere Prävalenz atopischer Erkrankungen. Von den Autoren der Studie selbst wurde jedoch die Aussagekraft dieser Ergebnisse eingeschränkt, da sich der oben genannte protektive Effekt schon in einem Alter feststellen ließ, in dem die Kinder noch gar nicht gegen Masern/Mumps geimpft waren und die Autoren deshalb nicht ausschließen konnten, dass die Ergebnisse auch zufällig sein könnten. 56

58 Diskussion Die bereits genannte amerikanische Studie (Destefano et al. 2002) aus dem Jahre 2002 fand für Kinder im Alter von 18 Monaten bis 6 Jahren keinen Zusammenhang zwischen einer Masern-/Mumps-/Röteln-Impfung und dem Auftreten von Asthma. Im Gegensatz zur vorliegenden Arbeit ist hier die Zielvariable Asthma. Asthma gehört jedoch auch zu den atopischen Erkrankungen, wie auch die allergische Dermatits/atopische Dermatitis/Neurodermitis welche die Zielvariable Ekzem in dieser Arbeit darstellt. Dabei wird Asthma, wie schon oben erwähnt, meist erst später diagnostiziert als das atopische Ekzem. Ebenso fand eine internationale Studie (Anderson et al. 2001) mit mehreren tausend Teilnehmern in einer Untersuchungsgruppe von 6- und 7-jährigen keinen Zusammenhang zwischen einer Masernimpfung und der Prävalenz allergischer Erkrankungen oder der Prävalenz des atopischen Ekzems. Eine bereits erwähnte britische Studie (Mc Keever et al. 2004) stellte zunächst eine positive Korrelation zwischen der Masern-/Mumps-/Röteln-Impfung und der Inzidenzrate des Asthmas und des atopischen Ekzems fest. Diese Studie enthielt Kinder zwischen 0 und 11 Jahren. Dieses Ergebnis konnte jedoch auf Verzerrungen durch die Anzahl der Arztbesuche zurückgeführt werden. Die Studie benutzte retrospektive Daten aus einer allgemeinärztlichen Datenbank, wobei Kinder deren Eltern weniger Wert auf Arztbesuche legten auch weniger häufig geimpft wurden und bei ihnen weniger häufig die Arztdiagnose eines atopischen Ekzems oder Asthma gestellt wurde. Die Autoren der Studie schlossen daraus, dass die MMR-Impfung letztendlich ohne Einfluss auf die Inzidenzrate des atopischen Ekzems oder allergischer Erkrankungen ist. Alle weiteren Studien, die zu diesem Thema vorlagen, kamen zu dem Schluss, dass die Masernimpfung oder die MMR-Impfung ohne Einfluss auf die Entstehung allergischer Erkrankungen/ Ekzeme bleibt Schlussfolgerung Alle epidemiologischen Studien, mit Ausnahme einer, kamen zu dem Ergebnis, dass die Masernimpfung ohne Einfluss auf das Allergiegeschehen ist. Immunologische Studien kamen zu uneinheitlichen Ergebnissen, ohne jedoch zwingende Gründe für eine veränderte Allergieprävalenz zu liefern Insoweit kommt auch diese Arbeit zu der Schlussfolgerung, dass die Masernimpfung alleine ohne Einfluss auf die Ekzemlebenszeitprävalenz zum 6. Lebensjahr ist. 57

59 Diskussion Einfluss eines hohen Impfstatus Zuletzt wurde untersucht, ob sich anhand der Anzahl der erhaltenen Impfungen im 6. Lebensjahr Auswirkungen auf die Lebenszeitprävalenz des Ekzems zeigen. Dazu wurden Kinder welche drei Mal erfolgreich als geimpft gewertet wurden, mit Kindern verglichen, die nur einmal oder gar nicht als geimpft gewertet wurden. Hier stellt sich in den deskriptiven Statistiken ein signifikanter Unterschied (p = 0,016) mit 17% weniger Erkrankten bei Kindern mit hohem Impfstatus dar. Teilte man die Kinder bezüglich ihrer atopischen Prädisposition auf, war bei Kindern ohne atopische Prädisposition der Unterschied ohne Bedeutung (p = 0,93), während sich bei Kindern mit atopischer Prädisposition die Signifikanz des Unterschiedes noch verstärkte (p = 0,0009). Auch nach Durchführung einer logistischen Regression blieb ein hoher Impfstatus ein protektiver Einfluss (OR: 0,29; 95% Konfidenzintervall: 0,12-0,71; p = 0,006) Immunologische Studien Da bisher in der Literatur keine Studie die kumulative Wirkung der drei in dieser Arbeit untersuchten Impfungen auf immunologischer Ebene untersuchte, lässt sich darüber nur mutmaßen. Mögliche Erklärungsansätze werden im Kapitel Schlussfolgerung erläutert Epidemiologische Studien Die bereits mehrfach erwähnte englische Studie von Mc Keever et al. (2004) mit Kindern zwischen 0 und 11 Jahren, fand keinen Zusammenhang zwischen der Anzahl der gegebenen Impfstoffe und der Inzidenz von allergischen Erkrankungen, wobei diese Studie sich sowohl im Studiendesign als auch im Alter der Studienpopulation von der vorliegenden Arbeit unterscheidet. Des Weiteren waren die Ergebnisse von Mc Keever et al. (2004) stark abhängig von der Anzahl der Arztbesuche. Eine Studie (Grüber et al. 2008) mit 2184 Kindern im Alter von 1 bis 2 Jahren aus 10 europäischen Ländern, Südafrika und Australien, die alle vor Teilnahme an der Studie sowohl eine positive Ekzemdiagnose, als auch eine familiären atopischen Vorprägung besaßen, fand eine negative Korrelation zwischen der kumulativen Anzahl der erhaltenen Impfungen und der Stärke eines Ekzems. Unter den untersuchten Impfungen waren auch Tetanus, Masern und Haemophilus influenzae b. Als mögliche Erklärung für die negative Korrelation wird in dieser 58

60 Diskussion Arbeit der infektionsimitierende Effekt von Impfungen genannt, der einer zu starken Th-2 Dominanz entgegenwirkt. Die schon erwähnte deutsche Geburtskohortenstudie von Grüber et al. (2003) untersuchte 943 Kinder von Geburt bis zum 5. Lebensjahr auf Zusammenhänge zwischen Allergien und Impfungen. Dabei kam sie unter anderem zu dem Ergebnis, dass die Menge der erhaltenen Impfungen negativ mit der Prävalenz atopischer Erkrankungen zum 5. Lebensjahr korrelierte. Unter den untersuchten Impfungen waren auch die Impfungen gegen Tetanus, Masern und Haemophilus influenzae b. Als mögliche Erklärung für diese Wirkung gaben die Autoren an, dass Impfungen als Ersatzinfektionen das Immunsystem positiv beeinflussen oder aber, dass sich hinter die Anzahl der Impfungen protektive Einflussfaktoren verbergen, ohne dies jedoch belegen zu können. Die bereits erwähnte Studie von Martignon et al. (2005) fand einen protektiven Effekt durch Impfungen, der unabhängig von dem Erreger war, gegen welchen sich die Impfung richtete und unabhängig von der Anzahl der Impfungen bzw. der Anzahl der verabreichten Impfdosen. Gemindert wird die Aussagekraft dieser Studie durch die geringe Fallzahl an nicht Geimpften (N=24) und die Tatsache, dass sich bei den nicht Geimpften gehäuft Lebensstilfaktoren fanden, die als Allergie fördernd angesehen werden. Weiterhin bestand die Studienpopulation im Gegensatz zu dieser Arbeit aus Jugendlichen, wodurch Vergleiche zu dieser Arbeit nur eingeschränkt möglich sind Schlussfolgerung Eine Anzahl epidemiologischer Studien fand ein ähnliches Ergebnis wie diese Arbeit. Wobei einige ein ähnliches Studiendesign aufwiesen und Studienteilnehmer in einem vergleichbaren Alter hatten. Ein Erklärungsmodell, warum Kinder mit hohem Impfstatus besser geschützt sind gegen Ekzeme als diejenigen mit niedrigem Impfstatus/ohne Impfung, konnte auf immunologischer Ebene aufgrund fehlender Forschungsergebnisse nicht gefunden werden. Es sind jedoch mehrere Gründe denkbar, warum drei Impfungen zusammen eine andere Wirkung besitzen als jede einzelne Impfung für sich alleine. So ist ein synergistischer Effekt der einzelnen Impfungen denkbar, wonach jede einzelne Impfung einen Einfluss auf die Ekzemprävalenz hätte, der erst kumulativ statistisch nachweisbar wird. Denkbar wäre ebenfalls, dass bei Kindern mit höheren Impfraten protektive Lebensstilfaktoren vorhanden sind, die bei Kindern mit niedrigen Impfraten fehlen bzw. bei 59

61 Diskussion Kindern mit höheren Impfraten Risikofaktoren fehlen, die bei Kindern mit niedrigen Impfraten vorhanden sind. Dazu wurden einige wichtige Lebensstilfaktoren, welche als Einflussfaktoren auf die Erkrankungshäufigkeit atopischer Erkrankungen gelten, hinsichtlich ihres Vorkommens in den beiden verglichenen Gruppen untersucht. Dies sind ob und wie lange gestillt wurde, atopische Prädisposition, Rauchen und Passivrauchen in der Schwangerschaft, der soziale Status gemessen an der Bildung und die Anzahl der Geschwister bei Geburt. Weder in der Gruppe hoher Impfstatus noch in der Gruppe niedriger Impfstatus fanden sich statistisch signifikante Unterschiede in der Häufung der genannten Einflussfaktoren. Eine mögliche Erklärung liefert auch die Hypothese eines infektionsimitierenden Effektes der Impfungen, wie z.b. in der Arbeit von Grüber et al. (2008) vorgeschlagen. Folgt man der Hygiene Hypothese (Strachan 1989) und sieht in Impfungen Ersatzinfektionen könnte dies erklären, warum eine hohe Zahl an Impfungen negativ mit der Lebenszeitprävalenz des Ekzems korreliert. Ein weiterer Erklärungsansatz könnte darin bestehen, dass durch die zunehmende Anzahl von Impfungen, Infektionen, welche im Zusammenhang mit erhöhter Allergieneigung stehen, verhindert werden. So brachte z.b. die Studie von Bager et al. (2002) Maserninfektionen in der Kindheit mit einem erhöhten Risiko der Atopie in Zusammenhang. Dagegen ist einzuwenden, dass ähnliche Zusammenhänge für die Erreger Haemophilus influenzae b oder Clostridium tetani bisher noch nicht festgestellt wurden. Es ergeben sich insofern verschiedene Erklärungsansätze für einen protektiven Effekt kumulativer Impfwirkungen auf die Entstehung von Allergien. Wie die Ergebnisse der anderen epidemiologischen Studien nahelegen, scheint dieser Effekt möglicherweise nicht nur auf die in dieser Arbeit untersuchten Impfungen begrenzt zu sein. 5.3 Summarische Schlussfolgerung Zielstellung dieser Arbeit war es, einen möglichen Einfluss von Impfungen auf die Entwicklung von Allergien, repräsentiert durch die Zielvariable Ekzem, bis zum vollendeten 6. Lebensjahr zu untersuchen. Dazu wurden drei Impfungen - Tetanus, Haemophilus influenzae b und Masern - bezüglich ihrer Auswirkung auf die Lebenszeitprävalenz des Ekzems bis zum vollendeten 6. Lebensjahr näher betrachtet. Betrachtet man jede Impfung einzeln, findet sich kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen der Grundimmunisierung und der Höhe der Ekzemlebenszeitprävalenz. Insofern 60

62 Diskussion decken sich die Ergebnisse dieser Arbeit mit den Ergebnissen ähnlicher, anderer Studien. Lediglich für die Tetanusimpfung besteht in den deskriptiven Statistiken ein protektiver Effekt mit statistischer Signifikanz bei Kindern mit atopischer Prädisposition, der sich nach Durchführung einer logistischen Regression jedoch nicht bestätigen lässt. Dagegen findet sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen einem hohen Impfstatus und einer niedrigeren Lebenszeitprävalenz des Ekzems zum Ende des 6. Lebensjahres. Zusammengefasst werden die Ergebnisse nochmals in Tabelle 19. Tabelle 19 Zusammenfassung der Ergebnisse Ergebnisse: Impfungen und Hinweise für ihre Wirkweise auf das Immunsystem und die Entstehung atopischer Erkrankungen in der Kindheit laut: Impfung: Immunologischer Studien: Epidemiologischer Studien: Eigener Tetanus Hib Masern Hoher Impfstatus Th-1 und Th-2 Immunantwort/ Ig-E Erhöhung Vornehmlich Th-2 Immunantwort Th-1 u./o. Th-2 Immunantwort/ Ig-E Erhöhung Unbekannt Wahrscheinlich kein Einfluss* Kein Einfluss Kein Einfluss Kein bzw. leicht protektiver Einfluss Ergebnisse: Kein Einfluss Kein Einfluss Kein Einfluss Protektiver Einfluss * Es fanden sich einige Studien mit einem anderen Ergebnis diese stellten alle eine große Zahl geimpfter Kinder einer sehr kleinen Zahl ungeimpfter Kinder entgegen. Dabei sind jedoch verschiedene Einschränkungen in der Aussagekraft der in dieser Arbeit gefundenen Ergebnisse zu berücksichtigen. Dazu gehört, dass die Zielvariable Ekzem nur einen Teil der allergisch-atopischen Erkrankungen repräsentiert und in der Studienpopulation überdurchschnittlich hoch ist. Weiterhin muss erwähnt werden, dass in dieser Arbeit, wie bei vielen ähnlichen Studien auch, eine relativ kleine Anzahl nicht geimpfter mit einer großen Zahl geimpfter Kinder verglichen wurde. Auch ist nicht ganz auszuschließen, dass sich hinter der Anzahl der Impfungen ein Lebensstilfaktor verbirgt, der für das geringere Auftreten des Ekzems bei Kindern mit 61

63 Diskussion hohem Impfstatus verantwortlich ist. Es wurden jedoch einige wichtige Faktoren, die Einfluss auf die Ekzemlebenszeitprävalenz haben können, untersucht, ohne dass sich dabei signifikante Unterschiede in den miteinander verglichenen Gruppen feststellen lassen. Insgesamt scheint es aber so zu sein, dass ein hoher Impfstatus einen protektiven Einfluss auf die Entwicklung des atopischen Ekzems hat. Als möglicher Erklärungsansatz sei noch einmal die Hygiene Hypothese von Strachan (1989) genannt, wonach die steigende Zahl an atopischen Erkrankungen in westlichen Industrieländern auf das Fehlen von frühkindlichen Stimuli für das Immunsystem durch vermehrte Hygiene zurückzuführen ist. Sieht man in einer Impfung die Imitation eines Infektes, welcher zudem noch in einem Zeitraum stattfindet, der für die Entwicklung des Immunsystems von besonderer Bedeutung zu sein scheint, liegt darin eine gute Begründung für den in dieser Arbeit gefundenen Effekt. Damit ließe sich auch erklären, warum eher die Anzahl der Impfungen für den allergieprotektiven Effekt verantwortlich zu sein scheint, als eine bestimmte einzelne Impfung alleine, wie auch schon andere Studien vermuteten (Grüber et al. 2008) (Grüber et al. 2003) (Martignon et al. 2005). Damit scheint es unerheblich zu sein, gegen welchen Typ Erreger sich die Impfung richtet, da es unwahrscheinlich ist, dass das Immunsystem nur von bestimmten Erregertypen geprägt wird. Als Hypothese ist denkbar, dass Impfungen die Herausforderungen für das frühkindliche Immunsystem teilweise oder ganz ersetzen die laut Hygiene Hypothese in der westlichen Welt durch die hygienischen Lebensumstände und kleine Familien zunehmend fehlen. Interpretiert man die Ergebnisse auf diese Weise, scheint es letztendlich auch irrelevant zu sein, ob ein Erreger bzw. ein Impfstoff vornehmlich das Th-1- oder das Th-2- System anspricht. Dafür spricht auch, dass es Untersuchungen von Wurminfektionen gibt die darauf hinweisen, dass Infektionen oder Erkrankungen, die besonders eine Th-2-Immunantwort hervorrufen, auch allergieprotektiv wirken können (Offit und Hacket 2003) (Matricardi und Ronchetti 2001). Des Weiteren tauchen Erkrankungen, die mit einer ausgesprochenen Th-1 Immunantwort einhergehen, wie z.b. Diabetes mellitus Typ I, gehäuft in denselben Regionen auf, in denen auch Allergien gehäuft auftreten (Offit und Hackett 2003). Entscheidend ist wohl eine gesunde Balance zwischen der Th-1- und Th-2-Immunantwort. Diese scheint wohl vor allem von einer bestimmten Menge an Erregern bzw. Stimulantien abhängig zu sein, auf welche das Immunsystem reagieren muss (Garn und Renz 2007). Damit ließe sich auch immunologisch der protektive Effekt des hohen Impfstatus erklären. 62

64 Diskussion Dabei soll keineswegs behauptet werden, dass der Mangel an pathogenen Stoffen in der frühen Kindheit alleinige Ursache der gestiegenen Allergieprävalenz in westlichen Industrieländern ist. Es ist aber durchaus denkbar, dass er neben anderen Faktoren mitverantwortlich ist und Impfungen, neben dem nicht außer Acht zu lassenden großen Beitrag zur allgemeinen Gesundheit durch Verhinderung schwerer Infektionen, auch einen Beitrag zur Allergieprävention leisten. Diese Arbeit kommt damit einhergehend zu dem Ergebnis, dass Impfungen, zumindest kumulativ, einen protektiven Effekt bei der Entwicklung von Allergien ausüben, jedenfalls bis zum Ende des 6. Lebensjahres. Insgesamt deuten die Ergebnisse damit auf eine Stützung der Hygiene-Hypothese hin. 5.4 Ausblicke Aus den Ergebnissen dieser Arbeit ergeben sich weitere Fragestellungen, die in kommenden Arbeiten einer Untersuchung bedürften: Bleibt der gefundene protektive Effekt in einem höheren Alter erhalten. Ist diese Wirkung auch bei anderen Impfungen messbar. Erhält man, wenn man noch mehr Impfungen in die Untersuchung einbezieht, andere, vielleicht eindeutigere Ergebnisse. Ist der kumulative Effekt verschiedener Impfungen eine Addition der Einzelwirkungen oder tritt ein neuer Effekt auf. Repräsentiert die Anzahl der Impfungen einen Lebensstil, der allergieprotektiv wirkt. 63

65 Zusammenfassung 6 Zusammenfassung Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Schützen Impfungen vor der Entstehung von Allergien? Eingereicht von: Christian Dick Angefertigt am: Institut für Umweltmedizin und Hygiene der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig Betreut von: Prof. Dr. Olf Herbarth November 2011 Hintergrund: Die Anzahl von Kindern mit allergischen Erkrankungen steigt in den industrialisierten Staaten dieser Welt stetig. Nach der Hygiene-Hypothese ist dafür ein moderner westlicher Lebensstil mitverantwortlich. Dieser führt dazu, dass Menschen einer immer geringeren Anzahl von Infektionen und mikrobiellen Expositionen ausgesetzt sind. Diese scheinen jedoch gerade in den ersten Lebensjahren ein wichtiges Stimulans des Immunsystems darzustellen. Die Folge davon scheint eine Imbalance zwischen T1- und T2- Helferzellen zu sein, welche zu einem verstärkten Auftreten von allergischen Erkrankungen führt. Entsprechend dieser Hygiene-Hypothese könnten im Umkehrschluss Impfungen im frühen Kindesalter als eine Art Ersatzinfektion einen protektiven Effekt auf allergische Erkrankungen besitzen. Methode: Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden die Lebenszeitprävalenzen des atopischen Ekzems zum Ende des 6. Lebensjahrs von erfolgreich grundimmunisierten Kindern mit Kindern ohne Impfung bzw. nur unvollständiger Grundimmunisierung verglichen. Dies wurde zum einen für drei unterschiedliche Impfungen -Tetanus, Haemophilus influenzae b und Masern- einzeln durchgeführt. Zum anderen wurden Kinder 64

66 Zusammenfassung mit einem hohen Impfstatus, welche drei Mal als erfolgreich grundimmunisiert gewertet wurden, Kindern mit niedrigem Impfstatus gegenübergestellt, die nur einmal oder kein Mal als erfolgreich grundimmunisiert gewertet wurden. Die Daten dazu entstammen einer prospektiven Geburtskohortenstudie. Diese wurde an vier Studienorten in Deutschland durchgeführt und hatte eine Anfangsteilnehmerzahl von 3097 Kindern. Ergebnisse: Zusammenfassung Impfungen und Hinweise für ihre Wirkweise auf das Immunsystem und die Entstehung atopischer Erkrankungen in der Kindheit laut: Impfung: Immunologischer Studien: Epidemiologischer Studien: Eigener Ergebnisse: Tetanus Hib Masern Hoher Impfstatus Th-1 und Th-2 Immunantwort/ Ig-E Erhöhung Vornehmlich Th-2 Immunantwort Th-1 u./o. Th-2 Immunantwort/ Ig-E Erhöhung Unbekannt Wahrscheinlich kein Einfluss* Kein Einfluss Kein Einfluss Kein bzw. leicht protektiver Einfluss Kein Einfluss Kein Einfluss Kein Einfluss Protektiver Einfluss * Es fanden sich einige Studien mit einem anderen Ergebnis, diese stellten alle eine große Zahl geimpfter Kinder einer sehr kleinen Zahl ungeimpfter Kinder entgegen. Ein protektiver Effekt ließ sich nur bei dem Vergleich hoher Impfstatus und niedriger Impfstatus feststellen. In den deskriptiven Statistiken war die Lebenszeitprävalenz zum Ende des 6. Lebensjahr bei Kindern mit hohem Impfstatus sowohl in der gesamten Kohorte (p=0,016) als auch bei einer Kohorte bestehend aus Kindern mit einem oder zwei atopischen Elternteilen (p=0,0009) signifikant geringer. Betrachtete man nur Kinder ohne atopischen Elternteil, ergab sich kein signifikanter Unterschied (p=0,93). Auch nach der Durchführung einer logistischen Regression blieb der hohe Impfstatus ein signifikant protektiver Einfluss (OR=0,29, 95% Konfidenzintervall=0,12-0,71 /p=0,006). Diskussion: Nach diesen Ergebnissen haben Impfungen kumulativ eine allergieprotektive Wirkung. Diese scheint weniger von der Art der Impfung als von der Häufigkeit der Impfungen und der Anzahl der Impfstoffe abzuhängen. Es ist jedoch unklar, ob Impfungen allein kausal für den protektiven Effekt sind, oder ob sich dahinter auch ein protektiver Lebensstil verbirgt. Insgesamt deuten die Ergebnisse jedoch auf eine Stützung der Hygiene-Hypothese hin. 65

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75 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren Datum Unterschrift 74

76 Lebenslauf Lebenslauf Angaben zur Person: Name: Dick Vorname: Christian Geburtsdatum: Geburtsort: Ludwigshafen Familienstand: ledig Anschrift: Nürnbergerstrasse 46, Leipzig Schulischer Werdegang: Besuch der Grundschule in Laudenbach an der Bergstrasse Besuch des Gymnasium Hemsbach 2001 Allgemeinen Hochschulreife Universitärer Werdegang: 10/ /2003 Studium der Luft- und Raumfahrttechnik an der Universität Stuttgart 04/ /2004 Studium der Rechtswissenschaften an der Universität Frankfurt am Main. Zwischenprüfung erfolgreich Bestanden 10/2004 Beginn des Studiums der Humanmedizin an der Universität Leipzig 08/2006 Erster Abschnitt der ärztlichen Prüfung 04/2011 Zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung 75

77 Lebenslauf Auslandsaufenthalte: 07/ /1999 Schulaufenthalt in Baton Rouge, Louisiana, Vereinigte Staaten von Amerika 09/ /2002 Freiwilliges soziales Jahr an der Johann-Ludwig- Schneller-Schule in Khirbet Kanafar, Libanon 76

78 Danksagung Danksagung Hiermit möchte ich allen danken, die am Zustandekommen dieser Arbeit beteiligt waren, insbesondere meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. Herbarth für die Bereitstellung des Themas und der Daten sowie für seine ausgezeichnete Betreuung; er stand mir stets mit Rat und Tat zur Seite. Weiterhin möchte ich mich bei Frau Dr. med. habil. Diez und Herrn Dr. Röder für ihre Hilfe bei der Untersuchung der Kinder der LISA-Studie und für die Bereitstellung von Daten bedanken. Ein großes Dankeschön geht auch an meine Familie, die mich sowohl während des Studiums als auch im ganzen Verlauf dieser Arbeit immer unterstützt hat. 77

79 Anlagen Anlagen: Quelle: IUF Düsseldorf. LISA. LISAplus-Studie - Zusammenstellung annotierter Fragebögen. LISA/LISAplus 0- bis 6-Jahres-Untersuchung. CD August Auszug aus dem LISA-Geburtsfragebogen: A1

80 Anlagen A2

81 Anlagen A3

82 Anlagen Auszug aus dem LISA-1/2-Jahres-Fragebogen: A4

83 Anlagen A5

84 Anlagen Auszug aus dem LISA-1-Jahres-Fragebogen: A6

85 Anlagen Auszug aus dem LISA-1 1/2-Jahres-Fragebogen: A7

86 Anlagen Auszug aus dem LISA-2-Jahres-Fragebogen: A8